Dapagliflozin

• Prävention

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Beschreibung des Wirkstoffs Dapagliflozin / Dapagliflozinum.

Formel: C21H25ClO6, chemischer Name: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Chlor-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4 5-Triol.
Pharmakologische Gruppe: Stoffwechselprodukte / hypoglykämische synthetische und andere Mittel.
Pharmakologische Wirkung: hypoglykämisch.

Pharmakologische Eigenschaften

Dapagliflozin ist ein potenter selektiver reversibler Inhibitor (Inhibitionskonstante ist 0,55 nM) des Natriumglukose-Cotransporters des zweiten Typs. Der Natriumglucose-Cotransporter des zweiten Typs wird selektiv in den Nieren exprimiert und wird nicht in mehr als 70 anderen Körpergeweben (einschließlich Skelettmuskel, Leber, Fettgewebe, Blase, Brustdrüsen, Gehirn) nachgewiesen. Der Natriumglucose-Cotransporter des zweiten Typs ist der Hauptträger, der am Prozess der Glukose-Wiederaufnahme in den Nierentubuli beteiligt ist. Die Reabsorption von Glukose in den Nierentubuli bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hält trotz Hyperglykämie an. Dapagliflozin, das den renalen Transfer von Glukose hemmt, reduziert seine Reabsorption in den Tubuli der Nieren, was zur Glukoseausscheidung durch die Nieren führt. Infolgedessen nimmt der Nüchternglukosespiegel und nach dem Verzehr von glykosyliertem Hämoglobin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab. Die glukosurische Wirkung (Glukoseausscheidung im Urin) wird bereits nach der ersten Einnahme von Dapagliflozin festgestellt, hält für den nächsten Tag an und hält für die Dauer der Behandlung an. Die Glukosemenge, die aufgrund dieses Mechanismus von den Nieren ausgeschieden wird, hängt von der glomerulären Filtrationsrate und der Glukosekonzentration im Blut ab. Dapagliflozin stört die normale Bildung von endogener Glukose als Reaktion auf Hypoglykämie nicht. Die Wirkung von Dapagliflozin hängt nicht von der Insulinsensitivität und seiner Sekretion ab. In klinischen Studien mit Dapagliflozin wurde eine Verbesserung der Betazellfunktion beobachtet. Die Hemmung des Natriumglucose-Cotransportes durch Dapagliflozin wird von schwachen diuretischen und vorübergehenden natriuretischen Effekten begleitet. Die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren, die durch Dapagliflozin verursacht wird, geht mit Kalorienverlust und Gewichtsverlust einher. Dapagliflozin wirkt sich nicht auf andere Glukosetransporter aus, die Glukose in periphere Gewebe übertragen, und ist für den Natriumglukose-Cotransporter des zweiten Typs mehr als 1.400-mal selektiver als der erste Natriumglukosetransporter des ersten Typs, der der Haupttransporter im Darm ist und dafür verantwortlich ist Glukoseabsorption.
Wenn Dapagliflozin von Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden Freiwilligen eingenommen wurde, stieg die von den Nieren ausgeschiedene Glukosemenge an. Bei der Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 10 mg pro Tag über 12 Wochen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus pro Tag scheiden die Nieren etwa 70 g Glukose aus (dies entspricht 280 kcal pro Tag). Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die Dapagliflozin über eine lange Zeit (bis zu 2 Jahre) mit einer Dosis von 10 mg pro Tag eingenommen hatten, blieb die Glukoseausscheidung während der gesamten Behandlung erhalten.
Bei Verwendung von Dapagliflozin führt die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren auch zu einer Erhöhung des Urinvolumens und der osmotischen Diurese. Die Zunahme des Urinvolumens bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg pro Tag einnahmen, wurde 12 Wochen lang aufrechterhalten und betrug ungefähr 375 ml pro Tag. Eine Zunahme des Urinvolumens ging einher mit einer vorübergehenden und einer leichten Erhöhung der Natriumausscheidung der Nieren, die nicht zu einer Veränderung des Plasmaspiegels führte.
Wenn Dapagliflozin aufgenommen wird, wird es vollständig und schnell im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Dapagliflozin kann sowohl während als auch außerhalb der Mahlzeit eingenommen werden. Die maximale Dapagliflozinkonzentration im Serum wird normalerweise innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme auf leeren Magen erreicht. Die Werte der maximalen Konzentration und der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve nehmen proportional zur Dosis von Dapagliflozin zu. Bei Einnahme von 10 mg des Arzneimittels beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin 78%. Das Essen hatte bei gesunden Probanden einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin. Im Vergleich zum Fasten reduzierte fettreiche Nahrungsmittel die maximale Dapagliflozinkonzentration um 50%, verlängerten die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration um etwa 1 Stunde, beeinflussten jedoch nicht die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Dapagliflozin bindet sich zu etwa 91% an Plasmaproteine; Dieser Indikator änderte sich nicht bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen, z. B. mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Dapagliflozin ist ein C-verknüpftes Glucosid, dessen Aglycon über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an Glukose gebunden ist, wodurch seine Stabilität gegen Glucosidasen gewährleistet wird. Dapagliflozin wird zu einem meist inaktiven Metaboliten, Dapagliflozin-3-O-glucuronid, metabolisiert. Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird unter Beteiligung des Enzyms Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase 1A9 gebildet, das in den Nieren und der Leber vorhanden ist, und Cytochrom-CYP-Isoenzyme sind weniger am Metabolismus beteiligt. Bei Verabreichung von 50 mg Dapagliflozin, markiert mit radioaktivem Kohlenstoff, werden 61% der Dosis zu Dapagliflozin-3-O-glucuronid metabolisiert, das 42% der gesamten Radioaktivität im Serum ausmacht. Unverändertes Dapagliflozin macht 39% der gesamten Radioaktivität im Serum aus. Die verbleibenden Metaboliten übersteigen nicht mehr als 5% der gesamten Radioaktivität im Serum. Dapagliflozin-3-O-glucuronid und andere Metaboliten haben keine pharmakologische Wirkung. Nach einer Einzeldosis Dapagliflozin oral bei einer Dosis von 10 mg betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Plasma bei gesunden Probanden 12,9 Stunden. Dapagliflozin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2% werden unverändert ausgeschieden. Bei der Verabreichung von 50 mg mit radioaktivem Kohlenstoff markiertem Dapagliflozin wurden 96% der Radioaktivität nachgewiesen: im Urin - 75%, im Stuhl - 21%. Etwa 15% der Radioaktivität, die im Stuhl nachgewiesen wurde, war unverändert Dapagliflozin.
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz waren die Mittelwerte der maximalen Konzentration und der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve von Dapagliflozin um 12% bzw. 36% höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese Unterschiede sind nicht klinisch signifikant, daher erfordert ein leichter und mäßiger Schweregrad der Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz kein Dapagliflozin. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die Mittelwerte der maximalen Konzentration und der Fläche unter der Konzentrationskurve - der Zeitpunkt von Dapagliflozin im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um 40% bzw. 67% höher.
Im Gleichgewicht war die systemische Exposition von Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und leichtem, mittelschwerem oder schwerem Nierenversagen, die durch die Yogexol-Clearance bestimmt wurde, um 32%, 60% bzw. 87% höher als bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und normale Nierenfunktion. Der Glukosespiegel, den die Nieren tagsüber aus dem Gleichgewicht bringen, wenn Dapagliflozin eingenommen wird, hängt vom Funktionszustand der Nieren ab. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion sowie mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz wurden pro Tag 85, 52, 18, 11 g Glukose abgeleitet. Es ist nicht bekannt, ob die Hämodialyse die Exposition von Dapagliflozin beeinflusst. Es gab keine Unterschiede in der Bindung von Dapagliflozin an Plasmaproteine ​​bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schwere.
Es gab keinen klinisch signifikanten Anstieg der Dapagliflozin-Exposition bei Patienten unter 70 Jahren (wobei andere Faktoren als das Alter nicht berücksichtigt wurden). Es kann jedoch mit einer Zunahme der Dapagliflozin-Exposition aufgrund einer mit dem Alter verbundenen Abnahme der Nierenfunktion gerechnet werden. Die Expositionsdaten bei Patienten über 70 Jahre sind unzureichend.
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der systemischen Exposition von Dapagliflozin zwischen Vertretern der kaukasischen, mongolischen und negroiden Rassen.
Bei Frauen im Gleichgewicht liegt der Durchschnittswert der Fläche unter der Konzentrationskurve darin, dass die Dapagliflozin-Zeit um 22% höher ist als bei Männern.
Bei erhöhtem Körpergewicht werden niedrigere Expositionswerte für Dapagliflozin festgestellt. Daher kann es bei Patienten mit niedriger Körpermasse zu einer leichten Erhöhung der Dapagliflozin-Exposition und bei Patienten mit erhöhter Körpermasse zu einer Abnahme der Medikamentenexposition kommen. Diese Unterschiede sind jedoch klinisch nicht signifikant.

Hinweise

Typ-2-Diabetes zusätzlich zu Bewegung und Diät zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als Monotherapie; Beginn der kombinierten Behandlung mit Metformin mit der Angemessenheit dieser Behandlung; Zusätze zur Behandlung mit Metformin, Sulfonylharnstoffderivaten (einschließlich in Kombination mit Metformin), Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (einschließlich in Kombination mit Metformin), Thiazolidindion, Insulin (einschließlich in Kombination mit einer oder zwei hypoglykämischen oralen Zubereitungen) in Abwesenheit einer angemessenen glykämischen Kontrolle Behandlung.

Die Art der Anwendung von Dapagliflozin und Dosis

Dapagliflozin wird unabhängig von der Mahlzeit oral eingenommen. Die Dosierung des Medikaments wird individuell eingestellt. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg einmal täglich.
Bei leichten oder mäßigen Verletzungen des Funktionszustandes der Leber besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Dapagliflozin anzupassen. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg; Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 10 mg erhöht werden.
Die Wirksamkeit von Dapagliflozin hängt von der Nierenfunktion ab. Im Falle einer leichten Nierenfunktionsstörung muss die Dosis des Arzneimittels nicht angepasst werden. Bei mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Wirksamkeit der Therapie vermindert, und bei schweren Erkrankungen fehlt sie höchstwahrscheinlich. Dapagliflozin ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 60 ml / min oder glomeruläre Filtrationsrate unter 60 ml / min / 1,73 m2) oder bei terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert. Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, die Dapagliflozin erhielten, stieg die Konzentration von Phosphor, Kreatinin, Parathyroidhormon und arterieller Hypotonie an.
Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn Dapagliflozin mit Insulinpräparaten oder Medikamenten, die die Insulinsekretion erhöhen (z. B. Sulfonylharnstoffderivate), geteilt wird, kann es erforderlich sein, die Dosis von Insulinarzneimitteln oder Medikamenten, die die Insulinsekretion erhöhen, zu reduzieren.
Es wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen: vor Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und mindestens einmal im Jahr danach, vor der Verwendung von Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und danach regelmäßig; bei Verletzung des Funktionszustandes der Nieren mindestens 2 bis 4 Mal pro Jahr bei mittlerem Schweregrad.
Dapagliflozin erhöht die Diurese, die mit einem leichten Blutdruckabfall einhergeht. Bei Patienten mit einer sehr hohen Glukosekonzentration im Blut kann der diuretische Effekt stärker ausgeprägt sein.
Bei Patienten, bei denen eine Dapagliflozin-induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen kann, ist Vorsicht geboten, z. B. bei Patienten mit arterieller Hypotonie in der Vorgeschichte, kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Behandlung erhalten, oder bei älteren Patienten.
Bei Verwendung von Dapagliflozin wird eine sorgfältige Überwachung des Zustands des zirkulierenden Blutvolumens und des Elektrolytspiegels (z. B. Blutdruckmessung, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen einschließlich Hämatokrit) vor dem Hintergrund der damit verbundenen Zustände empfohlen, die zu einer Verringerung des zirkulierenden Blutvolumens führen können. Bei einer Abnahme des Blutvolumens im Blutkreislauf muss die Einnahme von Dapagliflozin vorübergehend unterbrochen werden, bevor dieser Zustand korrigiert wird.
Tierversuchen zufolge zeigte Dapagliflozin keine mutagenen oder karzinogenen Eigenschaften. Bei der Betrachtung von Fällen der Entwicklung von Tumoren verschiedener Organsysteme lag das relative Risiko, das mit Dapagliflozin verbunden ist, bei einigen Tumoren (Brust, Prostata, Blase) über 1 und bei anderen (z. B. Lymphsystem, Blut, Harnsystem, Ovarien) unter 1., im Allgemeinen ohne das Risiko, mit Dapagliflozin assoziierte Tumoren zu entwickeln, Das erhöhte oder erniedrigte Risiko war für kein Organsystem statistisch signifikant. In Anbetracht der fehlenden Informationen über die Entwicklung von Tumoren in präklinischen Studien sowie der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Dapagliflozin-Exposition und der Diagnose des Tumors wird der Kausalzusammenhang als unwahrscheinlich eingestuft. Da das numerische Ungleichgewicht von Tumoren der Blase, der Brust, der Prostatadrüse besondere Aufmerksamkeit erfordert, wird die Untersuchung dieses Themas im Rahmen von Studien nach der Registrierung fortgesetzt.
Bei der Behandlung von Pyelonephritis oder Urosepsis muss die Möglichkeit eines vorübergehenden Abbruchs der Behandlung mit Dapagliflozin in Betracht gezogen werden, da die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen einhergehen kann.
Ältere Patienten haben häufiger eine Nierenfunktionsstörung oder / und nehmen Antihypertensiva ein, die auf die Nierenfunktion wirken können (z. B. Angiotensin-II-Typ 1-Rezeptorantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren).
In der Gruppe der Patienten über 65 entwickelten die meisten Patienten, die Dapagliflozin erhielten, Nebenwirkungen, die im Vergleich zu Placebo mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenversagen einhergingen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion einherging, war ein Anstieg des Plasmakreatinins. Die meisten Fälle waren reversibel und vorübergehend.
Bei älteren Patienten kann das Risiko einer zirkulierenden Blutvolumenverringerung höher sein, und bei älteren Patienten sind Diuretika wahrscheinlicher. Bei Patienten über 65 Jahren wurden bei den meisten Patienten, die Dapagliflozin erhielten, Nebenwirkungen beobachtet, die mit einer Abnahme des Blutvolumens im Blutkreislauf einhergingen. Die Erfahrungen mit der Anwendung des Medikaments bei Patienten über 75 Jahren sind begrenzt. Es ist kontraindiziert, die Behandlung mit Dapagliflozin in dieser Patientengruppe zu beginnen.
Die Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der I-II-Funktionsklasse gemäß der Klassifikation der New York Heart Association ist begrenzt. In klinischen Studien wurde Dapagliflozin gemäß der Klassifikation der New York Heart Association nicht bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der III - IV - Funktionsklasse verwendet.
Bei der Anwendung von Dapagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet, daher ist bei Patienten mit erhöhtem Hämatokritwert Vorsicht geboten.
Bei Patienten, die Dapagliflozin einnehmen, sind die Ergebnisse der Blutzuckermessung aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels positiv.
Untersuchungen zur Wirkung von Dapagliflozin auf die Verkehrstüchtigkeit von Maschinen und Fahrzeugen wurden nicht durchgeführt.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit, diabetische Ketoazidose, Typ-1-Diabetes mellitus, Nierenversagen im Endstadium, mittelschwerer bis schwerer Nierenversagen (glomeruläre Filtrationsrate unter 60 ml / min / 1,73 m2), kombinierte Anwendung von Schleifendiuretika, reduziertes Blutvolumen im Blutkreislauf (z. B. akute Erkrankungen (wie Magen-Darm-Erkrankungen)), Schwangerschaft, Stillzeit, Alter unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen), ältere Patienten ab 75 Jahren e (Behandlung beginnen), erbliche Laktoseintoleranz, Laktasemangel, Glukose-Galaktose-Intoleranz.

Einschränkungen bei der Verwendung von

Schweres Leberversagen, Risiko einer zirkulierenden Blutvolumenverringerung, Harnwegsinfektion, erhöhter Hämatokrit, chronische Herzinsuffizienz, ältere Patienten.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Dapagliflozin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Die Anwendung von Dapagliflozin während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Bei der Diagnose einer Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Dapagliflozin abgebrochen werden. Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und / oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Nebenwirkungen von Dapagliflozin

Harnsystem: Vulvovaginitis, Balanitis, Infektion der Harnwege, vulvovaginale Pilzinfektion, vaginale Infektion, vulvovaginale Candidiasis, Pilzinfektion der Genitalorgane, Genital Candidiasis, Candalale Balanitis, Infektion des Penis, bakterielle Vaginitis, Vulvitis, Vulcitis, Vulvitis, Vulkanitis, Vulkanitis, Polyurie, Nykturie, Pollakiurie, erhöhte Diurese.
Das Verdauungssystem: Übelkeit, Verstopfung, Drogenhepatitis, Autoimmunhepatitis.
Labor- und Instrumentendaten: Dyslipidämie, erhöhter Hämatokrit, erhöhte Konzentration von Kreatinin im Blut, erhöhte Konzentration von Harnstoff im Blut, Hypoglykämie, erhöhte Konzentration von Parathyroidhormon.
Sonstiges: vermehrtes Schwitzen, Rückenschmerzen, Abnahme des Blutvolumens, Durst, Schwindel, Hautausschlag, Austrocknung, Hypovolämie, Hypotonie, allergische Reaktionen.

Wechselwirkung dapagliflozina mit anderen Stoffen

Studien zur Beteiligung gesunder Freiwilliger in der Region Glimepirid, Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin.
In Studien zu Wechselwirkungen mit gesunden Freiwilligen, die hauptsächlich eine Einzeldosis Dapagliflozin einnahmen, beeinflusste Dapagliflozin weder die Pharmakokinetik von Warfarin noch die gerinnungshemmende Wirkung, die anhand eines international normalisierten Verhältnisses beurteilt wird.
In Studien zu Wechselwirkungen mit gesunden Freiwilligen, die meist eine einzige Dosis Dapagliflozin einnahmen, hatte Dapagliflozin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.
Es wird keine klinisch signifikante Interaktion erwartet, wenn Dapagliflozin zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital angewendet wird.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure stieg die systemische Dapagliflozin-Exposition um 55%, jedoch ohne klinisch signifikante Auswirkung auf die tägliche Glukoseausscheidung durch die Nieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin verringerte sich die systemische Dapagliflozin-Exposition um 22%, jedoch ohne klinisch signifikante Auswirkung auf die tägliche Glukoseausscheidung durch die Nieren.
In Studien zu Wechselwirkungen mit gesunden Freiwilligen, die meist eine einzige Dosis Dapagliflozin einnahmen, hatte Simvastatin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin. Die Verwendung einer Einzeldosis von 20 mg Dapagliflozin und Simvastatin führte zu einer Vergrößerung der Fläche unter der Konzentrationskurve - die Zeit von Simvastatin um 19% und Simvastatinsäure um 31%.
Dapagliflozin kann die diuretische Wirkung von Loop- und Thiaziddiuretika verstärken und das Risiko einer arteriellen Hypotonie und Dehydratation erhöhen.
Der Metabolismus von Dapagliflozin beruht hauptsächlich auf der Glucuronid-Konjugation unter der Wirkung der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A9. Studien in vitro dapagliflozin nicht Isoenzyme von Cytochrom P450 inhibiert: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 und induzierten keine Isoenzyme CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von Begleitmedikamenten beeinflusst, die von diesen Isoenzymen metabolisiert werden.
Unter der Verwendung von Insulin und Medikamenten, die die Insulinsekretion erhöhen, kann sich Hypoglykämie entwickeln. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, während Dapagliflozin mit Insulinpräparaten oder Medikamenten verabreicht wird, die die Insulinsekretion erhöhen, kann es daher erforderlich sein, die Dosis von Insulinarzneimitteln oder Insulinarzneimitteln zu verringern.
Die Auswirkungen von Diät, Rauchen, Alkoholkonsum und Einnahme von Kräuterpräparaten auf die Parameter der Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht untersucht.

Überdosis

Dapagliflozin wird von gesunden Freiwilligen gut vertragen und ist bei einmaliger Einnahme in Dosen von bis zu 500 mg (50-fach der empfohlenen Dosis) sicher. Die Glukose wurde nach der Einnahme des Arzneimittels im Urin bestimmt (nach Einnahme einer Dosis von 500 mg für mindestens 5 Tage), während es keine Fälle von Elektrolytstörungen, Hypotonie, Dehydratation und einen klinisch signifikanten Effekt auf das QTc-Intervall gab. Die Inzidenz von Hypoglykämie war der Häufigkeit von Placebo ähnlich. In klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes, die das Medikament einmalig in Dosierungen von bis zu 100 mg (das 10fache der empfohlenen Höchstdosis) für 14 Tage einnahmen, war die Häufigkeit der Hypoglykämie etwas höher als unter Placebo und nicht hing von der Dosis ab. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, einschließlich arterieller Hypotonie und Dehydratation, war der Häufigkeit in der Placebo-Gruppe ähnlich, es gab keine dosisabhängigen, klinisch signifikanten Änderungen der Laborparameter, einschließlich Biomarker für die Nierenfunktion, Plasmaelektrolytkonzentrationen.
Bei einer Überdosierung von Dapagliflozin sollte eine unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung des Zustands des Patienten durchgeführt werden. Die Ausscheidung von Dapagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Dapagliflozin (Dapagliflozin)

Der Inhalt

Russischer Name

Lateinischer Name der Substanz Dapagliflozin

Chemischer Name

Brutto-Formel

Pharmakologische Gruppe der Substanz Dapagliflozin

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Merkmalsstoffe Dapagliflozin

Das hypoglykämische orale Mittel ist ein Inhibitor der Natrium-abhängigen Cotransporter-Glukose Typ 2 (SGLT2).

Pharmakologie

Selektiver reversibler Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters vom Typ 2 (SGLT2) (Inhibitionskonstante (K_ich) - 0,55 nmol). SGLT2 wird selektiv in den Nieren exprimiert und wird nicht in mehr als 70 anderen Körpergeweben (einschließlich Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brustdrüsen, Blase und Gehirn) gefunden. SGLT2 ist der Hauptträger, der am Prozess der Glukose-Reabsorption in den Nierentubuli beteiligt ist. Die Reabsorption von Glukose in den Nierentubuli bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus setzt sich trotz Hyperglykämie fort. Durch die Hemmung des Nierentransfers von Glukose verringert Dapagliflozin seine Reabsorption in den Nierentubuli, was zur Ausschaltung von Glukose durch die Nieren führt. Das Ergebnis von Dapagliflozin ist eine Abnahme der Glukosekonzentration beim Fasten und der postprandialen Glukose sowie eine Abnahme der Konzentration von glykosyliertem Hb bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Die Glukoseausscheidung (Glukosurieffekt) wird bereits nach der ersten Dosis beobachtet, sie bleibt für die nächsten 24 Stunden bestehen und hält für die Dauer der Therapie an. Die Glukosemenge, die aufgrund dieses Mechanismus von den Nieren ausgeschieden wird, hängt von der Glukosekonzentration im Blut und der GFR ab. Dapagliflozin stört die normale endogene Glukoseproduktion in Reaktion auf Hypoglykämie nicht. Die Wirkung von Dapagliflozin hängt nicht von der Insulinsekretion und der Insulinsensitivität ab. In klinischen Studien mit Dapagliflozin wurde eine Verbesserung der Betazellfunktion festgestellt (HOMA-Test, Homöostase-Modellbewertung).

Die durch Dapagliflozin verursachte Ausscheidung von Glukose durch die Nieren geht mit Kalorienverlust und Gewichtsverlust einher. Die Hemmung des Natriumglucose-Cotransportes durch Dapagliflozin wird von einem schwachen diuretischen und vorübergehenden natriuretischen Effekt begleitet.

Dapagliflozin beeinflusst andere Glukosetransporter, die Glukose in periphere Gewebe transportieren, nicht und ist für SGLT2 mehr als 1.400-mal selektiver als SGLT1, der Haupttransporter im Darm, der für die Glukoseabsorption verantwortlich ist.

Nachdem Dapagliflozin von gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes eingenommen wurde, wurde ein Anstieg der Glukosemenge beobachtet, die von den Nieren ausgeschieden wurde. Bei 12-wöchiger Gabe von Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg / Tag wurden ungefähr 70 g Glukose pro Tag von den Nieren ausgeschieden (was 280 kcal / Tag entspricht). Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Dapagliflozin über einen längeren Zeitraum (bis zu 2 Jahre) in einer Dosis von 10 mg / Tag erhielten, blieb die Glucoseausscheidung während des gesamten Therapieverlaufs erhalten.

Die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren mit Dapagliflozin führt auch zu osmotischer Diurese und einer Erhöhung des Urinvolumens. Die Zunahme des Urinvolumens bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg / Tag erhielten, wurde 12 Wochen lang aufrechterhalten und betrug ungefähr 375 ml / Tag.

Die Zunahme des Urinvolumens ging mit einer geringen und vorübergehenden Erhöhung der Natriumausscheidung durch die Nieren einher, die nicht zu einer Veränderung der Natriumkonzentration im Serum führte. Eine geplante Analyse der Ergebnisse von 13 placebokontrollierten Studien zeigte eine Senkung des SBP um 3,7 mm Hg. Art. und Papa bei 1,8 mm Hg. Art. in der 24. Woche der Behandlung mit Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg / Tag, verglichen mit einer Abnahme von SBP und DAD um 0,5 mm Hg. Art. in der Placebo-Gruppe. Ein ähnlicher Blutdruckabfall wurde während der Behandlungsdauer von 104 Wochen beobachtet.

Bei der Anwendung von Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg / Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit unzureichender Blutzuckerkontrolle und arterieller Hypertonie erhalten Angiotensin-II-Rezeptorblocker ACE-Hemmer, einschließlich In Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten nahm der glykosylierte Hb um 3,1% und der SBP um 4,3 mm Hg ab. Art. nach 12-wöchiger Therapie im Vergleich zu Placebo.

Absorption Nach der Einnahme wird Dapagliflozin schnell und vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert und kann sowohl während als auch außerhalb der Mahlzeit eingenommen werden. Mit_max in der Regel innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme auf nüchternen Magen erreicht. C-Werte_max und AUC nehmen proportional zur Dosis von Dapagliflozin zu. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin beträgt bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 mg 78%. Das Essen hatte bei gesunden Probanden einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin. Essen von hohem Fett reduziert C_max Dapagliflozin 50%, verlängerte T_max für etwa 1 h, beeinflusste jedoch nicht die AUC im Vergleich zum Fasten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant.

Verteilung Dapagliflozin ist zu etwa 91% an Plasmaproteine ​​gebunden. Bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen, z. B. mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, änderte sich dieser Indikator nicht.

Stoffwechsel Dapagliflozin ist ein C-verknüpftes Glykosid, dessen Aglycon durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an Glukose gebunden ist, wodurch seine Stabilität gegen Glucosidasen gewährleistet wird. Durchschnittliche t_1/2 Bei gesunden Freiwilligen liegt es 12,9 Stunden nach einer Einzeldosis Dapagliflozin oral bei einer Dosis von 10 mg. Dapagliflozin wird hauptsächlich zu dem inaktiven Metaboliten Dapagliflozin-3-O-glucuronid metabolisiert.

Nach Einnahme von 50 mg 14 C-Dapagliflozin werden 61% der akzeptierten Dosis zu Dapagliflozin-3-O-glucuronid metabolisiert, das 42% der gesamten Plasma-Radioaktivität ausmacht (laut AUC) _0–12). Unverändertes Dapagliflozin macht 39% der gesamten Plasma-Radioaktivität aus. Die Anteile der anderen Metaboliten übersteigen 5% der gesamten Plasmaradioaktivität nicht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid und andere Metaboliten wirken nicht pharmakologisch. Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird durch das in der Leber und in den Nieren vorhandene Enzym Uridindiphosphat Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) gebildet, und Cytochrom-CYP-Isoenzyme sind in geringerem Maße am Metabolismus beteiligt.

Ableitung Dapagliflozin und seine Metaboliten werden hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden und nur weniger als 2% werden unverändert ausgeschieden. Nach der Einnahme von 50 mg 14 C-Dapagliflozin wurden 96% der Radioaktivität nachgewiesen - 75% im Urin und 21% im Stuhl. Ungefähr 15% der Radioaktivität, die in den Fäzes gefunden wurde, war unverändert Dapagliflozin.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion. Im Gleichgewichtszustand (durchschnittliche AUC) war die systemische Exposition von Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichtem, mittelschwerem oder schwerem Nierenversagen (bestimmt durch die Yokexol-Clearance) um 32, 60 und 87% höher als bei Patienten mit Typ-Diabetes-Mellitus 2 und normale Nierenfunktion. Die Glukosemenge, die tagsüber während der Einnahme von Dapagliflozin im Gleichgewichtszustand von den Nieren ausgeschieden wurde, hing vom Zustand der Nierenfunktion ab. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion sowie mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wurden täglich 85, 52, 18 bzw. 11 g Glukose entfernt. Es gab keine Unterschiede in der Bindung von Dapagliflozin an Plasmaproteine ​​bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schwere. Es ist nicht bekannt, ob die Hämodialyse die Exposition von Dapagliflozin beeinflusst.

Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz mittlere C-Werte_max und AUC von Dapagliflozin waren 12 und 36% höher als bei gesunden Probanden. Diese Unterschiede sind nicht klinisch signifikant, daher ist es nicht erforderlich, die Dosis von Dapagliflozin bei leichter und mäßiger Leberinsuffizienz anzupassen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala) wurden Mittelwerte von C_max und AUC von Dapagliflozin waren 40 und 67% höher als bei gesunden Freiwilligen.

Älteres Alter (> 65 Jahre). Bei Patienten unter 70 Jahren gab es keinen klinisch signifikanten Anstieg der Exposition (es sei denn, andere Faktoren als das Alter wurden berücksichtigt). Es ist jedoch mit einer Zunahme der Exposition aufgrund einer mit dem Alter verbundenen Abnahme der Nierenfunktion zu rechnen. Daten zur Exposition bei Patienten über 70 Jahre sind unzureichend.

Paul Bei Frauen liegt die durchschnittliche AUC im Gleichgewicht um 22% höher als bei Männern.

Rennen Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der systemischen Exposition zwischen Vertretern der Kaukasoid-, Negroid- und Mongoloid-Rassen.

Körpergewicht Niedrigere Expositionswerte für erhöhtes Körpergewicht. Daher kann es bei Patienten mit niedriger Körpermasse zu einer geringfügigen Erhöhung der Exposition kommen, und bei Patienten mit erhöhter Körpermasse kann eine Verringerung der Dapagliflozin-Exposition beobachtet werden. Diese Unterschiede sind jedoch klinisch nicht signifikant.

Verwendung der Substanz Dapagliflozin

Typ-2-Diabetes zusätzlich zu Ernährung und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:

- Zusätze zur Therapie mit Metformin, Sulfonylharnstoffderivaten (einschließlich in Kombination mit Metformin), Thiazolidindionen, DPP-4-Inhibitoren (einschließlich in Kombination mit Metformin), Insulinpräparaten (auch in Kombination mit einem oder mehreren Antioxidantien) zwei hypoglykämische Wirkstoffe zur oralen Verabreichung) in Abwesenheit einer adäquaten Blutzuckerkontrolle;

- Beginn der Kombinationstherapie mit Metformin mit der Eignung dieser Therapie.

Gegenanzeigen

Erhöhte individuelle Empfindlichkeit gegenüber Dapagliflozin; Typ-1-Diabetes; diabetische Ketoazidose; mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (GFR 2) oder Nierenversagen im Endstadium; Schwangerschaft und Stillen; Alter bis 18 Jahre (Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht); Patienten, die Schleifendiuretika erhalten (siehe "Interaktion"), oder bei einem reduzierten BCC, beispielsweise aufgrund akuter Erkrankungen (wie Magen-Darm-Erkrankungen); ältere Patienten im Alter von 75 Jahren und älter (Beginn der Therapie).

Einschränkungen bei der Verwendung von

Schweres Leberversagen; Harnwegsinfektion; Risiko einer Abnahme des BCC; chronische Herzinsuffizienz; erhöhter Hämatokrit.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Kategorie der Wirkung auf den Fötus durch die FDA - C.

Dapagliflozin während der Schwangerschaft kontraindiziert (die Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht). Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Dapagliflozin abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und / oder seine inaktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Risiko für Säuglinge / Babys kann nicht ausgeschlossen werden. Dapagliflozin während der Stillzeit kontraindiziert.

Nebenwirkungen von Dapagliflozin

Sicherheitsprofil Übersicht

Die im Voraus geplante Analyse gepoolter Daten umfasste die Ergebnisse von 12 placebokontrollierten Studien, in denen 1193 Patienten Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg und 1,393 Patienten ein Placebo erhielten.

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse (Kurzzeittherapie) bei Patienten, die Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg erhielten, war ähnlich wie in der Placebo-Gruppe. Die Zahl der Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, war gering und zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zur Abschaffung der Dapagliflozintherapie bei einer Dosis von 10 mg führten, waren ein Anstieg der Konzentration von Kreatinin im Blut (0,4%), Harnwegsinfektionen (0,3%), Übelkeit (0,2%), Schwindel (0, 2%) und Hautausschlag (0,2%). Bei einem Patienten, der Dapagliflozin eingenommen hatte, wurde bei der Entwicklung eines unerwünschten Ereignisses der Leber eine durch Arzneimittel induzierte Hepatitis und / oder eine Autoimmunhepatitis diagnostiziert.

Die häufigste Nebenwirkung war Hypoglykämie, deren Entwicklung von der Art der in jeder Studie verwendeten Basistherapie abhing. Die Inzidenz von leichter Hypoglykämie war in Behandlungsgruppen, einschließlich Placebo, ähnlich.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten klinischen Studien berichtet wurden (Kurzzeittherapie für bis zu 24 Wochen, unabhängig von der Verwendung zusätzlicher hypoglykämischer Mittel). Keiner von ihnen war dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen wird in der folgenden Abstufung dargestellt: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥1 / 100, 1,2, Harnwegsinfektion 1) - selten - vulvovaginaler Juckreiz.

Metabolismus und Mangelernährung: sehr häufig - Hypoglykämie (in Kombination mit einem Sulfonylharnstoffderivat oder Insulin) 1; selten - Abnahme bei BCC 1,4, Durst.

Aus dem Verdauungstrakt: selten - Verstopfung.

Haut und Unterhautgewebe: selten - übermäßiges Schwitzen.

Seitens des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: häufig - Rückenschmerzen.

Auf der Seite der Nieren und Harnwege: häufig - Dysurie, Polyurie 3; selten - Nykturie.

Labor- und Instrumentendaten: Dyslipidämie 5, erhöhter Hämatokritwert 6; Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut, Erhöhung der Konzentration von Harnstoff im Blut.

1 Weitere Informationen finden Sie im entsprechenden Unterabschnitt.

2 Vulvovaginitis, Balanitis und ähnliche genitale Infektionen umfassen beispielsweise die folgenden vordefinierten bevorzugten Ausdrücke: vulvovaginale Pilzinfektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion der Genitalorgane, vulvovaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, candalale Balanitis, genital Candidiasis, Sexualinfektion Organe bei Männern, Infektion des Penis, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

3 Polyurie schließt bevorzugte Ausdrücke ein: Pollakiurie, Polyurie und erhöhte Diurese.

Die BCC-Reduktion umfasst beispielsweise die folgenden vordefinierten bevorzugten Ausdrücke: Dehydratisierung, Hypovolämie, arterielle Hypotonie.

5 Die durchschnittliche Änderung der folgenden Indikatoren in Prozent der Basiswerte in der Dapagliflozin-Gruppe von 10 mg bzw. der Placebo-Gruppe betrug: Gesamt Xc - 1,4 im Vergleich zu -0,4%, Xc-HDL - 5,5 im Vergleich zu 3,8%. Xc-LDL - 2,7 im Vergleich zu -1,9%, Triglyceride -5,4 im Vergleich zu -0,7%.

6 Die mittlere Änderung des Hämatokrits gegenüber den Ausgangswerten betrug 2,15% in der Dapagliflozin-Gruppe mit 10 mg im Vergleich zu -0,4% in der Placebo-Gruppe.

Beschreibung einzelner unerwünschter Reaktionen

Hypoglykämie Die Inzidenz von Hypoglykämie hing von der Art der in jeder Studie verwendeten Basistherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin als Monotherapie, einer Kombinationstherapie mit Metformin für bis zu 102 Wochen, war die Inzidenz einer leichten Hypoglykämie bei einem größeren Anteil der Patienten, die Dapagliflozin erhielten, ähnlich (2), als bei den Patienten, die Dapagliflozin erhielten. Es wurden erhöhte Konzentrationen von Kreatinin, Phosphor, PTH und Hypotonie beobachtet Placebo Dapagliflozin ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Cl-Kreatinin 2) kontraindiziert. Dapagliflozin wurde nicht bei schwerer Niereninsuffizienz (Cl-Kreatinin 2) oder Niereninsuffizienz im Endstadium untersucht.

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion wie folgt zu überwachen:

- vor Beginn der Therapie mit Dapagliflozin und mindestens einmal im Jahr danach (siehe „Nebenwirkungen“, „Pharmakodynamik“ und „Pharmakokinetik“);

- vor dem Beginn von Begleitmedikamenten, die die Funktion der Nieren einschränken können, und danach regelmäßig;

- bei Verletzung der Nierenfunktion mindestens 2-4 Mal pro Jahr bei mittlerem Schweregrad. Mit einer Abnahme der Nierenfunktion unter den Cl-Wert von Kreatinin 2 sollte Dapagliflozin gestoppt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

In klinischen Studien wurden begrenzte Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhalten. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Dapagliflozin-Exposition erhöht (siehe „Einschränkungen bei der Anwendung von“ und „Pharmakokinetik“).

Patienten mit dem Risiko einer Senkung des BCC, der Entwicklung einer arteriellen Hypotonie und / oder eines Elektrolytstörungen

Entsprechend dem Wirkungsmechanismus erhöht Dapagliflozin die Diurese, begleitet von einem leichten Blutdruckabfall (siehe „Pharmakodynamik“). Der diuretische Effekt kann bei Patienten mit sehr hohen Blutzuckerkonzentrationen stärker ausgeprägt sein.

Dapagliflozin ist kontraindiziert bei Patienten, die Loopback-Diuretika einnehmen (siehe „Interaktion“) oder bei einem reduzierten BCC, beispielsweise aufgrund akuter Erkrankungen (wie Magen-Darm-Erkrankungen).

Bei Patienten, bei denen eine Dapagliflozin-induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen kann, ist Vorsicht geboten, z. B. bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vergangenheit, arterieller Hypotonie in der Vergangenheit, der Behandlung einer blutdrucksenkenden Therapie oder bei älteren Patienten.

Bei der Einnahme von Dapagliflozin wird eine sorgfältige Überwachung des Zustands der BCC und der Elektrolytkonzentration (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungen einschließlich Hämatokrit) vor dem Hintergrund der damit verbundenen Zustände empfohlen, die zu einer Abnahme der BCC führen können. Bei einer Abnahme des BCC wird empfohlen, die Einnahme von Dapagliflozin vorübergehend zu beenden, bis dieser Zustand behoben ist (siehe „Nebenwirkungen“).

Bei der Anwendung von Dapagliflozin nach Markteinführung wurde über Ketoazidose berichtet. diabetische Ketoazidose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2, die Dapagliflozin und andere SGLT2-Hemmer einnehmen, obwohl kein kausaler Zusammenhang besteht. Dapagliflozin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes.

Patienten mit Dapagliflozin mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Ketoazidose hinweisen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Unwohlsein und Atemnot, sollten auf Ketoazidose überprüft werden, auch wenn die Glukosekonzentration im Blut unter 14 mmol / l liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte die Möglichkeit eines Abbruchs oder eines vorübergehenden Abbruchs von Dapagliflozin in Betracht gezogen und der Patient sofort untersucht werden.

Faktoren, die für die Entwicklung einer Ketoazidose prädisponieren, umfassen eine geringe funktionelle Aktivität von Betazellen aufgrund einer Dysfunktion des Pankreas (z. B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Vergangenheit). Insulin aufgrund einer Infektion, Krankheit oder Operation sowie Alkoholmissbrauch. Dapagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Infektionen der Harnwege.

Bei der Analyse der kombinierten Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bis zu 24 Wochen nach Harnwegsinfektionen wurde dies häufiger bei der Anwendung von Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg im Vergleich zu Placebo festgestellt (siehe "Nebenwirkungen"). Die Entwicklung einer Pyelonephritis wurde selten beobachtet, mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Kontrollgruppe. Die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Harnwegsinfektionen einhergehen. Daher sollte bei der Behandlung von Pyelonephritis oder Urosepsis die Möglichkeit eines vorübergehenden Abbruchs der Dapagliflozintherapie in Betracht gezogen werden (siehe „Nebenwirkungen“).

Urosepsis und Pyelonephritis. Bei der Anwendung von Dapagliflozin nach Markteinführung wurden schwerwiegende Harnwegsinfektionen, einschließlich Urosepsis und Pyelonephritis, berichtet, die einen Krankenhausaufenthalt von Patienten erforderlich machten, die Dapagliflozin und andere SGLT2-Inhibitoren einnahmen. Die Therapie mit SGLT2-Hemmern erhöht das Risiko, Harnwegsinfektionen zu entwickeln. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen überwacht werden und, falls angezeigt, sofort behandelt werden (siehe „Nebenwirkungen“).

Ältere Patienten haben häufiger eine Nierenfunktionsstörung und / oder den Einsatz von Antihypertensiva, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z. B. ACE-Hemmer und Typ-II-ARA. Für ältere Patienten gelten dieselben Empfehlungen für Nierenfunktionsstörungen wie für alle Patientengruppen. (siehe „Nebenwirkungen“ und „Pharmakodynamik“).

In der Gruppe der Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelte ein größerer Anteil der mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo Nebenwirkungen, die mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Niereninsuffizienz einhergingen. Die häufigste Nebenwirkung, die mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion einherging, war ein Anstieg des Serumkreatinins. Die meisten Fälle waren vorübergehend und reversibel (siehe „Nebenwirkungen“).

Bei älteren Patienten kann das Risiko einer BCC-Senkung höher sein, und es ist wahrscheinlicher, dass Diuretika eingenommen werden. Ein größerer Anteil der Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Dapagliflozin erhielten, hatte Nebenwirkungen, die mit einer Abnahme des BCC einhergingen (siehe „Nebenwirkungen“).

Die Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt. Es ist kontraindiziert, die Therapie mit Dapagliflozin in dieser Population zu beginnen (siehe "Pharmakokinetik").

Chronische Herzinsuffizienz

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Dapagliflozin bei Patienten mit CHF der I - II - Funktionsklasse gemäß der NYHA - Klassifikation sind begrenzt. In klinischen Studien wurde Dapagliflozin bei Patienten mit dem CHF der III - IV - Funktionsklasse gemäß NYHA nicht angewendet.

Erhöhung des Hämatokrits

Bei der Verwendung von Dapagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe „Nebenwirkungen“). Daher ist bei Patienten mit erhöhtem Hämatokritwert Vorsicht geboten.

Bewertungsergebnisse der Urinanalyse

Aufgrund des Wirkmechanismus von Dapagliflozin sind die Ergebnisse der Blutzuckermessung bei Patienten, die Dapagliflozin einnehmen, positiv.

Einfluss auf die Bestimmung von 1,5-Anhydroglucitol

Die Bewertung der Blutzuckerkontrolle mithilfe der Bestimmung von 1,5-Anhydroglucitol wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-Anhydroglucitol für Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, keine zuverlässige Methode ist. Zur Beurteilung der Blutzuckerkontrolle sollten alternative Methoden verwendet werden.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und mit Mechanismen zu arbeiten. Studien zur Wirkung von Dapagliflozin auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt.