Arten von Antidiabetika

• Analysen

Es gibt sechs Arten von tablettierten hypoglykämischen Medikamenten sowie deren vorgefertigten Kombinationen, die nur bei Typ-2-Diabetes eingesetzt werden:

Biguanides (Metformin)

Biguanide umfassen ein Medikament namens Metformin. Es wird seit 1994 als hypoglykämisches Medikament eingesetzt. Es ist eines der zwei am häufigsten verordneten Medikamente gegen Senkung (das zweite sind Sulfonamide, siehe unten). Es verringert den Glukosefluss von der Leber in das Blut und erhöht auch die Insulinsensitivität von insulinabhängigen Geweben. Tabletten enthalten 500, 850 oder 1000 mg des Arzneimittels. Anfangsdosis - 1 Tabelle. (500, 850 oder 1000 mg). Nach 10-15 Tagen steigt die Dosis des Arzneimittels um 1 Tabelle. wenn nötig. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1,7 g / Tag, 1-2-mal täglich und maximal 2,55-3,0 g / Tag. Es wird in der Regel zweimal täglich eingenommen. Es gibt jedoch längere Medikamente, die einmal täglich eingenommen werden. Es sollte während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Er tritt in das Apothekennetzwerk unter verschiedenen Namen ein, die ihm Hersteller geben:

Bagomet (Argentinien) - lang wirkend, 850 mg / Tab.

Gliformin (Gliformin) (Russland, JSC Akrikhin) - 500, 850 und 1000 mg / Tab.

Glucophage (Glucophage) (Frankreich) - 500, 850 und 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Frankreich) - verlängerte Wirkung, 500 mg / Tab.

Siofor (Deutschland) - 500, 850 und 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Russland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 und 1000 mg / Tab.

Neben der Tatsache, dass Metformin den Blutzuckerspiegel senkt, hat es auch die folgenden positiven Eigenschaften:

Geringes Risiko für Hypoglykämie

Reduziert die Menge an schlechten Blutfetten, die zu Arteriosklerose führen können

Fördert den Gewichtsverlust

Es kann mit Insulin und anderen zuckersenkenden Medikamenten kombiniert werden, wenn es an sich nicht ausreichend ist.

Metformin hat auch unerwünschte (Nebenwirkungen) Nebenwirkungen, die mit Ihrem Arzt besprochen werden sollten, wenn er Ihnen Metformin verordnet hat:

Zu Beginn des Termins kann es zu Durchfall, Blähungen, Appetitlosigkeit und Übelkeit kommen. Diese Phänomene verschwinden allmählich, aber wenn sie auftreten, wird empfohlen, die verschriebene Dosis eine Zeit lang zu reduzieren, bis diese Nebenwirkungen verschwinden oder abnehmen.

Es kann nicht bei Nierenversagen, schwerer Herz- oder Lungeninsuffizienz, Lebererkrankungen eingenommen werden. Das Medikament sollte bei einer starken Verschlechterung des Stoffwechsels gestoppt werden, was einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht. Es sollte auch nicht vor der kommenden Röntgenstudie mit jodhaltigem Kontrast genommen werden.

Fälle der Entwicklung von Koma (Milchsäure), als er ernannt wurde, ohne Kontraindikationen zu berücksichtigen

Wenn Sie Alkohol missbrauchen, bestimmte Herzmedikamente einnehmen oder über 80 Jahre alt sind, ist Metformin höchstwahrscheinlich nicht für Sie.

Bei langfristiger Verabreichung von Metformin kann Vitamin B 2 fehlen, dessen Manifestation überwacht werden muss.

Lehm

Zwei Präparate werden als Glinide bezeichnet: Repaglinid (Novonorm) und Nateglinid (Starlix). Diese Medikamente stimulieren die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse. Sie sind besonders für diejenigen zu empfehlen, die einen erhöhten Blutzuckerspiegel nach den Mahlzeiten haben und dreimal täglich vor den Hauptmahlzeiten eingenommen werden. Sie sind sinnlos mit Sulfonamiden zu kombinieren, da sie auf ähnliche Weise wirken. In der Apotheke werden sie unter den Namen dargestellt:

Starlix (Starlix) (Schweiz / Italien, Novartis Pharma) - Nateglinid 60 oder 120 mg / Tab. In der Regel wird das Medikament unmittelbar vor den Mahlzeiten eingenommen. Das Zeitintervall zwischen Einnahme und Einnahme des Medikaments sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Wenn es als einziges Glukose-senkendes Arzneimittel verwendet wird, beträgt die empfohlene Dosis 120 mg dreimal pro Tag. (vor dem Frühstück, Mittag- und Abendessen). Wenn dieses Dosierungsschema nicht die gewünschte Wirkung erzielt, kann die Einzeldosis auf 180 mg erhöht werden. Die Korrektur des Dosierungsschemas wird auf der Grundlage eines regulären 1-mal in 3 Monaten durchgeführt, wobei die HbA1c- und Glykämieindikatoren 1-2 Stunden nach einer Mahlzeit bestimmt werden. Kann in Kombination mit Metformin verwendet werden. Im Falle der Zugabe von Starlix zu Metformin wird er mit einer Dosis von 120 mg dreimal pro Tag ernannt. vor den Hauptmahlzeiten Wenn sich der Wert von HbA1c während der Behandlung mit Metformin dem Ziel nähert, kann die Dosis von Starlix dreimal pro Tag auf 60 mg reduziert werden.

Novonorm (Novonorm) (Dänemark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 oder 2 mg / Tab. Die Anfangsdosis beträgt 0,5 mg, wenn die Behandlung mit vorgebildeten hypoglykämischen Arzneimitteln nicht zuvor verordnet wurde oder wenn der Gehalt an HbA 1 c 3,5 1 / 2-1 Tabletten 1 Mal / Tag beträgt. Bei unzureichender Wirksamkeit wird die Dosis des Arzneimittels schrittweise erhöht. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3 Tabletten (10,5 mg). Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten (14 mg).

Das Medikament sollte vor den Mahlzeiten eingenommen werden, ohne zu kauen und mit etwas Flüssigkeit abzuspülen. Die tägliche Dosis des Arzneimittels (bis zu 2 Tabletten) sollte normalerweise einmal täglich eingenommen werden. - morgens vor dem Frühstück. Höhere Dosen werden aufgeteilt in die morgendliche und abendliche Einnahme, dh zweimal täglich. Wenn Sie eine einzelne Medikamenteneinnahme überspringen, sollte die nächste Pille zur üblichen Zeit eingenommen werden, und Sie sollten keine höhere Dosis einnehmen.

Maninil 5 (Maninil 5) (Deutschland, Firma Berlin Hemi) - Glibenclamid (nicht mikronisiert!) 5 mg / Tab. Die Anfangsdosis des Medikaments Maninil 5 beträgt 2,5 mg 1 Mal / Tag. Die zuckerreduzierende Wirkung des Arzneimittels Maninil 5 entwickelt sich nach 2 Stunden und dauert 12 Stunden Bei unzureichender Wirksamkeit unter Aufsicht eines Arztes wird die Dosis des Arzneimittels schrittweise um 2,5 mg / Tag erhöht. mit einem Abstand von 3-5 Tagen, um die Tagesdosis zu erreichen, die zur Stabilisierung des Kohlenhydratstoffwechsels erforderlich ist. Erhöhung der Dosis um mehr als 15 mg / Tag. praktisch nicht begleitet von einer Erhöhung der Glukose-senkenden Wirkung. Die Häufigkeit der Einnahme des Medikaments Maninil 5 - 1-3 Mal / Tag Das Medikament sollte 20-30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Beim Wechsel von anderen hypoglykämischen Wirkstoffen mit einem ähnlichen Wirkmechanismus wird Maninil 5 gemäß dem oben angegebenen Schema verschrieben und die vorherige Zubereitung wird abgebrochen. Beim Wechsel von Metformin beträgt die anfängliche Tagesdosis 2,5 mg. Falls erforderlich, wird die tägliche Dosis alle 5-6 Tage um 2,5 mg erhöht, um eine Kompensation zu erreichen. Wenn 4-6 Wochen lang keine Kompensation erfolgt ist, muss das Problem der Kombinationstherapie mit tablettierten hypoglykämischen Arzneimitteln einer anderen Klasse oder Insulin gelöst werden (siehe Behandlungsalgorithmen für T2D unten). Bei unzureichender Blutzuckerminderung bei leerem Magen kann die Dosis in zwei Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends im Abstand von 12 Stunden (normalerweise 2 Tabletten morgens und 1 Tablette Abends).

Diabeton MV (Diabeton MR) (Frankreich, Firma Servier) - ein Medikament von Gliclazid Modified Release (MV) 60 mg / tab. Die Firma "Servier" stellte auf die Herstellung des Arzneimittels mit einer Dosis von 60 mg / Tab um. statt der zuvor verabreichten Dosis von 30 mg / Tab. und begann seine Freisetzung in Russland (Region Moskau). Es ist vorzuziehen, die Droge während des Frühstücks einzunehmen - schlucken Sie es ganz, nicht gekaut oder gehackt. Das Medikament wird 1 Mal pro Tag eingenommen.

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene (einschließlich für ältere Menschen ≥ 65 Jahre) - 30 mg einmal täglich (1/2 Tablette 60 mg). Bei einer adäquaten Bekämpfung von Diabetes kann das Medikament in dieser Dosis zur Erhaltungstherapie verwendet werden. Bei unzureichender Blutzuckerkontrolle kann die tägliche Dosis des Arzneimittels ständig auf 60, 90 oder 120 mg erhöht werden. Wenn Sie eine oder mehrere Dosen des Arzneimittels überspringen, sollten Sie in der nächsten Dosis keine höhere Dosis einnehmen, die versäumte Dosis sollte am nächsten Tag eingenommen werden.

Eine Dosiserhöhung ist frühestens nach 1 Monat medikamentöser Therapie in der zuvor verschriebenen Dosis möglich. Die Ausnahme ist, wenn der Blutzuckerspiegel nach 2-wöchiger Therapie nicht gesunken ist. In solchen Fällen kann die Dosis des Arzneimittels 2 Wochen nach Behandlungsbeginn erhöht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis des Arzneimittels beträgt 120 mg bei einer Aufnahme. 1 Tablette mit einer modifizierten Freisetzung von 60 mg entspricht 2 Tabletten mit einer modifizierten Freisetzung von 30 mg. Das Vorhandensein von Kerben auf Tabletten 60 mg ermöglicht es Ihnen, die Tablette aufzuteilen und eine tägliche Dosis von 30 mg (1/2 Tabletten 60 mg) und gegebenenfalls 90 mg (1 Tablette 60 mg und 1/2 Tabletten 60 mg) einzunehmen. Eine Dosisanpassung des Arzneimittels im Falle einer Niereninsuffizienz mit leichter bis mittlerer Schwere ist nicht erforderlich.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russland, JSC Akrikhin) - Glyclazid-modifizierte Freisetzung (MV) 30 mg / tab. Die Regeln für die Einnahme und Dosierung des Medikaments sind die gleichen wie für Diabeton MV.

Glyurenorm (G. lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - Glycvidon 30 mg / Tab. Nach der Einnahme des Arzneimittels entwickelt sich der hypoglykämische Effekt nach 1-1,5 Stunden, das Maximum der Wirkung - nach 2-3 Stunden die Wirkdauer - 12 Stunden Das Medikament wird oral zu Beginn der Aufnahme in einer Anfangsdosis von 15 mg (1/2 Tablette) während des Frühstücks verabreicht. Essen

Amaril (A maryl) (Frankreich, Firma “Sanofi”) - Glimepirid 1, 2, 3 oder 4 mg / tab. Tabletten sollten als Ganzes genommen werden, nicht flüssig, mit einer ausreichenden Flüssigkeitsmenge (etwa 1/2 Tasse) ausgepresst. Die Anfangsdosis des Arzneimittels beträgt 1 mg 1 Mal / Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis schrittweise (in Intervallen von 1-2 Wochen) in der folgenden Reihenfolge erhöht werden: 1-2-3 -4 -6 -8 mg pro Tag. Die wirksame Dosis des Arzneimittels überschreitet meistens 4 mg / Tag nicht. Dosierung mehr als 6 mg / Tag. selten benutzt Die Tagesdosis wird in der Regel unmittelbar vor einem kompletten Frühstück oder, wenn die Morgendosis nicht eingenommen wurde, unmittelbar vor der ersten Hauptmahlzeit bei 1 Empfang verordnet. Es gibt keinen exakten Zusammenhang zwischen den Amaril-Dosen und anderen oralen Glukose-senkenden Arzneimitteln. Bei der Umstellung von solchen Präparaten auf Amaril beträgt die empfohlene Anfangsdosis von 1 mg, auch wenn sie von der Höchstdosis eines anderen oralen hypoglykämischen Mittels auf Amaril übertragen wird. Bei unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus kann die Behandlung mit Glimepirid oder Metformin in maximalen Tagesdosen mit einer Kombination dieser beiden Medikamente eingeleitet werden. In diesem Fall wird die frühere Behandlung entweder mit Glimepirid oder Metformin in den gleichen Dosen fortgesetzt, und die zusätzliche Verabreichung von Metformin oder Glimepirid wird mit einer niedrigen Dosis gestartet, die dann je nach Zielwert der metabolischen Kontrolle bis zur maximalen Tagesdosis titriert wird.

Glemaz (G lemaz) (Argentinien, Firma "QUIMICA MONTPELLIER") - Glimepirid 4 mg / tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Glimepirid (G-Limepirid e) (Russland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - Glimepirid 2, 3 und 4 mg / Tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Diamerid (Russland, JSC Akrikhin) - Glimepirid 1, 2, 3 oder 4 mg / tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Kombinationstabletten

Um die Anzahl der genommenen Pillen zu reduzieren, wurden Kombinationen von zwei zuckersenkenden Medikamenten in einer Pille erfunden. Es gibt bevorzugte Kombinationen von Glukose-senkenden Arzneimitteln. Insbesondere wird heute empfohlen, Metformin als Glukose-senkendes Ausgangsarzneimittel zu verordnen. Daher stellt sich gerade Metformin in der Regel als obligatorische Vorbereitung der kombinierten Behandlung heraus. Daraus ist klar, dass moderne kombinierte Medikamente Metformin und einige andere hypoglykämische Medikamente sind. In der Apotheke können Sie also Metformin in Kombination mit diesen Medikamenten kaufen:

Bagomet plus (Argentinien, Firma “QUIMICA MONTPELLIER”) - Glibenclamid 2,5 / 5,0 mg + Metformin 500 mg. Normalerweise beträgt die Anfangsdosis 1 Tablette Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5,0 mg 1 Mal / Tag. Falls erforderlich, wird die Dosierung des Arzneimittels alle 1-2 Wochen nach Behandlungsbeginn in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel korrigiert. Beim Ersetzen der vorherigen Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid werden 1-2 Tabletten Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5 mg (abhängig von der vorherigen Dosis) zweimal täglich - morgens und abends - verordnet. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten des Arzneimittels (500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5 mg, dh 2 g Metformin / 20 mg Glibenclamid). Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Glibomet (G libomet) (Deutschland, Firma "Berlin-Chemie") - Glibenclamid 2,5 / 5,0 mg + Metformin 400 mg. Anfangsdosis 1-3 Tabletten / Tag. mit der weiteren schrittweisen Auswahl der wirksamen Dosis, um eine stabile Kompensation der Krankheit zu erreichen. Das optimale Regime ist 2-mal pro Tag. (morgens und abends) während des Essens. Die maximale Dosis von 5 Tabletten / Tag.

Glucovance (Frankreich, MERCK SANTE) - Glibenclamid 2.5 + Metformin 500 mg. Die Anfangsdosis beträgt 1 Tabletten / Tag (2,5 mg / 500 mg oder 5 mg / 500 mg). Es wird empfohlen, die Dosis alle 2 oder mehr Wochen um nicht mehr als 5 mg Glibenclamid / 500 mg Metformin pro Tag zu erhöhen, bis die Zielglykämie erreicht ist. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten des Medikaments Glucovans 5 mg / 500 mg oder 6 Tabletten des Medikaments Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Dosierungsschema für Dosierungen von 2,5 mg / 500 mg und 5 mg / 500 mg:

- 1 mal pro Tag, morgens beim Frühstück - mit einer Verabredung von 1 Tablette pro Tag;

- 2 mal am Tag, morgens und abends - mit 2 oder 4 Tabletten pro Tag.

Dosierungsschema für die Dosierung von 2,5 mg / 500 mg:

- 3 mal pro Tag, morgens, nachmittags und abends - mit einer Verabredung von 3, 5 oder 6 Tabletten pro Tag.

Dosierungsschema für die Dosierung von 5 mg / 500 mg:

- 3 mal pro Tag. Morgens, nachmittags und abends - mit der Ernennung von 3 Tabletten pro Tag.

Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Jede Medikamenteneinnahme sollte von einer Mahlzeit mit ausreichend hohem Kohlenhydratgehalt begleitet werden, um das Auftreten einer Hypoglykämie zu verhindern. Substitution einer früheren Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid: Die Anfangsdosis sollte die Tagesdosis von Glibenclamid (oder der Äquivalentdosis eines anderen Sulfonylharnstoffs) und von Metformin, die früher eingenommen wurden, nicht überschreiten. Im Alter wird die Dosis durch den Zustand der Nierenfunktion bestimmt, der während der Behandlung regelmäßig beurteilt wird. Die Anfangsdosis für sie sollte 2,5 mg / 500 mg Glucovans nicht überschreiten

Glukonorm (Russland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - Glibenclamid 2,5 mg + Metformin 400 mg. Typischerweise beträgt die Anfangsdosis 1 Tablette Gluconorm 2,5 mg / 400 mg pro Tag. Alle 1-2 Wochen nach Behandlungsbeginn wird die Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel korrigiert. Beim Ersetzen der vorherigen Kombinationstherapie mit Metformin und Glibeklamida werden 1 bis 2 Tabletten Gluconorm in Abhängigkeit von der vorherigen Dosis jeder Komponente verordnet. Die maximale Tagesdosis beträgt 5 Tabletten Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russland, JSC Akrikhin) - Gliclazid 40 mg + Metformin 500 mg. Die Droge wird während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oral eingenommen, normalerweise zweimal täglich (morgens und abends). Die Anfangsdosis beträgt normalerweise 1-3 Tabletten / Tag. mit der schrittweisen Auswahl der Dosis, um eine stabile Kompensation der Krankheit zu erreichen. Die maximale Tagesdosis - 5 Tabletten

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg Glimepirid (aus Metformin 250 mg in Russland registriert + 1 mg Glimepirid, jedoch noch nicht geliefert). Es wird empfohlen, mit der niedrigsten wirksamen Dosis zu beginnen und, abhängig vom Blutzuckerspiegel, die Dosis zu erhöhen. Gleichzeitig sollte eine geeignete Überwachung des Blutzuckerspiegels durchgeführt werden. Das Medikament sollte ein- oder zweimal pro Tag vor oder während der Mahlzeit verabreicht werden. Im Falle eines Übergangs von der kombinierten Behandlung mit separaten Tabletten von Glimepirid und Metformin sollte die Dosis von Amaryl M die Dosen von Glimepirid und Metformin, die der Patient damals erhielt, nicht überschreiten.

Galvus Met (Novartis, Schweiz) - 50/500 mg, 50/850 mg und 50/1000 mg Tabletten, die Vildagliptin 50 mg + Metformin 500, 850 oder 1000 mg enthalten. Bei Verwendung von Galvus Met darf die empfohlene maximale Tagesdosis von Vildagliptin (100 mg) nicht überschritten werden. Um den Schweregrad der Nebenwirkungen des Verdauungssystems, die für Metformin charakteristisch sind, zu reduzieren, nehmen Sie Galvus Met während der Mahlzeiten ein.

Die Anfangsdosis von Galvus Met mit einer Behandlung mit Vildagliptin allein ist unwirksam: Die Behandlung mit Galvus Met kann mit einer Tablette mit einer Dosis von 50 mg / 500 mg zweimal täglich begonnen werden. Nach Bewertung der therapeutischen Wirkung kann die Dosis schrittweise erhöht werden.

Anfangsdosis von Galvus Met mit Behandlungsversagen mit Metformin allein: Abhängig von der bereits eingenommenen Metformin-Dosis kann die Behandlung mit Galvus Met mit einer Tablettendosis von 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg oder 50 mg / 1000 mg zweimal täglich begonnen werden

Die Anfangsdosis von Galvus Met in einer zuvor verabreichten Kombinationstherapie mit Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten: Abhängig von den bereits mit Vildagliptin oder Metformin eingenommenen Dosen sollte die Behandlung mit Galvus Met mit einer Pille begonnen werden, die so nahe wie möglich an der bestehenden Behandlung liegt. 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg oder 50 mg / 1000 mg und durch Wirkung titriert.

Galvus Met sollte nicht bei Nierenversagen oder eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ist es erforderlich, die Nierenfunktion regelmäßig zu überwachen.

Janumet (USA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg Tabletten und 50/1000 mg Sitagliptin + Metformin-Tabletten. Es wird empfohlen, 2-mal täglich zu den Mahlzeiten zu ernennen, beginnend mit der minimalen Dosis und schrittweise Erhöhung (Titration) auf effektiv, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin zu minimieren.

Bei Bedarf ist eine schrittweise Dosiserhöhung auf 120 mg / Tag möglich. Eine weitere Dosissteigerung erhöht die Wirkung in der Regel nicht. Wenn die tägliche Dosis von Glurenorm 60 mg (2 Tabletten) nicht überschreitet, kann sie während des Frühstücks an 1 Rezeption verabreicht werden. Bei der Ernennung des Arzneimittels in einer höheren Dosis wird die beste Wirkung erzielt, wenn das Arzneimittel 2-3 Mal pro Tag verabreicht wird. In diesem Fall sollte die höchste Dosis zum Frühstück eingenommen werden. Obwohl Glyurenorm leicht im Urin ausgeschieden wird (5%) und im Fall einer Nierenerkrankung normalerweise gut vertragen wird, sollte die Behandlung eines Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Was sind DPP-4-Hemmer?

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Hemmer oder Glyptine gehören zu einer der neuen Klassen von Glukose-senkenden Medikamenten für Typ-2-Diabetes mellitus. Die Geschichte ihrer Entstehung geht auf die Entdeckung von Substanzen zurück, die normalerweise im Darm eines gesunden Menschen gebildet werden und den Glukosestoffwechsel regulieren, unter anderem durch die Produktion von Insulin und die Verringerung der Freisetzung von Hormonen, die den Blutzucker erhöhen. Darüber hinaus wird dieser Prozess nur gestartet, wenn Glukose in den Körper gelangt. Diese Substanzen nennt man Inrechin. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes werden die Inkretine jedoch in unzureichenden Mengen produziert, und DPP-4 ist ein Enzym, das sehr schnell die im Körper fehlenden Inkretine zerstört. Inhibitoren (dh Blocker) dieses Enzyms ermöglichen es den Wurmkörpern, viel länger und effizienter als normal im menschlichen Blut zu wirken.

Die folgenden Arzneimittel aus dieser Gruppe sind in unserem Land registriert: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Linagliptin, Gozogliptin. Die Medikamente werden hauptsächlich einmal täglich verschrieben, mit Ausnahme von Vildagliptin (zweimal täglich, morgens und abends). Glyptine haben ein geringes Hypoglykämierisiko und sind selbst bei Patienten mit schwerem Nierenversagen verschwunden.

Die im Material enthaltenen Informationen stellen keine ärztliche Beratung dar und können einen Arztbesuch nicht ersetzen.

DPP-4-Inhibitoren: Eine vergleichende Analyse von Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes

Verschiedene DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrem Metabolismus (Saxagliptin und Vildagliptin werden in der Leber metabolisiert, Sitagliptin nicht), je nach Eliminierungsmethode und Dosis

Der erste Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -Hemmer Sitagliptin wurde 2006 als Medikament zur Behandlung von Diabetes und zur Änderung des Lebensstils zugelassen. Das kombinierte Produkt Sitagliptin und Glucophagus wurde 2007 von der FDA zugelassen. Der zweite DPP-4-Inhibitor, Saxagliptin, wurde in den USA sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindion zugelassen. Die Verwendung des DPP-4-Inhibitors Vildagliptin wurde in Europa und Lateinamerika auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindion zugelassen. Zwei weitere DPP-4-Inhibitoren sind ebenfalls erhältlich (Linagliptin und Alogliptin).

In dieser Übersicht werden nur die ersten drei Medikamente (Sitagliptin, Saxagliptin und Vildagliptin) berücksichtigt. Markennamen dieser Medikamente: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Verschiedene DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrem Metabolismus (Saxagliptin und Vildagliptin werden in der Leber metabolisiert, Sitagliptin nicht), was die Eliminierung und Dosis angeht. Sie sind ähnlich, aber ihre Wirksamkeit bei der Senkung von Glukose (HbA 1c), Sicherheitsprofil und Patiententoleranz ist ausgezeichnet.

Wie senken DPP-4-Hemmer den Blutzuckerspiegel? Vergleichende Analyse

Die Wirkung von DPP-4-Inhibitoren auf die HbA-1c-Spiegel im Blut als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen hypoglykämischen Mitteln wurde in mehreren 12 bis 52 Wochen dauernden Studien getestet. Die Ergebnisse dieser wichtigen Studien wurden von Davidson JA im Überblick vorgestellt: Fortschritte bei Diabetes: GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) und wird hier zusammengefasst.

Die Behandlung mit Sitagliptin zeigte nach 12 Behandlungswochen eine mittlere Abnahme des HbA 1c um 0,65%, nach 18 Behandlungswochen 0,84%, nach 24 Behandlungswochen 0,85%, nach 30 Behandlungswochen 1,0% und 0,67 % nach 52 Behandlungswochen.

Die Behandlung mit Saxagliptin zeigte eine durchschnittliche Abnahme des HbA 1c von 0,43-1,17%.

Die Behandlung mit Vildagliptin zeigte eine mittlere Abnahme des HbA 1c-Spiegels nach 24 Wochen als Monotherapie in einer Untergruppe von Patienten ohne vorherige orale Behandlung um 1,4% und kurz nach der Diagnose von Diabetes mellitus.

1. Die Meta-Analyse, die Informationen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus mit Sitagliptin und Vildagliptin für mehr als 12 Wochen enthielt, verglichen mit Placebo und anderen oralen Antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG). Systematische Überprüfung und Meta-Analyse. JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) zeigte einen Rückgang des HbA-Wertes von 1c um 0,74%. Die Ergebnisse der zuckersenkenden Eigenschaften von DPP-4-Inhibitoren waren nur geringfügig weniger wirksam als Sulfonylharnstoffe und ebenso wirksam wie Metformin und Thiazolidindione bei der Senkung der Blutzuckerspiegel.
2. In Studien mit Kombinationstherapie mit DPP-4-Inhibitoren und Metformin in einer Tablette waren die Ergebnisse aus zwei möglichen Gründen sogar noch besser: Erstens hat Metformin einen Effekt auf die Regulierung des glucagonähnlichen Peptids 1 (GLP-1) und damit Das Medikament verstärkt die Inkretin-Wirkung von DPP-4-Inhibitoren. Die zweite mögliche Erklärung für die verbesserten Ergebnisse bei der Verwendung des kombinierten Arzneimittels ist die Verbesserung der Compliance des Patienten mit dem Behandlungsschema (unter Verwendung eines oralen Arzneimittels anstelle von zwei).
3. Bisher gibt es keine Veröffentlichungen zur Langzeitkombinationstherapie mit diesen Medikamenten und Insulinspritzen.

DPP-4-Inhibitoren und Körpergewicht des Patienten

Studien zur Wirkung von DPP-4-Inhibitoren auf das Körpergewicht des Patienten zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Es wird angenommen, dass die Medikamente in dieser Gruppe das Körpergewicht neutral beeinflussen. Studien zur Behandlung von Sitagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,5 kg Gewichtsverlust in 52 Behandlungswochen und bis zu 1,8 kg Gewichtszunahme während 24 Behandlungswochen. Studien zur Behandlung mit Vildagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,8 kg Gewichtsverlust und 1,3 kg Gewichtszunahme während der 24-wöchigen Therapie. Ähnliche Studien zu Saxagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,8 kg Gewichtsverlust und 0,7 kg Gewichtszunahme während der 24-wöchigen Therapie. In einer Meta-Analyse von 13 Studien, die sich auf die Behandlung aller drei DPP-4-Inhibitoren bezogen, war die Wirkung dieser Wirkstoffgruppe in Bezug auf das Körpergewicht neutral.

Sicherheit der Verwendung von DPP-4-Inhibitoren

Nebenwirkungen mit Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit Monotherapie und Kombinationstherapie mit Sitagliptin waren die Nebenwirkungen von Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, insgesamt ähnlich hoch wie in der Placebo-Gruppe. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war ebenfalls mit dem Placebo vergleichbar. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.

Im Anschluss an die Markteinführung wurde bei 88 Patienten, die Sitagliptin oder Metformin + Sitagliptin einnahmen, von Oktober 2006 bis Februar 2009 eine akute Pankreatitis diagnostiziert. Bei 19 von 88 Personen (21%) wurden 30 Tage nach der Behandlung mit Sitagliptin oder Metformin + Sitagliptin Fälle von Pankreatitis beobachtet. Für den Krankenhausaufenthalt waren 58 (66%) Patienten erforderlich. Nach Absetzen von Sitagliptin wurden 47 von 88 Fällen (53%) der Pankreatitis geheilt. Kausale Beziehungen zwischen Sitagliptin und Pankreatitis wurden nicht nachgewiesen. Diabetes selbst ist ein Risikofaktor für eine Pankreatitis. Weitere Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Fettleibigkeit traten in 51% der Fälle auf.

Während der Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen wurden schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Angioödem und dermatologischer Reaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom), berichtet. Diese Reaktionen traten in der Regel 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige wurden bereits nach der ersten Dosis festgestellt.

Nebenwirkungen mit Sitagliptin

Unter den Teilnehmern an klinischen Studien, die täglich 2,5 oder 5 mg Saxagliptin, ein Medikament oder in Kombination mit Metformin, Thiazolidindion oder Glibenclamid einnahmen, stellten 1,5% Überempfindlichkeit, Urtikaria und Schwellungen des Gesichts (Angioödem) im Vergleich zu 0 fest 4% in der Placebo-Gruppe. Saxagliptin kann Lymphopenie verursachen. Verglichen mit denen, die Placebo erhielten, betrug die durchschnittliche Abnahme der absoluten Anzahl von Lymphozyten 100 Zellen / µl unter denjenigen, die täglich 5 mg Saxagliptin einnahmen. Die Anzahl der Lymphozyten ≤ 750 Zellen / µl wurde bei 0,5% der Patienten beobachtet, die 2,4 mg Saxagliptin erhielten; bei 1,5% der Patienten, die 5 mg Saxagliptin erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die ein Placebo erhielten.

Nebenwirkungen der Vildagliptin-Behandlung

Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Vildagliptin: Hypoglykämie, Husten und peripheres Ödem. In einer verallgemeinerten Analyse von mehr als 8.000 Patienten lagen Leberenzyme (Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase) bei Patienten, die einmal täglich 100 mg Vildagliptin erhielten (0,86%), mehr als dreimal so hoch wie im Vergleich zu Patienten, die 50 mg Vildagliptin 1-mal einnahmen pro Tag (0,21%) oder 50 mg Vildagliptin zweimal täglich (0,34%). Die Placebo-Häufigkeit betrug in dieser Analyse 0,4%.

Zu den kardiovaskulären Wirkungen zählen Hypertonie (1,1–5,7%) und periphere Ödeme (3,8–5,9%). Auch Kopfschmerzen und Schwindel wurden beobachtet (1,9-12,9%). Es wurde über Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet, ähnlich wie Sitagliptin.

In einer Meta-Analyse klinischer Studien zur Behandlung mit Sitagliptin und Vildagliptin zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe kein Anstieg der Hypoglykämie-Inzidenz. In der Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppe wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie beobachtet. In Bezug auf das Auftreten anderer schwerwiegender Nebenwirkungen zeigten diese Studien in der Behandlungsgruppe mit einem DPP-4-Inhibitor im Vergleich zur Kontrollgruppe keine erhöhte Inzidenz. In der Gruppe der Patienten, die mit GLP 1-Analoga behandelt wurden, trat im Vergleich zur Kontrollgruppe eine leicht erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie auf. Bei keinem der drei Arzneimittel mit DPP-4-Inhibitoren wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen festgestellt.

DPP-4-Hemmer und Herz

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zur schützenden Wirkung von Herz-Inkretinen (hauptsächlich GLP-1-Analoga) sowie zu den günstigen Wirkungen von DPP-4-Inhibitoren veröffentlicht. In Studien an Mäusen, die keine DPP-4-Rezeptoren hatten, die Sitagliptin einnahmen, diagnostizierten die Forscher einen akuten Myokardinfarkt. In diesen Mäusen wurde die Hochregulierung der kardioprotektiven Gene und ihrer Proteinprodukte gezeigt. In einer anderen Studie an Mäusen wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Sitagliptin den Infarktbereich reduzieren kann; Die Schutzwirkung von Sitagliptin war von der Proteinkinase abhängig.

Bei Diabetikern, die ebenfalls an koronarer Herzkrankheit leiden, konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Sitagliptin die Herzfunktion und die Perfektion der Koronararterien verbesserte. Frederich et al. Veröffentlichten eine retrospektive Studie über die Wirkung einer Behandlung mit Saxagliptin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. In dieser Studie wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt.

Im Hinblick auf Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten können DPP-4-Hemmer zu einer Senkung des Blutdrucks beitragen. Mistry et al. Zeigten, dass Sitagliptin eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme von 2–3 mm Hg verursachte. systolisch und 1,6-1,8 mm Hg Der diastolische Blutdruck ist bei nicht diabetischen Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie akut (1 Tag) und im Steady-State (Tag 5).

Es wurde auch gefunden, dass DPP-4-Inhibitoren die Lipidspiegel von Postprandial beeinflussen. Matikainen und Mitarbeiter zeigten, dass die Behandlung mit Vildagliptin für 4 Wochen die postprandialen Plasmatriglyceride und den Apolipoprotein B-48-haltigen Triglycerid-reichen Lipoprotein-Metabolismus von Partikeln nach Aufnahme von fettreichen Lebensmitteln bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert.

Boschmann et al. Schlugen vor, dass die Hemmung von DPP-4 die postprandiale Lipidmobilisierung und -oxidation fördert, wenn das sympathische System aktiviert ist, und nicht aufgrund einer direkten Wirkung auf den Stoffwechselstatus. Andere Wissenschaftler untersuchten die postprandiale Lipidsynthese und -sekretion bei Tieren. Sie fanden heraus, dass die DPP-4-Hemmung oder eine pharmakologische Erhöhung der GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) -Signalisierung die Darmsekretion von Triglyceriden, Cholesterin und Apolipoprotein B-48 verringert. Darüber hinaus ist die endogene Signalgebung von GLP-1R für die Kontrolle der Biosynthese und Sekretion von intestinalem Lipoprotein unerlässlich.

Diese Studien und andere ähnliche von Ärzten durchgeführte Studien lassen hoffen, dass DPP-4-Inhibitoren als Arzneimittelgruppe nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern auch die Funktion des Herzens und der Koronararterien positiv beeinflussen.

Vergleich von GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren

In einer Studie, die eine 2-wöchige Kurzzeitbehandlung mit Exenatid im Vergleich zu Sitagliptin vergleicht, waren die Ergebnisse nach der Exenatid-Behandlung besser. Sie wurden anhand verschiedener Parameter gemessen: Abnahme der postprandialen Glukose, Erhöhung des Insulinspiegels, Abnahme der Glucagonspiegel und Abnahme der Kalorienzufuhr. Pratley et al. Veröffentlichten die erste prospektive Langzeitstudie: Ein Vergleich der Behandlung mit Liraglutid im Vergleich zu Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die täglich 1.500 mg Metformin verwendeten, wobei der HbA-Spiegel 1c (7,5-10%) gemessen wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine Abnahme des HbA um 1,5%, wenn die Patienten täglich 1,8 mg Liraglutid erhielten, 1,23% bei täglicher Behandlung mit 1,2 mg Liraglutid, 0,9% bei täglicher Behandlung mit 100 mg Sitagliptin. Bei Patienten, die 1,8 mg Liraglutid erhielten, wurde eine Gewichtsreduktion von 3,38 kg beobachtet. Bei Patienten, die 1,2 mg Liraglutid erhielten, wurde eine Gewichtsreduktion von 2,86 kg beobachtet. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, wurde ein Rückgang um 0,96 kg beobachtet. Bei Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, gab es außerdem eine Abnahme des Taillenumfangs, jedoch keine signifikante Abnahme des Verhältnisses von Taille zu Hüfte. Drei Behandlungsgruppen zeigten eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks, aber nur in der Liraglutid-Behandlungsgruppe kam es zu einem Anstieg der Herzfrequenz. In der mit Liraglutid behandelten Gruppe stieg die Häufigkeit geringfügiger Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen (21-27%) im Vergleich zu der Gruppe mit Sitagliptin (5%) an. Die Verminderung der Hypoglykämie war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (5%).

Die Behandlung von Diabetikern mit Medikamenten aus der Inkretinfamilie ist eines der wichtigsten und zentralen Therapeutika, die dem Kliniker heute zur Verfügung stehen. Diese Behandlung ist genauso wirksam wie bei anderen bekannten oralen Antidiabetika und sicherer als Sulfonylharnstoffe (im Vergleich zur Häufigkeit hypoglykämischer Ereignisse). DPP-4-Inhibitoren können sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie mit Metformin verwendet werden. Bei der Auswahl des Medikaments für die Wahl zwischen GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren sollte der Arzt Parameter wie das Alter des Patienten, die Zeit von der Erstdiagnose des Diabetes, das Körpergewicht, die Compliance und die Verfügbarkeit von Geldern berücksichtigen.

Es ist ratsam, DPP-4-Inhibitoren bei älteren Patienten zu verwenden, da sie eine begrenzte Wirkung auf die Blutzuckersenkung und eine neutrale Wirkung auf die Kalorienzufuhr haben und folglich die Muskeln und das Gesamtkörpergewicht des Proteins weniger negativ beeinflussen. Bei jungen Patienten, bei denen Typ-2-Diabetes mellitus, abdominale Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen diagnostiziert wurden, sollte die Möglichkeit der Behandlung von GLP-1-Analoga in Betracht gezogen werden, die sich positiv auf den Gewichtsverlust auswirken und das Stoffwechselprofil verbessern. Darüber hinaus sind DPP-4-Inhibitoren (in niedrigen Dosen) zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz sicher, während GLP-1-Analoga für diese Patienten kontraindiziert sind.

Ongliza ™ (Saxagliptin) - Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor: "Inkretin-Effekt" und klinische Anwendung

In den letzten Jahrzehnten wurden bedeutende Fortschritte bei der Untersuchung der Pathogenese des Diabetes mellitus (DM) erzielt, und es wurden viele subtile pathophysiologische Mechanismen entdeckt, die der Entwicklung dieser Krankheit zugrunde liegen. Heute wird allgemein angenommen, dass Typ-2-Diabetes einerseits durch eine Abnahme der Sensibilität des peripheren Gewebeinsulins (Insulinresistenz) und andererseits durch eine Abnahme der Insulinsekretion verursacht wird. Dementsprechend beeinflussen die meisten oralen Antidiabetika eine dieser pathogenetischen Verbindungen: entweder erhöhen sie wie Insulinsensibilisatoren die Gewebesensitivität gegenüber endogenem Insulin, oder sie stimulieren wie Sulfonylharnstoffderivate die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse durch β-Zellen. Einige Medikamente haben einen anderen Wirkungsmechanismus - reduzieren die Aufnahme von Glukose im Dünndarm.

Aufgrund der Tatsache, dass in der modernen Gesellschaft die Zahl der Menschen, die an Typ-2-Diabetes leiden, leider immer mehr zunimmt, wird das Problem der Steigerung der Wirksamkeit der Behandlung dieser Krankheit und ihrer Komplikationen immer wichtiger. Von großem Interesse ist die Entwicklung von Antidiabetika auf der Grundlage völlig neuer Wirkprinzipien. Die wichtigste Anforderung an solche Arzneimittel ist neben einer hohen therapeutischen Wirksamkeit ein verbessertes Sicherheitsprofil sowie die Möglichkeit, einen günstigen Effekt auf die Begleitfaktoren auszuüben, die zum weiteren Fortschreiten des Diabetes mellitus und zur Entwicklung seiner Komplikationen beitragen.

Die neue Klasse der oralen Antidiabetika, die sogenannten Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase Typ 4 (DPP-4), deren Entstehung Wissenschaftler und Kliniker der Möglichkeit der Wiederherstellung der gestörten Funktion von Pankreasinselzellen sehr nahe brachte, ist ein solches Instrument. Der Wirkungsmechanismus dieser Medikamente hängt mit der Hemmung des Enzyms DPP-4 zusammen, das die Inkretine abbaut - natürliche Faktoren, die zur Insulinsekretion als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme beitragen und die Glykämie sowohl auf leerem Magen als auch postprandial regulieren. Im Hinblick auf die Verringerung der Insulinbildung bei Typ-2-Diabetes in Kombination mit der Resistenz von peripherem Gewebe gegen seine Wirkung stellt die Verlängerung der Aktivität von Inkretinen mit DPP-4-Inhibitoren die Insulinproduktion nur als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme und die gleichzeitige Unterdrückung der Sekretion des Hormons "Continsulin" - Glucagon sicher. Diese Wirkung von DPP-4-Inhibitoren kann dazu beitragen, die für Typ-2-Diabetes charakteristische Insulinsekretionsstörung als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme zu korrigieren, d. H. machen Sie ein physiologischeres Profil der Insulinsekretion bei Patienten. DPP-4-Inhibitoren, die als Monotherapie oder in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln verwendet werden, verbessern die Eigenschaften des Kohlenhydratstoffwechsels. Dies geschieht jedoch ohne Erhöhung des Körpergewichts des Patienten (wie in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Glitazonen) und ohne Erhöhung des Hypoglykämierisikos (wie in Kombinationen mit Sulfonylharnstoffen).

1. Was sind Inkretine und "Inkretineffekt"?

Inkretine sind Peptide, die die Glukose-abhängige Insulinsekretion stimulieren und aufgrund ihrer antidiabetischen Wirkung in letzter Zeit auf großes Interesse gestoßen sind. Zusätzlich zur Stimulierung der Insulinsekretion verbessern sie alle Insulinstadien und sind mit der Verbesserung der Funktion von B-Zellen verbunden. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sie die B-Zelle schützen, die Differenzierung und Proliferation erhöhen und die Apoptose reduzieren; In Tiermodellen wurde eine Verbindung mit einer Zunahme der B-Zellmasse hergestellt [18].

Die aktivsten Inkretine sind Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (HIP). GLP-1 ist ein endokrines Hormon, das zusätzlich zur Stimulierung der Insulinsekretion die Glucagonsekretion reduziert, wodurch die endogene Glucosebildung gehemmt wird und Schwankungen des postprandialen Blutzuckerspiegels verringert werden. Außerdem sinkt der Appetit unter dem Einfluss von GLP-1, was zu einer geringeren Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme führt. Beschleunigung des Chymus entlang des Gastrointestinaltrakts kann auch eine positive Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet werden [1, 31]. Während die Wirkung auf die B-Zelle bei beiden Inkretinen üblich ist, hemmt die ISU die Sekretion von Glucagon nicht und beeinflusst nicht die Entleerung des Magens und die Nahrungsaufnahme [18]. Die ISU kann jedoch eine Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels spielen [8].

Das Studium der Inkretine begann im letzten Jahrhundert. Im Jahr 1902 beschrieben Baylis und Starling einen Faktor, der im Dünndarm produziert wird und die Sekretion des Pankreas stimuliert. Der Begriff "Inkretin" erschien erstmals 1932. Die ISU - das erste menschliche Inkretin - wurde 1973 isoliert; 1987 eröffnete der menschliche GLP-1.

1964 wurde der "Inkretin-Effekt" erstmals in einem Experiment beschrieben, als die Reaktion der Insulinsekretion bei oraler Verabreichung von Glucose stärker ausfiel als bei intravenöser Verabreichung [15, 35]. Der Inkretin-Effekt führt zu einer erhöhten Glukose-abhängigen Insulinsekretion von Pankreas-B-Zellen. Nach M. Nauck et al. Sind etwa 60% des als Reaktion auf eine Mahlzeit ausgeschiedenen Insulins eine Folge dieses Effekts [30, 32]. Im Jahr 1986 wurde eine Abnahme der Wirkung von Inkretin bei Typ 2 DM festgestellt [31].

GLP-1 existiert als zwei biologisch aktive Peptidformen, die vom Vorläuferpeptid Proglucagon (Präproglucagon) stammen. Eine Isoform, bestehend aus 30 Aminosäureresten, GLP-1 (7-36) -amid, macht etwa 80% des im Blutstrom gefundenen GLP-1 aus [7, 12], wobei dies die aktive Hauptpeptidform dieses Inkretins ist.

1995 wurde gezeigt, dass unter physiologischen Bedingungen zirkulierendes GLP-1 und HIP durch das Enzym DPP-4 gespalten werden. Dieses Enzym entfernt zwei Aminosäurereste vom N-terminalen Ende intakter biologisch aktiver Inkretine, was zur Bildung von verkürzten Hormonfragmenten führt, die nahezu keine hormonelle Aktivität aufweisen. Diese Daten bildeten die Grundlage für die Idee, dass die Bildung von Inhibitoren des Enzyms DPP-4 ein wirksames Mittel zur physiologischen Blutzuckerkontrolle sein kann, indem die Wirkungen glucagonartiger Peptide aufrechterhalten werden.

Die DPP-4-Familie ist eine Unterfamilie von Polyol-Oligopeptidasen, die 4 Enzyme umfasst: DPP-4, Fibroblastenaktivierungsprotein, DPP-8, DPP-9 und zwei Proteine ​​ohne enzymatische Aktivität: DPP-4-ähnliches Protein-6 und DPP-10. DPP-4 ist das am weitesten verbreitete Enzym dieser Gruppe, das sowohl als Peptidase, die an die Oberflächenmembran der Zelle gebunden ist, als auch in löslicher Form im Blutplasma vorliegt. Beim Menschen wird DPP-4 in Epithelzellen, Endothelkapillaren und in Lymphozyten exprimiert. Dies umfasst die Expression im Gastrointestinaltrakt, Gallengänge, exokrinen Pankreaszellen, Nieren, Thymus, Lymphbahnen, Blase, Parotis und Brustdrüsen, Leber, Milz, Lunge, Gehirn. DPP-4 besteht aus 766 Aminosäureresten und zwei Domänen: der N-terminalen b-Propellerdomäne und der C-terminalen a- / b-Hydrolase-Domäne. DPP-4 ist als Dimer katalytisch aktiv, und der Zugang zum aktiven Zentrum wird durch Öffnen einer Lücke zwischen dem b-Propeller und der Hydrolase-Domäne erreicht. Substrate DPP-4 sind verschiedene Neuropeptide, Hormone und Chemokine. GLP-1 und HIP - endogene physiologische Substrate DPP-4, deren Konzentration im Kreislauf in vivo direkt mit der Aktivität von DPP-4 zusammenhängt [26].

Die physiologischen Wirkungen von Inkretinen werden durch Bindung an spezifische Rezeptoren erreicht, die sich in vielen Organen befinden, einschließlich Pankreas und Gehirn [11]. Im Blutkreislauf liegt die Halbwertszeit von GLP-1 aufgrund der schnellen Zerstörung durch das Enzym DPP-4 unter Bildung von Metaboliten, die als Antagonisten der GLP-1-Rezeptoren wirken können, zwischen 60 und 90 Sekunden [28].

Inkretine werden den ganzen Tag über aus den Darmzellen in den Blutkreislauf freigesetzt, ihr Spiegel steigt als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme an. HIP wird von intestinalen K-Zellen und GLP-1 von L-Zellen sezerniert und zirkuliert nach Einnahme von HIP im Blut in Konzentrationen, die zehnmal höher als die GLP-1-Konzentration sind. Beide Inkretin haben ähnliche insulinotrope Wirkungen bei Glukosekonzentrationen von bis zu 108 mg / dl (6,0 mmol / l), aber bei einem Glukosespiegel von über 140 mg / dl (7,8 mmol / l) hat HIP nur eine geringe Wirkung auf die Insulinsekretion [22].. Im Gegensatz zu GLP-1 unterdrückt die GUI nicht die Sekretion von Glucagon. Da der Einfluss von GLP-1 auf die Insulinsekretion von der Glukosekonzentration im Plasma abhängt, nimmt die Stimulation der GLP-1-Insulinsekretion ab, wenn sich der Blutzuckerspiegel normalen Werten nähert.

Insulinotrope Wirkung von GPP-1

Der funktionale Zusammenhang innerhalb der hormonellen Regulation „Darm - Pankreas“ wird als entero-insulare Achse bezeichnet. Umfangreiche experimentelle Studien zur entero-insularen Achse wurden unter normalen Bedingungen und unter pathophysiologischen Bedingungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes durchgeführt, bei denen gezeigt wurde, dass Inkretine sowohl bei normalen Glucosespiegeln als auch insbesondere bei Hyperglykämie eine Erhöhung der Insulinsekretion bewirken.

Die insulinotropen Wirkungen von GLP-1 wurden im Tierversuch detailliert untersucht. So erhöht GLP-1 bei Mäusen mit gestörter Glukosetoleranz die Fähigkeit von B-Zellen, auf Hyperglykämie zu reagieren [16]. In ähnlicher Weise werden Zellen, wenn GLP-1 in Pankreas-isolierten B-Zellen von Ratten verarbeitet wird, für Glukose empfindlich und reagieren auf die Insulinsekretion [23]. Die Infusion von GLP-1-Antagonisten in Paviane und Nagetiere führte zu einer Erhöhung der Plasmaglukosekonzentration auf leerem Magen und einer Abnahme der Insulinkonzentration nach oraler Verabreichung von Glukose [4]. Die letzte Beobachtung legt nahe, dass das Ergebnis einer Verletzung der Wirkung von GLP-1 eine Abnahme der Insulinsekretion und eine Zunahme der Glykämie ist. Zusätzlich zu der stimulierenden Wirkung auf die Insulinsekretion stimuliert GLP-1 auch die Insulinbiosynthese durch in vitro Inselzelllinien [4, 13].

Regulation des Fastens und des Blutzuckerspiegels nach einer Mahlzeit

Die Glykämie wird durch die Zulassungsrate und die Geschwindigkeit der Glukoseausscheidung aus dem Blutkreislauf bestimmt. Grundsätzlich wird die Nüchternglukosekonzentration im Normbereich (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) gehalten, indem ein Gleichgewicht zwischen der Glukoseproduktionsrate der Leber und der Glucoseaufnahme von peripherem Gewebe aufrechterhalten wird.

Als Reaktion auf eine Abnahme der Plasmaglukosekonzentration, die während des Fastens auftritt, wird Glucagon durch a-Zellen der Bauchspeicheldrüse synthetisiert. Dies trägt dazu bei, den Glukosefluss in das Blut zu erhöhen (Glukose wird in der Leber durch Glukoneogenese und Glykogenolyse gebildet), wodurch die Glukosekonzentration im Blutplasma in einem engen physiologischen Bereich gehalten wird.

Die GLP-1-Sekretion beginnt nach einer Mahlzeit als Reaktion auf neurohumorale Signale und das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Darm. Essen erhöht die Konzentration von Glukose im Blut, die zusammen mit der Sekretion von GLP-1 und HIP die B-Zellen stimuliert, die für die gleichzeitige Sekretion von zwei Peptidhormonen verantwortlich sind, die Glukose regulieren, Insulin und Amylin. GLP-1 verursacht eine Glukose-abhängige Insulinsekretion. Insulin reguliert den postprandialen Glukosespiegel durch Stimulierung der Glukoseaufnahme durch insulinempfindliches Gewebe (Leber, Muskel, Fettgewebe) und sorgt so für die Glukoseausscheidung. Darüber hinaus unterdrückt die Insulinsekretion die Glucagonsekretion, was zu einer Abnahme des Insulin / Glucagon-Verhältnisses führt und die Glukoseproduktion in der Leber senkt.

Somit trägt GLP-1 zur Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase bei und wirkt als Regulator der Nahrungsaufnahme und zur Aufrechterhaltung eines gesunden Zustands der B-Zellen. Die insulinotrope Wirkung von GLP-1 wird schwächer, wenn der Glukosespiegel abnimmt und sich seinen normalen Werten nähert, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie verringert wird [17].

Unterdrückung der Glucagonsekretion

GLP-1 unterdrückt die Glucagon-Sekretion durch a-Zellen der Bauchspeicheldrüse, abhängig vom Glukosespiegel. Dieser Effekt von GLP führt durch Unterdrückung der Glucagon-Sekretion zu einer Verringerung der Glukoseproduktion in der Leber. Nach der Einnahme erhöht die GLP-1-Sekretion die Insulinsekretion und unterdrückt die Glucagon-Sekretion durch die Bauchspeicheldrüse, wodurch die Unterdrückung der Glucagon-Sekretion durch Insulin wirksam verbessert wird. Im Allgemeinen reguliert die Kombination der Wirkungen von GLP-1 zusammen mit der durch Nährstoffe stimulierten Insulinsekretion die postprandialen Plasmaglucosespiegel. Die Glukosekonzentration im Plasma für das Fasten wird durch das Gleichgewicht zwischen der durch Glucagon induzierten Glukoseaufnahme und seiner durch Insulin stimulierten Ausscheidung bestimmt. Die Beziehung zwischen Glucagon und Insulinsekretion trägt wesentlich zur Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase im Körper bei.

Regulation der Magenentleerung

Eine der wichtigsten Funktionen von GLP-1 ist die Auswirkung auf die Magenentleerungsrate, die wiederum die Schwankungen der postprandialen Glukose beeinflusst [41]. Es wird angenommen, dass die Regulation der Magenentleerung unter der Wirkung von GLP-1 durch Binden von GLP-1 an GLP-1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt, was zu einer parasympathischen Stimulation durch die Zweige des Vagusnervs (n.vagus) und zur Regulierung des Magenentleerungsprozesses führt.

Darüber hinaus reduziert GLP-1 die Salzsäuremenge im Magen und sorgt so für eine ausreichende Menge als Reaktion auf die Aufnahme fester Nahrungsbestandteile. Somit trägt GLP-1 zur Regulierung der Verdauung des Mageninhalts bei und verringert das Volumen des inneren Hohlraums des Magens [39]. Dies führt insgesamt zur Begrenzung der postprandialen Glukoseschwankungen durch Steuerung der Geschwindigkeit, mit der Nährstoffe in den Dünndarm gelangen.

Reduzierte Nahrungsaufnahme und Körpergewicht

GLP-1 spielt eine gewisse Rolle bei der zentralen Regulierung der Nahrungsaufnahme.

An verschiedenen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass GLP-1-Rezeptoren, die in verschiedenen Bereichen des zentralen Nervensystems, einschließlich Hypothalamus und Area Postrema, vorkommen, an der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beteiligt sind.

Es ist wichtig zu betonen, dass es für die hypothalamischen Kerne und den Bereich postrema keine Blut-Hirn-Schranke gibt, die es GLP-1 ermöglicht, diese Bereiche aus dem Kreislaufbett zu erreichen. Studien haben gezeigt, dass die Einführung von GLP-1 direkt in die Ventrikel des Gehirns von Nagetieren zu einer dosisabhängigen Verringerung der Nahrungsaufnahme führt. Die intraventrikuläre Verabreichung von GLP-1-Antagonisten erhöht dagegen die Nahrungsaufnahme, was zu einem Anstieg des Körpergewichts führt [40].

Proliferation und Neogenese von Pankreas-B-Zellen

Eine interessante Tatsache ist, dass GLP-1 dazu beiträgt, die Pankreas-B-Zellen in einem gesunden Zustand zu halten. Daher führte die Verabreichung von GLP-1 an gesunde Ratten und Mäuse sowie an alte Glukose-tolerante Ratten zu einer erhöhten Proliferation und einer Erhöhung der Anzahl von B-Zellen im Pankreas [33]. In Tiermodellen, sowohl in vivo als auch in vitro, wurde gezeigt, dass GLP-1 neben der Stimulierung der Proliferation von B-Zellen in Tieren die Bildung funktionell aktiver B-Zellen aus undifferenzierten Pankreas-Vorläuferzellen fördert [19].

Der Wirkungsmechanismus der HIP auf Pankreas-B-Zellen wurde in verschiedenen Modellen (in isolierten B-Zellen, im perfundierten Pankreas, in intakten Labortieren) untersucht. Weitere Studien werden mit geklonten Rezeptoren durchgeführt, um das aktive Zentrum des HIP-Moleküls und die Mechanismen der Zellaktivierung unter normalen und pathologischen Bedingungen zu identifizieren. Somit wurde ein anderer Mechanismus identifiziert, durch den das HIP an der Regulation der Differenzierung und Mitogenese von Inselzellen beteiligt sein kann. Neben der bekannten Tatsache der Verletzung der Insulinsekretion bei Adipositas und Typ-2-Diabetes wurde auch eine Abnahme der Expression von HIP-Rezeptoren in Pankreas-B-Zellen und eine entsprechende Unterdrückung des Inkretinsignals festgestellt. Diese Tatsache erklärt die Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Inkretin bei Typ-2-Diabetes [32].

Die verfügbaren Daten zu den Haupteigenschaften der Hormon-Inkretine GLP-1 und HIP zeigen somit die wichtige Rolle dieser Hormone, die von Darmzellen als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschieden werden. Ihre Wirkung wird zum Teil durch die Beeinflussung des Verhältnisses zweier Schlüsselhormone, die von Pankreas-Inselzellen (Insulin und Glucagon) produziert werden, sowie durch die Regulierung der Nahrungsaufnahme, die Förderung des Chymus, die Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen bewirkt. Diese kumulativen Wirkungen, die darauf abzielen, ein Gleichgewicht zwischen den Vorgängen der Bildung und des Verbrauchs von Glukose durch die Zellen aufrechtzuerhalten, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Glukosehomöostase im Körper.

2. Arzneimittel, die die Wirkung von Inkretin verstärken, und ihre Anwendung bei Diabetes mellitus Typ 2

Wirkmechanismen von DPP-4-Inhibitoren

Bei Typ-2-Diabetes ist die Wirkung von Inkretin gestört, aber exogen verabreichtes GLP-1 kann die Konzentrationen sowohl im leeren Magen als auch nach dem Essen normalisieren [1-3, 32]. Es wurde gezeigt, dass GLP-1 mit subkutaner Langzeitanwendung an Patienten mit Typ-2-Diabetes (für 6 Wochen), verbesserter B-Zell-Funktion, verminderter Glukose und glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) die Empfindlichkeit des peripheren Insulins erhöht; Darüber hinaus wurde eine Abnahme des Körpergewichts festgestellt [41].

Die Zirkulationsdauer von endogenem oder exogenem GLP-1 im Blut ist jedoch, wie bereits erwähnt, aufgrund der schnellen Inaktivierung der Inkretine unter der Wirkung des Enzyms Dipeptidylpeptidase-4, das für den anfänglichen schnellen Abbau von GLP-1 und der ISU verantwortlich ist, äußerst kurz (1, 3).

Um die praktische Verwendung von nativem GLP-1 als neuem Wirkstoff bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes zu gewährleisten, ist es ratsam, die schnelle Zersetzung von GLP-1 mit Hilfe von DPP-4-Inhibitoren zu verhindern. Die Realität dieses Ansatzes wurde in präklinischen Studien mit DPP-4-Inhibitoren unter Verwendung von Modellen für Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und gestörter Glukosetoleranz bei Tieren nachgewiesen, in denen gezeigt wurde, dass ein Anstieg der Konzentration des intakten Hormons Incretin mit einer Verbesserung der Glukosetoleranz einhergeht [3] ( Fig. 1).

Die Verwendung von DPP-4-Inhibitoren, vor deren Hintergrund eine Erhöhung des GLP-1-Gehalts erreicht wird, ist ein wirklich physiologischer Weg, die gestörte Glukose-abhängige Insulinsekretion wiederherzustellen und erhöhte Glucagonspiegel zu korrigieren - Schlüsselerkrankungen, die für Diabetes mellitus charakteristisch sind.

Zusätzlich üben DPP-4-Inhibitoren im Experiment eine Antitumoraktivität aus, indem sie die Produktion von Cytokinen und Chemokinen auf transkriptioneller Ebene stimulieren. Gleichzeitig entwickelt sich innerhalb der Neoplasmen und Lymphknoten im regionalen Abflusssystem eine adaptive und genetisch vorgegebene Variante der Immunantwort, die eine starke antineoplastische Wirkung auf eine Reihe von Tumormodellen in Mäusen bewirkt [8, 11].

Inkretin-Mimetika

Entsprechend dem Wirkungsmechanismus haben DPP-4-Inhibitoren viel mit einer anderen neuen Klasse von Antidiabetika - den sogenannten Inkretin-Mimetika - gemeinsam. Diese Medikamente ahmen auch die natürlichen physiologischen Mechanismen nach, um eine angemessene Blutzuckerkontrolle sicherzustellen. Die erste Droge in dieser Gruppe war die Droge Baet (Byetta). Der Wirkstoff dieses Medikaments ist Exenatid (synthetisches Exendin-4). Byetta wurde im April 2005 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.

Exenatide ist ein synthetisches Analogon des Proteins, das im Speichel der Rieseneidechse Gila Monster im Südwesten der USA vorkommt. Diese Substanz hilft dem Reptil, das sich sehr selten, aber reichlich ernährt, um plötzliche Abnahmen der Blutzuckerkonzentration zu vermeiden und ein relativ stabiles Niveau zu halten.

Wie die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zeigen, bietet die parenterale Verabreichung von Exenatid eine zuverlässige Blutzuckerkontrolle (Verringerung des Blutzuckerspiegels sowohl bei leerem Magen als auch nach den Mahlzeiten), selbst bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die andere orale Antidiabetika haben, reicht dies nicht aus wirksam, auch bei maximalen therapeutischen Dosen. Darüber hinaus wird vor dem Hintergrund der Verwendung des Arzneimittels ein weiterer günstiger therapeutischer Effekt festgestellt - dosisabhängiger Gewichtsverlust [10, 20, 25, 36]. Es gibt auch Grund zu der Annahme, dass Exenatid ein direkter Stimulator der Neogenese von B-Zellen des Pankreas ist [18].

Es werden synthetische Injektionsanaloga von GLP-1 entwickelt und getestet, die aufgrund einiger Unterschiede in ihrer Struktur vom nativen GLP-1 eine längere Halbwertzeit haben [10].

Bei der Herstellung von DPP-4-Inhibitoren wurde ein anderer Weg verwendet: Durch die Wirkung auf das Enzym, das GLP-1 abbaut, erhöhen diese Arzneimittel die endogenen Spiegel des GLP-1-Hormons, ohne auf die exogene Verabreichung von synthetischem Inkretin zurückzugreifen. Im Gegensatz zu Exenatide, das parenteral verabreicht wird, werden DPP-4-Inhibitoren außerdem in Form fester oraler Dosierungsformen gebildet.

Ongliza (Saksagliptin) - ein neues Medikament aus der Gruppe der DPP-4-Inhibitoren

Derzeit sind mehrere Arzneimittel aus der Gruppe der DPP-4-Inhibitoren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Das Sitagliptin von Merck wurde im Oktober 2006 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (US-amerikanischen Arzneimittelbehörde für die Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln) und im März 2007 von der European Medicines Agency genehmigt. Vildagliptin von Novartis wurde im Juli 2007 von der European Medicines Agency genehmigt. Eine signifikante Anzahl anderer Unternehmen, darunter ROSH und NovoNordisk, führen präklinische und klinische Studien mit potenziellen DPP-4-Inhibitoren durch. 2009 kam das Medikament Ongliz (Saxagliptin) auf den Markt.

Onglise (Saxagliptin) (BMS-477118; (S) -3-Hydroxyadamantylglycin-L-cis-4,5-methanoprolinnithril) ist ein Nitril enthaltender Inhibitor von DPP-4 (Fig. 2) mit einer Molekülformel von C18H27N3O3 und einem Molekulargewicht von 333.4. Es ist ein starker selektiver, reversibler kompetitiver DPP-4-Inhibitor mit einer Inhibitionskonstante von K = 0,6–1,3 nmol / l, was eine langsame Bindungsfähigkeit widerspiegelt. Gemäß einer pharmakokinetischen Studie ist die Inhibierung von DPP-4 durch Ongliza (Saxagliptin) ein zweistufiger Prozess, bei dem ein reversibler kovalenter Enzym-Inhibitor-Komplex und eine Dissoziation des Inhibitors gebildet werden, mit dem Ergebnis, dass das Enzym langsam zwischen der aktiven und der inaktiven Form [8] balanciert.

Ongliza (Saxagliptin) wird nach oraler Verabreichung leicht resorbiert. Der maximale Blutspiegel von Onglise (Saxagliptin) und seines Hauptmetaboliten ist nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten hat wenig Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Onglyz (Saxagliptin). Die Bindung von Onglise (Saxagliptin) und seiner Metaboliten an Blutproteine ​​wird praktisch nicht beobachtet, daher beeinflusst eine Änderung der Konzentration von Proteinen im Plasma unter bestimmten Bedingungen (Leber- oder Nierenversagen) die Verteilung von Onglyz (Saxagliptin) nicht.

Einleitung Onglazy (Saxagliptin) bei Patienten mit Typ-2-DM bewirkt eine DPP-4-Hemmung innerhalb von 24 Stunden. Nach der Glukoseladung führt dies zu einer Erhöhung des Gehalts an aktiven zirkulierenden Inkretinen (einschließlich GLP-1 und HIP) um das 2–3-fache, was zu einer Erhöhung der Konzentrationen von Insulin und C-Peptid und einer Abnahme des Glucagon-Spiegels führt.

Onglise (Saxagliptin) wird in vitro zum aktiven Metaboliten (BMS-510849) metabolisiert, dessen Aktivität doppelt so niedrig ist wie die des Stammmoleküls. Diese Biotransformation tritt unter Beteiligung des Cytochrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -Systems in der Leber auf. Bei Leberinsuffizienz nimmt die Konzentration des Metaboliten im Blut ab (um 7–33%). Sowohl Ongliza (Saxagliptin) als auch sein primärer Metabolit sind starke Inhibitoren der Aktivität von DPP-4 im Blutplasma von Mäusen, Ratten, Hunden, Javanese-Makaken, Rhesusaffen und Menschen in vitro.

Ongliza (Saxagliptin) und sein Metabolit werden sowohl von der Niere als auch von der Leber aus dem Körper ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Onglize (Saxagliptin) (ca. 230 ml / min) ist höher als die übliche renale Filtration (ca. 120 ml / min), was auf die aktive Ausscheidung der Nieren hindeutet. Etwa 22% der eingeführten markierten C14O-Glyses (Saxagliptin) wurden im Kot gefunden, teilweise aus der Galle ausgeschieden und stellten teilweise ein nicht absorbiertes Ausgangsprodukt dar.

Die Ergebnisse einer klinischen Studie mit Saxagliptin in Kombination mit anderen Antidiabetika.

Das kombinierte Behandlungsschema für die primäre Behandlung von Ongliza (Saxagliptin) und Metformin wurde in einer 24-wöchigen Studie untersucht und umfasste 1306 zuvor unbehandelte Patienten mit schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes (Ausgangswert HbA1c = 9,5%) [24 ]. Die Patienten wurden randomisiert zu einer Monotherapie mit Metformin oder Ongliza (Saxagliptin) (10 mg) oder einer Kombinationstherapie mit Ongliza (Saxagliptin) (5 oder 10 mg) und Metformin (beginnend mit 500 mg pro Tag mit einem Anstieg auf 2000 mg pro Tag). Die kombinierte Behandlung erwies sich als wirksamer als beide Arten der Monotherapie: Beide Dosen von Onglyz (Saxagliptin) in Kombination mit Metformin reduzierten den HbA1c-Spiegel um 2,5% gegenüber dem Ausgangswert, während die Monotherapie mit Onglizoy (Saxagliptin) - nur um 1,7% und Metformin - um 2,0%.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c = 8%), die eine Monotherapie mit Metformin erhalten hatte (mehr als 1500 mg / Tag), wurde der Zusatz von Onglise (Saxagliptin) als zusätzliche Behandlung (natürlich) verabreicht 24 Wochen bei einer Dosis von 2,5; 5 oder 10 mg / Tag) reduzierte den HbA1c-Spiegel um 0,7%; 0,8% bzw. 0,7%.

In fig. 3 zeigt deutlich die Ergebnisse dieser Studie, die zusätzliche positive Wirkungen zeigen, wenn Onglizy (Saxagliptin) zur Behandlung mit Metformin gegeben wird: Abnahme der Nüchternglukose (um 1,33 mmol / l im Vergleich zu Placebo) und postprandial, was zu einer deutlichen Abnahme von HbA1c führte; postprandiale Glukoseschwankungen waren viel seltener. Es wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen des Körpergewichts von Patienten nach dem Verlauf von Angliza (Saxagliptin) sowie ein Anstieg der Manifestationen von Hypoglykämie im Vergleich zur Placebogruppe [9] festgestellt.

In einer weiteren 24-Wochen-Studie, die 768 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit unzureichender Kontrolle mit submaximalen Glibenclamid-Dosen (HbA1c = 8,4%) einschlief, wurden Glibenclamid 4 Wochen lang in einer Patientengruppe mit einer Dosis von 7,5 mg eingenommen zusätzlich wurde Ongliz (Saxagliptin) (2,5 oder 5,0 mg / Tag) verordnet, und zum anderen stieg die Dosis von Glibenclamid auf ein Maximum (15 mg / Tag). Onglise (Saxagliptin) in beiden Dosierungen erhöhte die Wirksamkeit der Behandlung im Vergleich zu einer erhöhten Dosis von Glibenclamid: HbA1c nahm um 0,5–0,6% des Ausgangspegels ab, während etwa 22% der Patienten den Zielwert von HbA1c erreichten (unter 7%). im Vergleich zur Glibenclamid-Gruppe, in der HbA1c um 0,1% stieg. Die Zugabe von Onglise (Saxagliptin) verbesserte im Gegensatz zur Erhöhung der Glibenclamiddosis die Nüchtern- und Postmahlzeit-Glykämie und erhöhte die Reaktion von B-Zellen auf Glukose [37].

Eine 52-wöchige Studie [40], an der 858 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes, die täglich mehr als 1500 mg Metformin eingenommen hatten und die einen HbA1c-Spiegel von mehr als 6,5-10% hatten, teilnahmen, zeigte, dass diese Behandlung um 5 mg erhöht wurde Onglises (Saxagliptin) / Tag führte zu einer Abnahme des HbA1c um 0,74%, was mit einer Abnahme des HbA1c um 0,80% in der Gruppe vergleichbar ist, in der Glipizid der Metformin-Monotherapie bei einer durchschnittlichen Tagesdosis von 14,7 mg / Tag zugesetzt wurde. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 0,06% (95% -Konfidenzintervall von –0,05 bis 0,16%). Eine zusätzliche Behandlung mit Ongliza (Saxagliptin) wurde von einer Abnahme des Körpergewichts im Vergleich zu Glipizid begleitet (jeweils –1,1 kg bzw. + 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

In der Studie [20] wurde Onglise (Saxagliptin) zur Behandlung mit Thiazolidindion (TZD) bei 565 Patienten (Ausgangswert HbA1c = 8,3%) mit nicht ausreichend kontrollierter Hyperglykämie mit Monotherapie mit stabilen Dosen von TZD (Pioglitazon 30 oder 45 mg, Rosglitazon - 4 oder 5) gegeben 8 mg für einen Verlauf von mehr als 12 Wochen). Die Zugabe von 2,5 oder 5,0 mg / Tag Onglise (Saxagliptin) nach 24 Wochen führte zu einer stärkeren Abnahme des HbA1c-Spiegels (–0,7 oder –0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (–0,3%). Der angestrebte HbA1c-Spiegel wurde bei 42% der Patienten erreicht, die Ongliz (Saxagliptin) erhielten, und nur bei 26% in der Kontrollgruppe. Die Glykämie bei leerem Magen und postprandial (Abb. 4) sowie der HOMA-2-Index (Bewertung der B-Zell-Funktion) in der Onglise (Saxagliptin) -Gruppe verbesserten sich, während sich in der Vergleichsgruppe keine Veränderung ergab.

Vor kurzem wurden die Ergebnisse der ersten Parallelstudie [41] veröffentlicht, in der die Wirksamkeit einer Kombination mit Metformin zweier DPP-4-Inhibitoren verglichen wurde: Onglise (Saxagliptin) und Sitagliptin bei der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle bot. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von 6,5–10% mit einer konstanten Dosis von 1500–3000 mg Metformin / Tag wurden randomisiert Gruppen zugeordnet, die zusätzlich zu Metformin 5 mg Onglys (Saxagliptin) (n = 403) oder 100 mg Sitagliptin (n = 398) erhielten. Einmal am Tag. Nach 18-wöchiger Behandlung betrug der Unterschied zwischen den anfänglichen und Endwerten von HbA1c bei Patienten, die Ongliz (Saxagliptin) oder Sitagliptin erhielten, –0,52 bzw. –0,62% (Intergruppenunterschied 0,09%; 95% -Konfidenzintervall - von 0,01) auf 0,20%), was als Vergleichbarkeit der Ergebnisse angesehen wird. Der Anteil der Patienten, die während der Behandlung ein therapeutisches glykämisches Ansprechen erreichten (HbA1c-Spiegel ≤ 6,5%), lag bei zwei Patientengruppen nahe und erreichte 26,3%, wenn sie mit Ongliza (Saxagliptin) und Metformin behandelt wurden, und 29,1% mit Sitagliptin und Metformin. Beide Arten der Behandlung wurden von den Patienten gut vertragen, Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar. Fälle von Hypoglykämie, meist mild, wurden bei etwa 3% der Patienten in jeder Gruppe beobachtet. Die Abnahme des Körpergewichts betrug in beiden Gruppen etwa 0,4 kg. In den mit Ongliz (Saxagliptin) oder Sitagliptin behandelten Gruppen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Manifestationen der häufigsten Phänomene wie Harnwegsinfektionen (5,7 und 5,3%), Nasopharyngitis (4,0 und 4,0%), Diarrhoe (2,5 und 2,5%). Somit zeigte die Studie vergleichbare Ergebnisse der Wirksamkeit der kombinierten Anwendung von Onglise (Saxagliptin) und Sitagliptin mit Metformin im Hinblick auf eine verbesserte Blutzuckerkontrolle, Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung. Es sollte betont werden, dass eine ähnliche therapeutische Wirkung mit einer Dosis von 5 mg Ongliz (Saxagliptin) und 100 mg Sitagliptin erzielt wurde, was auf eine geringere Belastung der Enzym- und Transportsysteme der Leber und Nieren während einer Langzeitanwendung von Onglise (Saxagliptin) im Vergleich zu Sitagliptin hinweist. Es ist zu beachten, dass Ongliz (Saksagliptin) bei Patienten mit leichtem bis mäßigem Leberversagen in einer konstanten Dosis von 5 mg pro Tag verordnet werden kann.

Ongliza (Saxagliptin) ist der einzige DPP-4-Inhibitor, der Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz in einer Dosis von 2,5 mg pro Tag verschrieben werden kann. Es wird nicht empfohlen, andere DPP-4-Inhibitoren zu verwenden, die derzeit in der klinischen Routine eingesetzt werden.

Sicherheit und Portabilität von Onglyz (Saksagliptin)

Ein wichtiger Vorteil von Antidiabetika aus der Gruppe der DPP-4-Inhibitoren ist ein gutes Sicherheitsprofil. Laut klinischen Studien wird Ongliz (Saxagliptin) von den Patienten gut vertragen. Es gab keine unerwünschten Ereignisse nach der Einnahme des Arzneimittels, was durch die Ergebnisse von Labortests nach 2-wöchiger Einnahme von Onglise (Saxagliptin) in einer Dosis von bis zu 40 mg bestätigt wird; Die Verwendung des Medikaments beeinflusste auch nicht die QT-Intervall-Parameter im Elektrokardiogramm [5].

Fälle von Hypoglykämie sind selten. In Studien mit verschiedenen Dosierungen des Arzneimittels traten keine offensichtlichen dosisabhängigen Nebenwirkungen auf. Die Häufigkeit und der Umfang der Nebenwirkungen sind ähnlich wie bei den Kontrollgruppen (Placebo). Die häufigsten waren: Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und der Harnorgane, Nasopharyngitis. Kein Einfluss auf die Anzahl der Lymphozyten oder speziell Neutrophilen, negative Auswirkungen auf das Immunsystem. In den Ergebnissen anderer Labortests, einschließlich eines Tests der Leberfunktion, wurden keine Abnormalitäten festgestellt [38].

Ongliza (Saxagliptin) wird auch im Rahmen der Kombinationstherapie gut vertragen. Bei der Anwendung von Onglises (Saxagliptin) in Kombination mit Metformin, Glibenclamid und TZD wurden im Vergleich zu den Kontrollgruppen der Patienten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen festgestellt [21, 24, 37].

Hypoglykämie

Bei therapeutischen Dosierungen von Onglise (Saxagliptin) bis zu 10 mg in den durchgeführten Studien stieg die Häufigkeit der Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo nicht an. Bei der Monotherapie traten bei 6,3% der Patienten, die Ongliz (Saxagliptin) in kleinen Dosen (2,5–40,0 mg) einnahmen, Symptome einer Hypoglykämie auf, gegenüber 1,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 13,6% der Patienten, die eine hohe Dosis von Onglise einnahmen (Saxagliptin) (100 mg) [38].

In Kombination mit Onglize (Saxagliptin) und Glibenclamid trat bei 14% der Patienten eine Hypoglykämie auf, was mit den Ergebnissen der Gruppe mit Aufwärtstitration von Glibenclamid (10%) vergleichbar ist [37]. Bei einer Kombination von Onglise (Saxagliptin) mit TZD (4,1 bzw. 2,7% bei Dosen von 2,5 bzw. 5,0 mg) wurde im Vergleich zu 3,8% bei einer TZD-Monotherapie eine geringe Inzidenz von Hypoglykämie beobachtet, und nur ein Fall von Hypoglykämie wurde bestätigt in der Gruppe Onglizy (Saksagliptin) 2,5 mg [21].

Das Aufkommen neuer Antidiabetika, deren Wirkung auf der Verstärkung der Wirkung von endogenen Inkretinen beruht, eröffnet somit neue Perspektiven bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. Obwohl die beiden Klassen dieser Wirkstoffe (DPP-1-Inhibitoren und GLP-Analoga) zu chemisch unterschiedlichen und strukturell unabhängigen Verbindungen gehören, haben sie einen ähnlichen Wirkungsmechanismus, der darin besteht, die Glukosehomöostase durch Beeinflussung der Glukoseabhängigen Synthese von Insulin und Glucagon, der Wirkung auf den Verbrauch, zu regulieren Nahrung und die Förderung des Chymus, die Proliferation und Differenzierung von B-Zellen des Pankreas. Ein wesentlicher Vorteil von DPP-4-Inhibitoren ist die Möglichkeit ihrer Verwendung in Tablettenform im Gegensatz zu Injektionsanaloga von GLP. Es ist auch wichtig, dass DPP-4-Inhibitoren keine signifikanten Nebenwirkungen verursachen, die Häufigkeit von Hypoglykämie nicht erhöhen und nicht zu einem Anstieg des Körpergewichts führen. DPP-4-Inhibitoren sind sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffderivaten, TZD wirksam. In den meisten der durchgeführten Studien führte die Zugabe des Inhibitors DPP-4 Anglizy (Saxagliptin) zu einer zusätzlichen Verringerung des Gehalts an glykosyliertem Hämoglobin, vergleichbar mit der Verwendung zusätzlicher hypoglykämischer Mittel anderer Gruppen. Dies gilt insbesondere in Fällen, in denen die maximal möglichen Dosen von Glukose-senkenden Arzneimitteln keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers bei einem Patienten bieten. Die Durchführung neuer umfassender Forschungsarbeiten zum Einsatz von DPP-4-Inhibitoren wird dieser Medikamentengruppe helfen, einen stabilen Platz in der Behandlungsstrategie für Typ-2-Diabetes einzunehmen.