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• Hypoglykämie

Sie haben sich wahrscheinlich gefragt, wie Sie Diabetes entwickeln könnten? Sie könnten sich Sorgen machen, dass auch Ihre Kinder an Diabetes leiden.

Diabetes mellitus scheint im Gegensatz zu einigen Merkmalen nicht durch ein einfaches Schema vererbt zu werden. Es ist jedoch klar, dass manche Menschen anfälliger für die Entwicklung von Diabetes sind als andere.

Was führt zu Diabetes?

Diabetes-Typen 1 und 2 haben unterschiedliche Ursachen. In beiden Fällen spielen jedoch zwei Faktoren eine wichtige Rolle. Sie erben eine Prädisposition für die Krankheit. Aber Gene allein reichen nicht für die Entstehung der Krankheit aus. Ein Beweis dafür sind identische Zwillinge. Identische Zwillinge haben die gleichen Gene. Wenn jedoch einer der Zwillinge an Typ-1-Diabetes erkrankt, übernimmt der andere ihn nur in 50% der Fälle. Wenn einer der Zwillinge Typ-2-Diabetes hat, beträgt das Risiko, bei dem anderen zu erkranken, 75%.

Typ-1-Diabetes

In den meisten Fällen muss eine Person für die Erkrankung des Typ-1-Diabetes die Risikofaktoren vom Vater und von der Mutter gleichzeitig erben. Wir glauben, dass diese Faktoren bei Weißen häufiger sind, da die Europathische Rasse den höchsten Grad an Typ-1-Diabetikern aufweist.

Die meisten Diabetiker möchten wissen, warum sie an Diabetes leiden. Deshalb wollen Forscher die Gründe herausfinden. Einer der "Auslöser" ist die Ökologie.

Auslöser kann kaltes Wetter sein. Typ-1-Diabetes mellitus entwickelt sich im Winter häufiger als im Sommer und ist in Regionen mit überwiegend kaltem Klima häufiger.

Ein anderer Grund können Viren sein. Es ist möglich, dass ein Virus, das bei den meisten Menschen eine schwache Wirkung hat, bei anderen Typ-1-Diabetes verursacht.

Auch die Ernährung im Säuglingsalter kann eine starke Rolle spielen. Typ-1-Diabetes tritt bei gestillten Menschen und bei Menschen, die zu einem späteren Zeitpunkt erstmals feste Nahrung zu sich nahmen, weniger häufig auf.

Für viele Menschen mit Typ-1-Diabetes scheint sich Diabetes seit vielen Jahren entwickelt zu haben. In Versuchen mit Angehörigen von Menschen mit Typ-1-Diabetes fanden Forscher heraus, dass die meisten derjenigen, die später Diabetes erhielten, vor vielen Jahren bestimmte Autoantikörper im Blut hatten. (Antikörper sind Proteine, die Bakterien oder Viren zerstören. Autoantikörper greifen körpereigenes Gewebe an).

Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes hat eine stärkere Beziehung zur Familiengeschichte und zum Stammbaum als Typ-1-Dabeth, obwohl dies auch von Umweltfaktoren abhängt.

Befragungen von Zwillingen zeigten, dass die genetische Veranlagung einen sehr großen Einfluss auf die Entwicklung von Typ-2-Diabetes hat.

Lebensstil beeinflusst auch stark die Entwicklung von Typ-2-Diabetes. Fettleibigkeit ist in der Regel ein familiäres Problem, und Familien haben in der Regel ähnliche Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten.

Wenn Sie Verwandte mit Typ-2-Diabetes haben, kann davon ausgegangen werden, dass der Ausbruch von Diabetes durch eine genetische Prädisposition ausgelöst wurde. Studien zeigen, dass es möglich ist, das Auftreten von Diabetes mellitus Typ 2 zu verzögern oder zu verhindern, man muss nur Gewicht reduzieren.

Diabetes Typ 1: Gefahr für Ihr Kind

Wenn Sie eine Person mit Typ-1-Diabetes sind, besteht die Chance, dass Ihr Kind an Diabetes erkrankt, im Allgemeinen zwischen 1 und 17 Jahren.

Wenn Sie eine Frau mit Typ-1-Diabetes sind und Ihr Kind vor dem 25. Lebensjahr geboren wurde, ist das Risiko Ihres Babys 1: 25. Wenn Ihr Kind nach 25 Jahren geboren wird, ist sein Diabetikerrisiko 1: 100.

Das Risiko für Ihr Kind verdoppelt sich, wenn Sie vor dem 11. Lebensjahr Diabetes haben. Wenn Sie und Ihr Ehepartner mit Typ-1-Diabetes leiden, beträgt das Risiko 1 bis 10 bis 1 bis 4.

Es gibt Ausnahmen zu diesen Nummern. Ungefähr 1 von 7 Personen mit Typ-1-Diabetes hat eine Erkrankung, die als polyglanduläres Autoimmun-Syndrom bezeichnet wird. Diese Patienten haben neben Diabetes auch eine Schilddrüsenerkrankung und schlecht funktionierende Nebennieren. Einige von ihnen haben auch Störungen im Immunsystem. Wenn Sie an diesem Syndrom leiden, beträgt das Risiko Ihres Kindes, Diabetes von Ihnen zu bekommen, 1 zu 2.

Forscher untersuchen, wie man die Chancen einer Person auf Diabetes vorhersagen kann. Die meisten Weißen mit Typ-1-Diabetes haben beispielsweise Gene, die als HLA-DR3 oder HLA-DR4 bezeichnet werden. Wenn Sie und Ihr Kind weiß sind, ist das Risiko für Ihr Kind höher.

Spezielle Tests können das Risiko für Ihr Kind bestimmen. Der Blutzuckertest des Körpers kann feststellen, welche Kinder im Schulalter am meisten gefährdet sind.

Ein genauerer Test kann bei Kindern durchgeführt werden, die Geschwister mit Typ-1-Diabetes haben. Dieser Test misst Antikörper gegen Insulin. Ein hohes Niveau kann bedeuten, dass ein Kind ein hohes Risiko hat, Typ-1-Diabetes zu entwickeln.

Typ-2-Diabetes: Gefahr für Ihr Kind

Typ-2-Diabetes wird vererbt. Diese Tendenz wird insbesondere dadurch verursacht, dass den Kindern schlechte Gewohnheiten vermittelt werden - die Leidenschaft für Fast Food wird von ihren Eltern weitergegeben. Es gibt aber eine genetische Basis.

Wenn Sie an Typ-2-Diabetes leiden, beträgt das Risiko, dass Ihr Kind an Diabetes erkrankt ist, 1 bis 7, wenn Sie vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurden, und 1 bis 13, wenn Sie nach dem 50. Lebensjahr krank sind.

Einige Wissenschaftler glauben, dass das Risiko eines Kindes größer ist, wenn die Mutter Typ-2-Diabetes hat. Wenn Sie und Ihr Partner an Typ-2-Diabetes leiden, beträgt das Risiko Ihres Kindes ungefähr 50%.

Menschen mit bestimmten seltenen Arten von Typ-2-Diabetes haben andere Risiken. Wenn Sie eine seltene Form namens Diabetes jung (MODY) haben, hat Ihr Kind eine Chance, auch an Diabetes zu erkranken, 50%.

Molekulare Genetik von Typ-2-Diabetes

Die Bestimmung der genetischen Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes ist eine äußerst schwierige Aufgabe, da an seiner Entwicklung viele Gene beteiligt sind, von denen jedes einen kleinen Beitrag zur Entwicklung der Erkrankung leistet. Generell lassen sich Gene, die mit Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert sind, in „diabetische Gene“ (Insulinresistenz oder Insulinsekretion ist reduziert) und unspezifische Gene oder Unterstützungsgene (Appetitregulierung, Energieverbrauch, Ansammlung von Fett im Bauchraum usw.) einteilen. Darüber hinaus spielen Umweltfaktoren und Lebensstilfaktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Typ-2-Diabetes. Ebenso wichtig für die Entwicklung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sind Essgewohnheiten, die unter genetischer Kontrolle stehen oder aufgrund familiärer Traditionen gebildet werden, sowie eine sitzende Lebensweise. Emotionaler Stress führt zum Abbau von Kompensationsmechanismen, zu Manifestationen und zur Verschlimmerung des Krankheitsverlaufs.

Bis heute hat die genomische Analyse von Assoziationen mehr als 15 Gene gezeigt, die an der Pathogenese von Typ-2-Diabetes beteiligt sind.

Hierbei handelt es sich um Gene, die eine verringerte Insulinsekretion von B-Zellen der Bauchspeicheldrüse bestimmen, und Gene, die für die verringerte Empfindlichkeit peripherer Gewebe für die Insulinwirkung verantwortlich sind.

Gene, die die Abnahme der Funktionsfähigkeit von B-Zellen bestimmen. Einer der Hauptgründe für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes-Mellitus-reduzierter Insulinsekretion durch Pankreas-B-Zellen scheint im Wesentlichen mit bestimmten Allelen der KCNJ11- und ABCC8-Gene verbunden zu sein, die das Kir6,2-Protein und den Sulfonylharnstoff-Rezeptor SURL codieren Die Membran der B-Zellen des Pankreas regulierte den Transport von Kaliumionen, deren Funktion von der ATP-Konzentration abhängt.

Bei einem niedrigen Glukosespiegel im Blut und dementsprechend einer niedrigen ATP-Konzentration in den B-Zellen ist der Kaliumkanal geöffnet, und aufgrund der Funktion dieses Kanals wird ein Membranpotential geschaffen, das verhindert, dass Calciumionen in die B-Zelle eindringen.

Nachdem die Glukosekonzentration im Blut erhöht wurde, beginnt sie durch passive Diffusion entlang des Konzentrationsgradienten in die B-Zellen einzudringen, der durch den Glukosetransporter Typ 2 verstärkt wird.

Innerhalb der Zelle wird Glukose durch Glukokinase zu Glukose-6-phosphat phosphoryliert und durch Glykolyse oder durch den Krebs-Zyklus in Mitochondrien zu ATP metabolisiert. Die Erhöhung der ATP-Konzentration führt zum Verschluss des Kaliumkanals und zur Depolarisation der Zellmembran. Dies führt wiederum zur Öffnung des Calciumkanals und zu einer Erhöhung der Konzentration von Calciumionen in den B-Zellen, was die Bewegung von Insulin enthaltenden Granulatkörnern durch die B-Zellmembran und die Insulinsekretion in den Blutstrom fördert. Kaliumkanäle spielen somit eine wichtige Rolle bei der Glukose-stimulierten Insulinsekretion und sind der Punkt der Anwendung der Wirkung von Glukose-senkenden Sulfonylharnstoffen, die die Insulinsekretion erhöhen.

Es wird angenommen, dass die hohe Häufigkeit dieser polymorphen Marker in der Bevölkerung einer der Gründe für das hohe Risiko ist, an Typ-2-Diabetes in allgemeinen Populationen zu erkranken. Eine Reihe von aktivierenden Mutationen dieser Gene beruht auf der Entwicklung eines neonatalen Diabetes mellitus, der auch für die Wirkung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten empfindlich ist.

Das Transkriptionsfaktor-7-Gen TCF7L2 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, den Hauptbestandteil des Wnt-Signalwegs, der an der Regulation des Wachstums, der Entwicklung und der Funktionsmechanismen verschiedener Zellen beteiligt ist, einschließlich der Pankreas-B-Zellen. Es wird angenommen, dass die Beteiligung dieses Gens an der Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2 als direkte Reduktion der B-Zellfunktion oder als indirekte Auswirkungen durch eine Änderung der Sekretion von Glucagon-ähnlichem Peptid-1 ausgedrückt werden kann.

Unter den anderen Genen, die an der Verringerung der Funktion des Insularapparats beteiligt sind, unterscheidet man folgende:
• Transmembranzink-Transporter Typ 8-Gen - SLC30A8;
• ein Proteingen, das mit der regulatorischen Untereinheit 1 der Cyclin-abhängigen Kinase Typ 5 - CDKALJ assoziiert ist;
• Gene - Inhibitoren von Cyclin-abhängigen Kinasen - CDKN2A und 2B;
• Gen für das Protein, das Insulin-like Growth Factor 2-mRNA bindet - IGF2BP2;
• Das HEX-Self-Gen codiert einen Transkriptionsfaktor, der an der Embryonalphase der Pankreas- und Leberbildung beteiligt ist.
• IDE-Gen - kodiert Insulinase - ein Enzym, das am Abbau von Insulin und anderen Peptidhormonen beteiligt ist.

Gene, die für die verringerte Empfindlichkeit peripherer Gewebe für die Wirkung von Insulin verantwortlich sind.
• Das PPARG-Gen ist an der Differenzierung und Funktion von Adipozyten beteiligt. Sein polymorpher Marker Pro2A1a ist mit einer verminderten Empfindlichkeit von peripherem Gewebe für die Wirkung von Insulin verbunden. Studien haben gezeigt, dass die dominante negative Mutation der Liganden-verwandten Proteinregion zu partieller Lipodystrophie, schwerer Insulinresistenz, Diabetes und früh einsetzender Hypertonie führt.
• Das Adiponektin-Protein-Gen ADIPOQ kodiert für die Produktion von Adiponektin-Protein durch weiße Fettzellen. Die reduzierte Adiponektinkonzentration ist einer der Gründe für die Entwicklung von Insulinresistenz. In dieser Hinsicht wurde das A DIPOQ-Gen als eines der Kandidatengene angesehen, die die Anfälligkeit nicht nur der verringerten Empfindlichkeit peripherer Gewebe für die Wirkung von Insulin bestimmen, sondern auch die Entwicklung von Typ-2-Diabetes.
• Gene, die für Adiponektinrezeptoren kodieren - AD1PORI und -2. (Das Studium hat gerade erst begonnen, und zuverlässige Daten wurden noch nicht übermittelt.)

Und schließlich ein mit Fettleibigkeit und einer Zunahme der Fettgewebemasse assoziiertes Gen, dessen funktionale Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit noch nicht ganz klar ist. Das FTO-Gen ist jedoch interessant, weil es das einzige Gen ist, dessen Allelvarianten für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes prädisponieren und gleichzeitig mit dem Körpergewicht assoziiert werden. Bei Kindern und Jugendlichen über 7 Jahren wurde eine Assoziation mit dem Body-Mass-Index festgestellt.

Studien, die auf die Prädisposition für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen abzielen, sind zu klein, um verlässliche Schlussfolgerungen ziehen zu können. Leider wurden die bei Erwachsenen beschriebenen Gene für die Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht.

Die Allelvariante G3I9S des HNF1A-Gens erwies sich als der einzige bestätigte prädisponierende Marker, der in hohem Maße mit der Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen im kanadischen Oji-Cree assoziiert ist. Der homozygote Zustand dieser Allelvariante wurde 4-mal häufiger bei Kindern mit Diabetes als bei erwachsenen Patienten gefunden. Diese Studie stützt die Hypothese, dass in einer Population die Marker für die Anfälligkeit für Typ-2-Diabetes bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen in dieser Population, jedoch eine höhere genetische Belastung.

Genetik von Typ-1-Diabetes

Jeder der Patienten mit Typ-1-Diabetes fragte sich wahrscheinlich: „Warum wurde ich krank? Wie bin ich krank geworden? "

Derzeit gibt es keine eindeutige Antwort auf den Mechanismus der Entwicklung von Diabetes mellitus von Typ 1 und Typ 2. Diabetes ist eine Krankheit, die nicht in einem einfachen Muster „von Eltern an Kinder“ vererbt wird. Andernfalls würde das Vorhandensein von Diabetes bei jemandem in der Familie dazu führen, dass im XXI. Jahrhundert fast die gesamte Weltbevölkerung diese Krankheit hätte.

Es ist jedoch klar, dass manche Menschen anfälliger für Typ-1-Diabetes sind als andere. Was ist der grund Versuchen wir es herauszufinden.

Typ-1-Diabetes hat unterschiedliche Ursachen für seine Entwicklung. Es kann nicht als Erkältung oder Krankheit mit viel Zucker, süß, abgeholt werden.

Was ist die Grundlage für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes?

1. genetische (vererbte) Faktoren

Wir sind alle in einem oder einem Grad wie Eltern oder Großeltern. Dies geschieht im Zusammenhang mit der Übertragung eines Teils der genetischen Information von Mama und Papa. Dies bestimmt unser Aussehen, eine Neigung zu einigen Krankheiten, Widerstand gegen andere. Betrachtet man den Typ-1-Diabetes und die Genetik, haben zweifellos Menschen, die prädisponiert sind oder Typ-1-Diabetes mellitus entwickelt haben, ihre eigenen Merkmale in der Struktur der Gene. In der Regel treten bei dieser Gruppe von Menschen eher die gleichen Zelltypen auf, die höchstwahrscheinlich einen prädisponierenden Hintergrund für die Entwicklung von Diabetes schaffen.

Diese Gene (strukturelle erbliche Einheit) können alleine nicht die Entwicklung von Typ-1-Diabetes verursachen. Dies wurde in der Studie von identischen Zwillingen mit den gleichen genetischen Informationen nachgewiesen. Wenn ein Kind an Typ-1-Diabetes erkrankte, war die Inzidenz des anderen bei 3 von 4. Das heißt, die Wahrscheinlichkeit, dass man vom zweiten zum zweiten Mal erkrankt, ist extrem hoch, aber nicht 100%. Daher ist Typ-1-Diabetes nur als Erbkrankheit zu betrachten.

2. Autoantikörper

Autoantikörper sind die zweite Ursache für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Das Immunsystem hilft uns, uns vor vielen äußeren Faktoren zu schützen, beispielsweise vor Bakterien, Viren und Karzinogenen, die unsere Gesundheit schädigen können. Als Reaktion auf diese Faktoren scheidet das Immunsystem Antikörper aus (eine Substanz, die einen Fremdstoff zerstören kann).

Es gibt Situationen, in denen unser Immunsystem ausfällt und daher beginnt, unsere Organe als Fremdstoff zu erkennen und Antikörper zu sekretieren, die auf ihre Zerstörung abzielen (Autoantikörper), wodurch unsere Organe geschädigt werden und sich ihre Insuffizienz entwickelt. Dies geschieht bei Typ-1-Diabetes.

Unser eigenes Immunsystem, nämlich Antikörper, schädigt die Pankreas-B-Zellen, die Insulin synthetisieren und ausscheiden. So entsteht ein vollständiger (absoluter) Insulinmangel, der eine sofortige Insulintherapie erfordert.

Es ist möglich, Personen mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes mellitus auf Autoantikörper zu untersuchen, aber in der Regel ist dies ein ziemlich teures Verfahren, bei dem keine 100% ige Garantie für den Nachweis von Antikörpern im Blut besteht. Daher wird diese Untersuchungsmethode verstärkt eingesetzt für wissenschaftliche Zwecke. Selbst wenn Antikörper im Blut vorhanden sind, kann dies wenig helfen, da es immer noch keine Methoden gibt, die vor der Entwicklung von Typ-1-Diabetes schützen können.

3. Umweltfaktoren

Umweltfaktoren, einschließlich der von uns konsumierten Lebensmittel, Stress, Infektionen usw. In der gegenwärtigen Diabetologie werden solche Faktoren in der Regel als provokative Elemente (Auslöser) betrachtet.

Daraus kann geschlossen werden, dass nur bei gleichzeitiger Kombination der genetischen Veranlagung, der Anwesenheit von Autoantikörpern im Blut, der Schädigung der B-Zellen der Bauchspeicheldrüse und der Erregung von Umweltfaktoren eine Person Typ-1-Diabetes entwickelt.

Was ist wichtig zu verstehen, wenn es in der Familie Menschen mit Typ-1-Diabetes gibt?

Wenn Sie Familienmitglieder (Schwester, Bruder, Eltern) haben, die an Typ-1-Diabetes leiden, sollten Sie wissen, dass Sie eine Prädisposition für die Krankheit haben. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Sie es entwickeln werden. Gleichzeitig wissen wir zum jetzigen Zeitpunkt in der Entwicklung der Wissenschaft nicht, wie man die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei Risikopersonen verhindern kann.

Ich habe Typ-1-Diabetes, also haben meine Kinder auch Typ-1-Diabetes?

Typ-1-Diabetes tritt bei 3 von 1000 Menschen auf, was 10-mal weniger ist als bei Typ-2-Diabetes. Manchmal ist es möglich, Personen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes zu identifizieren. In der Regel wird die Genforschung derzeit nur in Forschungsprojekten eingesetzt. Die meisten Experten sind sich einig, dass bei einem Diabetes mellitus Typ 1 beim Vater das Risiko, bei einem Kind krank zu werden, 5-10% beträgt. Aus unerklärlichen Gründen beträgt das Risiko für die Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 1 bei einem Kind, das von einer an Diabetes leidenden Mutter geboren wurde, nur 2-3%. Wenn beide Elternteile an Typ-1-Diabetes leiden, ist die Häufigkeit signifikant höher (bis zu 30%).

Typ-1-Diabetes mellitus ist eine nicht erbliche Erkrankung, obwohl bei Kindern ein Risiko besteht, an Diabetes mellitus zu erkranken. Diese Krankheit tritt nicht bei allen und nicht immer auf. Es besteht kein Grund zur Verzweiflung!

Genetik von Typ-1-Diabetes

Der Artikel enthält eine Analyse von Literaturdaten zu moderner Forschung auf dem Gebiet der genetischen Anfälligkeit für Diabetes. Es wurde versucht, die in den letzten Jahren gewonnenen Daten in einer einzigen Hypothese zusammenzufassen, die genetische, immunologische und externe Faktoren berücksichtigt, die die Entwicklung von Typ-1-Diabetes beeinflussen.

Schlüsselwörter: Typ-I-Diabetes, autoreaktive T-Lymphozyten, MHC-Moleküle, HLA-Antigene.

Genetik von Typ-I-Diabetes

Ryzhkov, P.A., Ryzhkova, N.S., Konovalova R.V.

Der Artikel wird vorgestellt. Es wurde erhalten, dass die Hypothese des Diabetes gegeben wurde.

Schlüsselwörter: Typ I Diabetes, autoreaktive T-Zellen, MHC-Moleküle, HLA-Antigene.

Einleitung

Bis heute steht Diabetes bei der Prävalenz endokriner Erkrankungen an erster Stelle. Weltweit gibt es etwa 135 Millionen Patienten mit Diabetes mellitus und ihre Zahl steigt jährlich um 5-7% [2]. Im Jahr 2010 betrug die Zahl der Patienten mit Diabetes auf unserem Planeten 285 Millionen Menschen, und bis 2030 wird eine Verdoppelung der Zahl erwartet [33]. Die Prävalenz von Diabetes ist in verschiedenen Ländern und Regionen sehr unterschiedlich. Es ist bekannt, dass die Häufigkeit von Typ-1-Diabetes von Süden nach Norden und von Osten nach Westen zunimmt. In den skandinavischen Ländern (Finnland, Schweden, Dänemark) ist eine hohe Inzidenzrate zu verzeichnen, und in den östlichen Ländern (Korea, Japan) ist Diabetes am seltensten. In Russland betrug die Zahl der Patienten mit Diabetes mellitus im Jahr 2010 etwas mehr als 3 Millionen Menschen, und der Prognose zufolge werden in den nächsten zwei Jahrzehnten 5,81 Millionen Patienten registriert, während dieselbe Anzahl von Patienten nicht identifiziert werden kann [6]. Diabetes mellitus bezieht sich auf multifaktorielle Erkrankungen. Seine Entwicklung beruht auf einer Kombination von genetischer Veranlagung und der Wirkung nachteiliger Umweltfaktoren. Da in letzter Zeit eine Vielzahl von Daten zum Einfluss genetischer Faktoren auf die Entwicklung von Diabetes mellitus gesammelt wurde, ist es ratsam, sie zusammenzufassen und das gesamte Bild darzustellen, das sich bisher in der Erforschung der Diabetes-Genetik entwickelt hat. Genetisch (erblich) durch nicht genetisch bedingte Formen von Diabetes unterscheiden. Der genetisch determinierte Diabetes mellitus ist heterogen. In Anbetracht der Pathogenese kann ein bedingt insulinabhängiger (Typ I) und nicht insulinabhängiger (Typ II) Diabetes unterschieden werden. Dieser Artikel ist der ersten Art von Diabetes gewidmet.

Diabetes Typ I

Typ-I-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die folgenden klinischen Anzeichen gekennzeichnet ist: ein hohes Maß an Hyperglykämie, das Vorhandensein von Hypoglykämie und Ketoazidose während der Dekompensation von Diabetes, die schnelle Entwicklung eines Insulinmangels (innerhalb von 1-2 Wochen) nach der Manifestation der Krankheit. Insulininsuffizienz bei Typ-1-Diabetes beruht auf der nahezu vollständigen Zerstörung der für die Insulinsynthese im menschlichen Körper verantwortlichen β-Zellen des Pankreas. Trotz der großen Anzahl von Studien in diesem Bereich bleibt der Mechanismus für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes unklar. Es wird angenommen, dass der auslösende Faktor bei der Entwicklung von Typ-1-Diabetes die Schädigung der β-Zellen des Pankreas durch die Wirkung eines oder mehrerer nachteiliger Umgebungsfaktoren ist (1). Zu diesen Faktoren gehören bestimmte Viren, toxische Substanzen, geräucherte Produkte, Stress. Diese Hypothese wird durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Pankreasinseln-Antigene bestätigt, die den meisten Forschern zufolge Anzeichen für Autoimmunprozesse im Körper sind und nicht direkt an den Mechanismen der Zerstörung von β-Zellen beteiligt sind. Darüber hinaus nimmt die Anzahl der Autoantikörper regelmäßig ab, da sich der Zeitraum ab Beginn der Entwicklung von Typ-I-Diabetes verlängert. Wenn in den ersten Monaten des Beginns der Krankheit Antikörper in 70 bis 90% der untersuchten Personen nachgewiesen werden, dann 1-2 Jahre nach Beginn der Krankheit - nur in 20% -, während Autoantikörper auch vor der klinischen Manifestation von Typ-1-Diabetes und bei Angehörigen von Patienten und meistens nachgewiesen werden bei Verwandten mit identischen HLA-Systemen [22]. Autoantikörper gegen Pankreasinseln-Antigene stellen Immunglobuline der Klasse G dar. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass bei Typ-1-Diabetes Antikörper der IgM-Klasse oder der IgA-Klasse selbst bei akut entwickelter Erkrankung nicht nachgewiesen werden. Durch die Zerstörung von β-Zellen werden Antigene freigesetzt, die den Autoimmunprozess auslösen. Die Rolle dieser aktivierenden autoreaktiven T-Lymphozyten wird von mehreren verschiedenen Autoantigenen beansprucht: Präproinsulin (PPI), Glutamat-Decarboxylase (GAD), Insulinom-assoziiertes Antigen 2 (I-A2) und Zink-Transporter (ZnT8) [30, 32].

Abbildung 1 - Ein vorläufiges Entwicklungsschema für Typ-1-Diabetes unter Berücksichtigung genetischer und äußerer Faktoren

Nach einer Schädigung der β-Zellen beginnen sich HLA-Klasse-2-Moleküle, die normalerweise nicht auf der Oberfläche von nicht-Immunzellen vorhanden sind, auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. Die Expression von HLA-Antigenen der Klasse 2 durch Nicht-Immunzellen macht diese zu antigenpräsentierenden Zellen und stellt ein ernstes Risiko für sie dar. Der Grund für die abweichende Expression von MHC-Proteinen der Klasse 2 durch somatische Zellen ist nicht völlig klar. Es wurde jedoch gezeigt, dass bei längerer In-vitro-Exposition von β-Zellen mit γ-Interferon eine solche Expression möglich ist. Die Verwendung von Jod an Stellen seiner Endämie geht mit einer ähnlichen Expression von MHC-Proteinen der Klasse 2 auf Thyrozyten einher, was zu einer Zunahme der Anzahl von Patienten mit Autoimmunthyreoiditis in diesen Bereichen führt. Diese Tatsache belegt auch die Rolle von Umweltfaktoren beim Auftreten einer abweichenden Expression von Klasse-2-MHC-Proteinen auf β-Zellen. Unter Berücksichtigung der obigen Tatsachen kann angenommen werden, dass die Eigenschaften des allelischen Polymorphismus von HLA-Genen in bestimmten Individuen die Fähigkeit von β-Zellen beeinflussen, MHC-Proteine ​​der Klasse 2 zu exprimieren, und somit die Anfälligkeit für Typ-1-Diabetes.

Außerdem wurde kürzlich festgestellt, dass Insulin produzierende β-Zellen auf ihrer Oberfläche Klasse-1-MHC-Proteine ​​exprimieren, die Peptide für zytotoxische CD8 + T-Lymphozyten darstellen [34].

Die Rolle von T-Lymphozyten bei der Pathogenese von Typ-1-Diabetes

Auf der anderen Seite bestimmt der Polymorphismus der Gene des HLA-Systems die Selektion von T-Lymphozyten während der Reifung im Thymus. In Gegenwart bestimmter Allele der HLA-Systemgene scheint es, dass T-Lymphozyten, die auf dem Autoantigen der Pankreas-β-Zellen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren tragen, nicht eliminiert werden, während in einem gesunden Organismus solche T-Lymphozyten im Reifungsstadium zerstört werden. Wenn also eine Prädisposition für Typ-1-Diabetes besteht, zirkuliert eine bestimmte Menge autoreaktiver T-Lymphozyten im Blut, die bei einem bestimmten Spiegel an Autoantigen (en) im Blut aktiviert wird. Gleichzeitig steigt das Niveau des Autoantigens (der Autoantigene) entweder durch direkte Zerstörung von β-Zellen (durch chemische Substanzen, Viren) oder durch das Vorhandensein von viralen Agenzien im Blut, deren Antigene mit Pankreas-β-Zell-Antigenen kreuzreagieren, auf einen Schwellenwert an.

Es sei darauf hingewiesen, dass T-regulatorische Zellen (Treg) direkt an der Regulierung der Aktivität autoreaktiver T-Lymphozyten beteiligt sind und somit die Aufrechterhaltung der Homöostase und Autotoleranz sicherstellen [16, 29]. Das heißt, Treg-Zellen haben die Funktion, den Körper vor Autoimmunkrankheiten zu schützen [7]. Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind aktiv an der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz, der Immunhomöostase und der Antitumorimmunität beteiligt. Es wird angenommen, dass sie eine bedeutende Rolle beim Fortschreiten von Krebs spielen. Ihre Zahl korreliert mit einem aggressiveren Status der Krankheit und ermöglicht es Ihnen, den Zeitpunkt der Behandlung vorherzusagen. Darüber hinaus kann eine Fehlregulierung der Funktion oder Häufigkeit von Tregs-Zellen zu einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten führen, einschließlich Typ-1-Diabetes.

Treg-Zellen sind eine Subpopulation von T-Lymphozyten, die auf ihrer Oberfläche Interleukin-2-Rezeptoren exprimieren (d. H. Sie sind CD25 +) [28]. CD25 ist jedoch kein ausschließlich spezifischer Marker für Treg-Zellen, da seine Expression auf der Oberfläche von Effektor-T-Lymphozyten nach Aktivierung erfolgt [25]. Der Hauptmarker von T-regulatorischen Lymphozyten ist der auf der Zelloberfläche exprimierte intrazelluläre Transkriptionsfaktor FoxP3, der auch als IPEX oder XPID bekannt ist [9, 14, 26]. Es ist der wichtigste regulatorische Faktor, der für die Entwicklung und das Funktionieren von T-regulatorischen Zellen verantwortlich ist. Darüber hinaus spielen exogenes IL-2 und sein Rezeptor eine Schlüsselrolle für das Überleben von Treg-Zellen in der Peripherie [27].

Es wird auch angenommen, dass der Autoimmunprozess nicht durch die Zerstörung von β-Zellen ausgelöst wird, sondern durch deren Regeneration aufgrund einer solchen Zerstörung [1].

Genetische Prädisposition für Diabetes

Der hauptsächliche genetische Beitrag zur Prädisposition für Typ-1-Diabetes wird daher von den Genen des HLA-Systems geleistet, nämlich von den Genen, die die Klasse-2-Moleküle des menschlichen Haupthistokompatibilitätskomplexes kodieren. Gegenwärtig gibt es nicht mehr als 50 HLA-Regionen, die das Risiko für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes signifikant beeinflussen. Viele dieser Regionen enthalten interessante, aber bisher unbekannte Kandidatengene. Genetische Regionen, die mit der Entwicklung von Typ-1-Diabetes mellitus assoziiert sind, werden im Allgemeinen als IDDM-Assoziationsorte bezeichnet. Zusätzlich zu den HLA-System-Genen (IDDM1-Locus) ist eine signifikante Assoziation mit Typ 1 DM die Insulingenregion bei 11p15 (IDDM2-Locus), 11q (IDDM4-Locus), 6q und möglicherweise die Region auf dem Chromosom 18. Mögliche Kandidatengene in Kommunikationsregionen umfassen (GAD1 und GAD2, die für das Enzym Glutamat-Decarboxylase kodieren; SOD2, das für Superoxiddismutase kodiert; und der Kidd-Blutgruppen-Locus) spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle [8].

Weitere mit T1D assoziierte wichtige Loci sind das PTPN22-Gen bei 1p13, CTLA4 bei 2q31, der Interleukin-2 α-Rezeptor (CD25, kodiert von IL2RA) 10p15, IFIH1 (auch bekannt als MDA5) bei 2q24 und der zuletzt entdeckte CLEC16A (KIAA0350) 16p13, PTPN2 bei 18p11 und CYP27B1 bei 12q13 [31].

Das PTPN22-Gen kodiert für ein lymphoides Tyrosinphosphataseprotein, das auch LYP genannt wird. PTPN22 steht in direktem Zusammenhang mit der Aktivierung von T-Zellen. LYP unterdrückt das T-Zellrezeptor (TCR) -Signal [13]. Dieses Gen kann als Ziel für die Regulierung der Funktion von T-Zellen verwendet werden, da es die Funktion der Inhibierung der TCR-Signalgebung ausübt.

Das CTLA4-Gen codiert Co-Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Lymphozytenzellen. Es ist auch ein guter Kandidat, um die Entwicklung von T1DM zu beeinflussen, da es die Aktivierung von T-Zellen negativ beeinflusst [21].

Das Interleukin 2α-Rezeptorgen (IL2RA) besteht aus acht Exons und kodiert für die α-Kette des IL-2-Rezeptorkomplexes (auch als CD25 bekannt). IL2RA spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunität. IL2RA wird auf regulatorischen T-Zellen exprimiert, die, wie oben erwähnt, für ihre Funktionsweise und dementsprechend für die Unterdrückung der T-Zell-Immunantwort und von Autoimmunkrankheiten essentiell sind. Diese Funktion des IL2RA-Gens zeigt seine potenzielle Rolle bei der Pathogenese von T1DM an, möglicherweise unter Beteiligung regulatorischer T-Zellen [20].

Das CYP27B1-Gen codiert Vitamin D 1α-Hydroxylase. Aufgrund der wichtigen Funktion von Vitamin D bei der Regulierung der Immunität wird es als Kandidatengen betrachtet. Elina Hepponen und Mitarbeiter fanden heraus, dass das CYP27B1-Gen mit T1D assoziiert ist. Das Gen enthält wahrscheinlich einen Mechanismus zur Beeinflussung der Transkription. Als Ergebnis der Forschung wurde gezeigt, dass Vitamin D Autoimmunreaktionen gegen β-Zellen des Pankreas unterdrücken kann. Epidemiologische Daten zeigen, dass Vitamin D-Präparate die Entwicklung von Typ-1-Diabetes beeinträchtigen können [15].

Das CLEC16A-Gen (früher KIAA0350), das fast ausschließlich in Immunzellen exprimiert wird und die Proteinsequenz der Lektinregion des Typs C codiert. Es wird in β-Lymphozyten als spezialisierte APCs (Antigen-präsentierende Zellen) exprimiert. Es ist besonders interessant, dass Typ-C-Lectine bekanntermaßen eine wichtige funktionelle Rolle bei der Antigenaufnahme und der Präsentation von β-Zellen spielen [11].

Die genetische Analyse des Modells des insulinabhängigen Diabetes, der mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex bei Mäusen assoziiert ist, zeigte, dass der Haupthistokompatibilitätskomplex eine Hauptrolle bei der Entstehung der Erkrankung in Wechselwirkung mit 10 anderen Suszeptibilitätslokalen an verschiedenen Stellen des Genoms spielt [23].

Es wird angenommen, dass das HLA-System eine genetische Determinante ist, die die Anfälligkeit von β-Zellen des Pankreas für virale Antigene bestimmt oder die Schwere der antiviralen Immunität widerspiegelt. Es wurde festgestellt, dass in Insulin-abhängigen Diabetes mellitus B8-, Bwl5-, B18-, Dw3-, Dw4-, DRw3-, DRw4-Antigenen häufig nachgewiesen werden. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein von BL- oder B15-HLA-Antigenen bei Patienten das Risiko für Diabetes um das 2–3-fache erhöht, bei gleichzeitiger Anwesenheit von B8 und B15 - das 10-fache. Bei der Bestimmung der Dw3 / DRw3-Haplotypen erhöht sich das Risiko für Diabetes mellitus um das 3,7-fache, Dw4 / DRw4 - um 4,9 und Dw3 / DRw4 - um das 9,4-fache [1].

Die Hauptgene des HLA-Systems, die mit der Anfälligkeit für die Entwicklung von Typ-1-DM assoziiert sind, sind die Gene HLA-DQA1, HLA-DQA, HLA-DQB1, HLA-DQB, HLA-DRB1, HLA-DRA und HLA-DRB5. Aufgrund umfangreicher Forschungen in Russland und auf der ganzen Welt wurde festgestellt, dass verschiedene Kombinationen von HLA-Gen-Genen unterschiedliche Auswirkungen auf das Risiko haben, Typ-1-Diabetes zu entwickeln. Ein hohes Risiko ist mit den Haplotypen DR3 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB * 0201) und DR4 (DRB1 * 0401,02,05-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) verbunden. Mittleres Risiko in Kombination mit DR1-Haplotypen (DRB1 * 01-DQA1 * 0101-DQB1 * 0501), DR8 (DR1 * 0801-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402), DR9 (DRB1 * 0902-DQA1 * 0301-DQB1 * 0303) und DR10 (DRB2 * 0101-DQA1 * 0301-DQB1 * 0501). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass einige Allelkombinationen eine Schutzwirkung gegen die Entwicklung von Diabetes haben. Zu diesen Haplotypen gehören DR2 (DRB1 * 1501-DQA1 * 0102-DQB1 * 0602), DR5 (DRB1 * 1101-DQA1 * 0102-DQB1 * 0301) - hoher Schutzgrad, DR4 (DRB1 * 0401-DQA1 * 0301-DQB1 *). 0301); DR4 (DRB1 * 0403-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) und DR7 (DRB1 * 0701-DQA1 * 0201-DQB1 * 0201) ist der durchschnittliche Schutzgrad [3]. Es ist zu beachten, dass die Anfälligkeit für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes von der Bevölkerung abhängt. So haben einige Haplotypen in einer Population einen ausgeprägten Schutzeffekt (Japan), während sie in der anderen Bevölkerung mit Risiken verbunden sind (skandinavische Länder).

Als Ergebnis der Forschung werden ständig neue Gene entdeckt, die mit der Entwicklung von Typ-1-Diabetes in Verbindung stehen. Bei der Analyse in schwedischen Familien anhand von 2360 SNP-Markern innerhalb des Locus des Haupthistokompatibilitätskomplexes und benachbarter Loci im Zentromer sind Daten zur Assoziation von Typ 1-DM mit dem IDDM1-Locus im Haupthistokompatibilitätskomplex des Menschen am deutlichsten, was im Bereich von HLA-DQ / ausgeprägt ist. DR. Es wurde auch gezeigt, dass der Peak der Assoziation im zentromeren Teil in der genetischen Region liegt, die für Inosit 1, 4,5-Triphosphat-Rezeptor 3 (ITPR3) kodiert. Das geschätzte Populationsrisiko für ITPR3 betrug 21,6%, was auf einen wichtigen Beitrag des ITPR3-Gens zur Entwicklung von Typ-1-Diabetes hindeutet. Die Zwei-Locus-Regressionsanalyse bestätigte die Auswirkung einer Änderung des ITPR3-Gens auf die Entwicklung von Typ-1-Diabetes, und dieses Gen unterscheidet sich von jedem Gen, das die Moleküle der zweiten Klasse des Haupthistokompatibilitätskomplexes kodiert [24].

Wie bereits erwähnt, beeinflussen externe Faktoren neben der genetischen Veranlagung die Entwicklung des Typ-1-Diabetes mellitus. Wie kürzlich durchgeführte Studien an Mäusen gezeigt haben, ist einer dieser Faktoren die Übertragung von Immunglobulinen von einem Patienten einer Autoimmunmutter auf Nachkommen. Als Folge dieser Übertragung entwickelten 65% der Nachkommen Diabetes, während sie die Übertragung des Immunglobulins der Mutter auf die Nachkommen blockierten. Nur 20% der Nachkommen erkrankten [17].

Genetische Verbindung von Diabetes Typ 1 und 2

Kürzlich wurden interessante Daten über die genetische Beziehung zwischen der ersten und der zweiten Art von Diabetes erhalten. Li et al. (2001) schätzten die Prävalenz von Familien mit beiden Arten von Diabetes in Finnland und untersuchten bei Patienten mit Typ II-Diabetes Zusammenhänge zwischen der Familienanamnese von Typ 1-Diabetes, Antikörpern gegen Glutamat-Decarboxylase (GADab) und HLA-DQB1-Genotypen, die mit dem ersten Typ von Diabetes assoziiert sind. Anschließend untersuchten sie in gemischten Familien mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, ob der gesamte HLA-Haplotyp bei Familienmitgliedern mit Typ-1-Diabetes einen Einfluss auf Typ-2-Diabetes hatte. Unter 695 Familien, in denen mehr als 1 Patient mit Typ-2-Diabetes war, hatten 100 (14%) auch Verwandte mit Typ-1-Diabetes. Patienten mit der zweiten Art von Diabetes aus gemischten Familien hatten häufiger GAD-Antikörper (18% gegenüber 8%) und den DQB1 * 0302 / X-Genotyp (25% gegenüber 12%) als Patienten aus Familien mit nur Diabetes Typ 2; Im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes (4% vs. 27%) hatten sie jedoch eine geringere Häufigkeit des DQB1 * 02/0302-Genotyps. In gemischten Familien war die Insulinreaktion auf die Glukoselast bei Patienten mit den riskanten Haplotypen HLA-DR3-DQA1 * 0501-DQB1 * 02 oder DR4 * 0401/4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 schlechter als bei Patienten ohne solche Haplotypen. Dieser Umstand war nicht von der Anwesenheit von GAD-Antikörpern abhängig. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Typen 1 und 2 von Diabetes in denselben Familien zusammengefasst sind. Der allgemeine genetische Hintergrund bei Patienten mit Typ-1-Diabetes prädisponiert Typ-2-Diabetiker für das Vorhandensein von Autoantikörpern und unabhängig von dem Vorhandensein von Antikörpern für eine verringerte Insulinsekretion. Ihre Forschung bestätigt auch die mögliche genetische Interaktion zwischen Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes aufgrund des HLA-Locus.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Forscher in den letzten 10 Jahren die Genetik und den Entwicklungsmechanismus von Typ-1-Diabetes stark erforscht haben, der Mechanismus der Vererbung der Anfälligkeit für Typ-1-Diabetes bleibt jedoch unklar, und es gibt keine kohärente Theorie zur Entwicklung von Diabetes, die alles erklärt In diesem Bereich befinden sich Daten. Es scheint, dass das Hauptaugenmerk bei der Untersuchung von Diabetes mellitus nun auf der Computermodellierung der Anfälligkeit für Diabetes liegen sollte, wobei das unterschiedliche Diabetespotenzial von Allelen in verschiedenen Populationen und ihre Beziehung zueinander berücksichtigt werden sollte. Aus Sicht des Beginns von Typ-1-Diabetes kann das Studium der Mechanismen am interessantesten sein: 1) Vermeidung eines autoreaktiven T-Lymphozyten-Todes während des Selektionsprozesses in der Thymusdrüse; 2) abnormale β-Zell-Expression der Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes; 3) ein Ungleichgewicht zwischen autoreaktiven und regulatorischen T-Lymphozyten sowie die Suche nach funktionellen Verbindungen zwischen den Loci der Assoziation mit Typ-1-DM und den Mechanismen der Autoimmunitätsentwicklung. Betrachtet man die Ergebnisse neuerer Studien, so kann mit gewissem Optimismus davon ausgegangen werden, dass die vollständige Offenlegung der genetischen Mechanismen der Entstehung von Diabetes und seiner Vererbung nicht sehr weit entfernt ist.

Genetik von Diabetes

Es gibt zwei Haupttypen von Diabetes mellitus: Typ I (insulinabhängig - IDDM) und Typ II (insulinunabhängig - NIDDM), die 10 bzw. 88% aller Fälle ausmachen. Sie zeichnen sich durch ein typisches Anfallsalter, die Übereinstimmung von identischen Zwillingen und eine Assoziation mit bestimmten Allelen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC - Major Histocompatibility Complex) aus. Bei beiden Arten von Diabetes mellitus wird eine Familienakkumulation beobachtet, in der gleichen Familie ist jedoch meist nur Typ I oder Typ II vorhanden.

Typ-I-Diabetes tritt in der weißen Bevölkerung mit einer Häufigkeit von etwa 1: 500 (0,2%) auf, in afrikanischen und asiatischen Bevölkerungen seltener. Es wird normalerweise in der Kindheit oder im Jugendalter gefunden und wird durch eine autoimmune Läsion von B-Zellen des Pankreas verursacht, die Insulin produzieren. Bei der überwiegenden Mehrheit der kranken Kinder bereits in der frühen Kindheit, lange bevor sich offensichtliche Manifestationen der Krankheit entwickeln, werden zahlreiche Autoantikörper gegen eine Reihe von endogenen Proteinen, einschließlich Insulin, produziert.

Assoziation des Haupthistokompatibilitätskomplexes bei Diabetes mellitus Typ I

Bei Typ-I-Diabetes gibt es eine Bestätigung für die Rolle genetischer Faktoren: Die Konkordanz identischer Zwillinge beträgt ungefähr 40%, was weit über 5% der Konkordanz unter den gegnerischen Individuen liegt. Das Risiko für Typ-I-Diabetes für Geschwister eines Probandenpatienten beträgt etwa 7%, was die Heritabilitätsrate hs = 7% / 0,2% = -35 ergibt.Es ist seit langem bekannt, dass der MHC-Locus der wichtigste genetische Faktor bei Diabetes ist, da etwa 95% aller Patienten mit Diabetes mellitus Typ I (verglichen mit etwa 50% in der Normalbevölkerung) - heterozygote Träger der Allele HLA-DR3 oder HLA-DR4 im HLA-Klasse-II-Locus in MHC [HLA - humane Leukozytenantigene].

Die erste Studie, die die Assoziation von HLA-DR3 und HLA-DR4 mit Typ-1-Diabetes mellitus unter Verwendung von Standardmethoden zur Überprüfung der Zuverlässigkeit von Unterschieden zwischen verschiedenen HLA-Allelen zeigte, wurde durch immunologische Reaktionen in vitro durchgeführt. Später wurde diese Methode durch direkte Bestimmung der DNA-Sequenz verschiedener Allele ersetzt. Die Sequenzierung des Histokompatibilitäts-Locus bei einer großen Anzahl von Patienten ergab, dass die "Allele" von DR3 und DR4 nicht nur Allele sind.

Sowohl DR3 als auch DR4 können in Dutzende von Allelen unterteilt werden, die sich im Locus befinden, jetzt DRB1 genannt, und auf der Ebene der DNA-Sequenz definiert werden. Außerdem wurde deutlich, dass die Assoziation zwischen bestimmten DRB1-Allelen und Typ 1-Diabetes mellitus teilweise durch ein Allel in einem anderen Klasse-II-Locus, DQB1, verursacht wird, das sich etwa 80 Kilobasen von DRB1 befindet und zusammen einen gemeinsamen Haplotyp bildet (aufgrund von Nichtgleichgewichtsadhäsion; siehe Kapitel 10). zusammen. DQB1 codiert eine b-Kette, eine der Ketten, die das DQ-Proteindimer der Klasse II bilden. Es zeigt sich, dass das Vorhandensein von Asparaginsäure (Asp) an Position 57 der DQ-b-Kette eng mit der Resistenz gegen Typ-I-Diabetes zusammenhängt, während andere Aminosäuren in dieser Position (Alanin, Valin oder Serie) die Anfälligkeit bestimmen.

Etwa 90% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ I sind homozygot für DQB1-Allele, die in 57-Stellung keine Asparaginsäure kodieren. Da das DQ-Molekül und speziell die 57-Position der p-Kette für die Assoziation des Antigens und des Peptids und die T-Zell-Antwort kritisch ist, scheinen die Unterschiede in der Bindung des Antigens, die durch eine bestimmte Aminosäure an der 57-Position der p-Kette von DQ bestimmt werden, direkt zur Autoimmunreaktion beitragen, die Insulin zerstört. Herstellung von Pankreaszellen. Dennoch sind auch andere Loci und Allele in der MHC von Bedeutung, wie aus der Tatsache ersichtlich ist, dass einige Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus die Aspartinsäure der DQ-b-Kette in dieser Position haben.

Gene, die sich von den Loci des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II bei Diabetes mellitus Typ I unterscheiden

Der MHC-Haplotyp ist nur für einen Teil des genetischen Beitrags zum Risiko von Typ-I-Diabetes bei Probanden verantwortlich. Familienstudien zeigen, dass selbst wenn Geschwister die gleichen MHC-Klasse-II-Haplotypen aufweisen, das Erkrankungsrisiko bei etwa 17% liegt, was deutlich unter dem Konkordanzindex bei identischen Zwillingen liegt, was etwa 40% entspricht. Daher müssen im Genom andere Gene vorhanden sein, die auch für die Entwicklung von Typ-I-Diabetes mellitus prädisponieren und sich in identischen Zwillingen und Geschwistern mit ähnlichen Umweltbedingungen unterscheiden.

Neben dem MHC deuten sie auf Veränderungen in mehr als einem Dutzend Loci hin, die die Anfälligkeit für Typ-I-Diabetes erhöhen, von denen jedoch nur drei zuverlässig bestätigt werden. Dies ist die Variabilität der Anzahl der Tandemwiederholungen im Promotor des Insulingens und des einfachen Nukleotidpolymorphismus im Gen des Immunregulators CTLA4 und im Gen PTPN22, das die Proteinphosphatase codiert. Die Identifizierung anderer Suszeptibilitätsgene für Typ-I-Diabetes sowohl innerhalb als auch außerhalb der MHC ist Gegenstand intensiver Forschung. Derzeit ist die Art der nicht-genetischen Risikofaktoren für Diabetes mellitus Typ 1 weitgehend unbekannt.

Genetische Faktoren an sich verursachen jedoch keinen Typ-I-Diabetes, da der Konkordanzindex für identische Zwillinge nicht 100% beträgt, sondern nur etwa 40%. Bis ein vollständigeres Bild der Beteiligung genetischer und nicht-genetischer Faktoren an der Entwicklung des Typ-1-Diabetes mellitus gewonnen wird, bleibt die Beratung bei der Risikobewertung empirisch.

Genetik des Diabetes mellitus (Vorlesung 12) Text des wissenschaftlichen Artikels zur Spezialität "Medizin und Gesundheitsfürsorge"

Annotation eines wissenschaftlichen Artikels über Medizin und öffentliches Gesundheitswesen, Autor einer wissenschaftlichen Arbeit - Seminsky Igor Zhanovich, Yagelskaya M.V.

Die Bedeutung genetischer Faktoren für die Entwicklung von Diabetes mellitus ist mittlerweile allgemein anerkannt. Die Schwierigkeit der genetischen Analyse von Diabetes mellitus hängt mit dem Vorhandensein eines ausgeprägten klinischen Polymorphismus sowie dem Fehlen eines einzelnen Gens zusammen, das die Entwicklung der Krankheit bestimmt. Die Entwicklung der populationsgenetischen Analyse und des wissenschaftlichen und technischen Fortschritts auf dem Gebiet der molekularen Genetik ermöglichte jedoch die Beantwortung vieler Fragen bezüglich der Rolle der Vererbung bei der Entwicklung von Diabetes mellitus (insbesondere Typ 1).

Verwandte Themen in der medizinischen und Gesundheitsforschung ist der Autor der Forschung Seminsky Igor Zhanovich, Yagelskaya MV,

Genetik von Diabetes

Der Wert genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Diabetes ist jetzt üblich. Es ist eine Tatsache, dass es kein Problem ist. Es besteht jedoch kein Zweifel, dass es auf dem Gebiet der genetischen Analyse eine Entwicklung gegeben hat.

Text der wissenschaftlichen Arbeit zum Thema "Genetik des Diabetes mellitus (Vorlesung 12)"

DIE ERFAHRUNG DER ANWENDUNG DER SU-JOCK-THERAPIE IN DER STOMATOLOGISCHEN PRAXIS

E.V. Volkov (Ust-Ilimsk, Zahnklinik Nr. 1)

Tom in der stomatologischen Praxis. Literatur

1. Zilov V. G., Borisova N. V., Merimskaya O.S. Su Jok-Therapie: Verwendung von Korrespondenzsystemen der Hände, Füße und Finger des Tages zur Linderung von Schmerzsyndromen // Handbuch für Ärzte. Internationale Vereinigung für Su-Jok-Akupunktur, Nichtregierungsinstitution für Weiterbildung und Medizin, Su-Jok-Akademie. - M., 2000. - 24 p.

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© SEMINSKIY I.ZH., YAGELSKAYA MV -UDC 18.177-089.888.11 + 616.697 (075.8 (075.8)

GENETIK VON DIABETES MELLITUS (VORTRAG 12)

I.ZH. Seminskt, M.V. Yagela

(Irkutsk State Medical University, Rektor - Akademiker der MTA und AS Higher School of Medicine, Professor A. A. Mayboroda, Kurs für Medizinische Genetik, Leiter - Prof. I.Zh. Seminsky)

Zusammenfassung Die Bedeutung genetischer Faktoren für die Entwicklung von Diabetes mellitus ist mittlerweile allgemein anerkannt. Die Schwierigkeit der genetischen Analyse von Diabetes mellitus hängt mit dem Vorhandensein eines ausgeprägten klinischen Polymorphismus sowie dem Fehlen eines einzelnen Gens zusammen, das die Entwicklung der Krankheit bestimmt. Die Entwicklung der populationsgenetischen Analyse und des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts auf dem Gebiet der molekularen Genetik erlaubte es uns jedoch, viele Fragen bezüglich der Rolle der Vererbung bei der Entwicklung von Diabetes mellitus (insbesondere Typ 1) zu beantworten.

Die Verbesserung der statistischen Methoden der genetischen Analyse ermöglichte die Ablehnung einfacher monogener Hypothesen der Diabetesvererbung. Derzeit wird Diabetes mellitus als multifaktorielle (multifaktorielle) Krankheit bezeichnet.

niyam Das multifaktorielle Erbschaftsmodell macht deutlich, dass die Manifestation der Krankheit durch das Verhältnis von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren bestimmt wird. Unter einem genetischen Faktor wird eine Kombination von Allelen vieler polymorpher Gene verstanden, die mit Diabetes mellitus 1 in Verbindung stehen, die in der klinischen Praxis als "prädisponierende Gene" oder "genetische Marker" - Diabetes 1 bezeichnet werden.

Das Verhältnis von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren kann quantitativ als Indikator für die Erblichkeit ausgedrückt werden. Ihr Wert hängt direkt von der Häufigkeit wiederholter Fälle der Erkrankung in den Familien der Patienten ab und hängt umgekehrt mit der Häufigkeit der Erkrankung in der Bevölkerung zusammen.

Nach I.I. Großvater et al. der Heritabilitätskoeffizient für alle DM 1 tina, der in

Alter von 0 bis 40 Jahren, in der Moskauer Bevölkerung war 0.805, wenn wir die volle Abhängigkeit der Entwicklung der Krankheit von genetischen Faktoren für 1 annehmen. Dies bedeutet, dass 80% der Entwicklung von Typ-1-Diabetes von der erblichen Anfälligkeit abhängt. und um 20% - von Umweltfaktoren.

Große Kontroversen wirft die Frage nach dem Verhältnis genetischer und umweltbedingter Faktoren bei der Entwicklung zweier Arten von Diabetes auf. Aufgrund einer höheren Häufigkeit wiederholter Fälle in den Familien der Patienten und einer höheren Konkordanz wurde die Erkrankung der monozygoten Zwillinge DM 2 Zinn lange Zeit als stärker von genetischen Faktoren und DM 1 Zinn von Umweltfaktoren abhängig angesehen. Dies berücksichtigte jedoch die Tatsache einer signifikant höheren Prävalenz in der Bevölkerung von Diabetes 2 gegenüber der Prävalenz von Diabetes 1 nicht ausreichend. In der Studie und in der Verarbeitung statistischer Daten wurden Ergebnisse erzielt, die zeigen, dass die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Typ-1-Diabetes noch etwas höher ist als bei Typ-2-Diabetes.

Die Entwicklung von Typ-2-Diabetes um mehr als 50% hängt vom genetischen Faktor ab, der die außergewöhnliche Rolle der Vererbung bei der Vorhersage der Krankheit bestimmt.

Derzeit sind mehr als 70 monogene Syndrome bekannt, deren klinische Manifestation eine gestörte Glukosetoleranz oder einen offenkundigen Diabetes darstellt. Folglich können Mutationen an verschiedenen Stellen zur Entwicklung eines ähnlichen Phänotyps führen. Monogene Syndrome machen jedoch nicht mehr als 1% aller Fälle von Diabetes aus, während die überwiegende Mehrheit der verbleibenden Fälle von sogenanntem idiomatischem Diabetes abhängt.

Bei der Untersuchung der Genetik multifaktorieller Erkrankungen ist der genetische und epidemiologische Ansatz am weitesten verbreitet. Ihr Kern liegt im Vergleich der Inzidenz der Erkrankung in der Bevölkerung und in den Familien von Patienten mit Diabetes, was es möglich macht, eine verlässliche Einschätzung der Bedeutung erblicher Faktoren für die Entwicklung der Erkrankung zu erhalten. Anzeichen für eine genetische Heterogenität einer bestimmten Form der Krankheit sind ein Anstieg der Angehörigen im Vergleich zur Populationshäufigkeit der gleichen Form der Krankheit wie beim Patienten, mit dem die Studie begonnen wurde (Proband), und das Fehlen einer solchen Zunahme (im Vergleich zu den Populationsdaten) für andere Formen. Die Analyse des Familienmaterials lässt den Schluss zu, dass zwei Arten von Diabetes unabhängig voneinander vererbt werden und nosologisch unabhängige Krankheiten sind. Daraus folgt, dass das System genetischer Faktoren die Anfälligkeit für zwei Arten von Diabetes bestimmt. anders.

"Die molekulare Genetik hat grundlegend neue Perspektiven für das Verständnis des Wesens von Diabetes mellitus eröffnet und die dramatische Tonalität der Diagnose" Insulin-abhängiger Diabetes mellitus "(II Dedov) maßgeblich beeinflusst. Dadurch wurde es möglich, die Entwicklung von Diabetes bei einer bestimmten Person und die Entwicklung von Diabetes bei einer bestimmten Person und die Entwicklung von Taktiken vorhersagen zu können.

Im Gegensatz zu monogenen Syndromen, die mit verschiedenen Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels kombiniert sind, liegt die Ursache der Erkrankung bei Autoimmun-Typ-1-Diabetes nicht in der Mutation einzelner Gene. Mit der Entwicklung und Verbesserung der Methoden der Molekulargenetik wurde es möglich, die Sequenz der Nukleotide zu untersuchen. konstituierende Gene. Es stellte sich heraus, dass sich viele genetische Systeme in ausgeprägtem Polymorphismus unterscheiden und sich in ihrer Zusammensetzung von Person zu Person unterscheiden. Diese verschiedenen Varianten desselben Gens werden Allele genannt. Die Konkretisierung der erblichen Anfälligkeit für Typ-1-Diabetes erfolgt durch Untersuchung der Assoziationen verschiedener polymorpher genetischer Systeme mit Diabetes. Gleichzeitig wird die Verteilung einzelner Allelvarianten eines bestimmten Gens in der Bevölkerung und in einer Stichprobe von Patienten mit Typ-1-Diabetes untersucht. Im Fall von

Bei positiver Assoziation kommt es bei Patienten zu einer Anhäufung von einem oder mehreren genetischen Markern (Varianten von Genen und deren Kombinationen), die jedoch mit der Häufigkeit dieses Markers in der Bevölkerung verglichen werden. Derzeit wurde eine Reihe genetischer Loci auf verschiedenen Chromosomen identifiziert, in denen eine Assoziation polymorpher Allele mit Typ-1-Diabetes nachgewiesen wurde (Tabelle 1).

Tabelle 1. Loci, der die genetische Prädisposition für die Entwicklung von Typ 1-DM bestimmt

Locus Gene Chromosomenlokalisierung Familienrisiko bei Diabetes,%