Insuline

• Diagnose

MD, prof. Lobanova E. G., Ph.D. Chekalina N.D.

Insulin (aus dem Lateinischen Insula - Inselchen) ist ein Proteinpeptidhormon, das von β-Zellen der Pankreasinseln von Langerhans produziert wird. Unter physiologischen Bedingungen wird β-Zellen-Insulin aus Präproinsulin gebildet, einem einkettigen Vorläuferprotein, das aus 110 Aminosäureresten besteht. Nachdem das grobe endoplasmatische Retikulum durch die Membran transferiert wurde, wird ein 24-Aminosäuren-Signalpeptid von Präproinsulin abgespalten und Proinsulin wird gebildet. Die lange Kette von Proinsulin im Golgi-Apparat wird in Granulat verpackt, wobei infolge der Hydrolyse vier Aminosäurereste abgespalten werden, um Insulin und das C-terminale Peptid zu bilden (die physiologische Funktion des C-Peptids ist nicht bekannt).

Das Insulinmolekül besteht aus zwei Polypeptidketten. Einer von ihnen enthält 21 Aminosäurereste (Kette A), der zweite - 30 Aminosäurereste (Kette B). Die Ketten sind durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Die dritte Disulfidbrücke wird innerhalb der Kette A gebildet. Das Gesamtmolekulargewicht des Insulinmoleküls beträgt etwa 5700. Die Aminosäuresequenz von Insulin wird als konservativ betrachtet. Die meisten Arten haben ein Insulingen, das ein Protein kodiert. Die Ausnahme sind Ratten und Mäuse (sie haben zwei Insulingene), sie produzieren zwei Insulin, die sich in zwei Aminosäureresten der B-Kette unterscheiden.

Die Primärstruktur von Insulin in verschiedenen biologischen Arten, einschl. und bei verschiedenen Säugetieren etwas anders. Am nächsten an der Struktur von Humaninsulin ist Schweineinsulin, das sich durch eine Aminosäure vom Humaninsulin unterscheidet (es hat einen Alaninrest in der Kette B anstelle des Aminosäurerestes Threonin). Rinderinsulin unterscheidet sich von menschlichen drei Aminosäureresten.

Historischer Hintergrund Im Jahr 1921 extrahierten Frederick G. Banting und Charles G. Best, die im Labor von John J. R. McLeod an der Universität von Toronto arbeiteten, einen Extrakt aus der Bauchspeicheldrüse (wie sich später herausstellte, dass sie amorphes Insulin enthielt), was den Blutzuckerspiegel bei Hunden senkte mit experimenteller Diabetes. 1922 wurde dem ersten Patienten, dem 14-jährigen Leonard Thompson, der an Diabetes leidet, ein Extrakt aus der Bauchspeicheldrüse injiziert und so sein Leben gerettet. James B. Collip entwickelte 1923 eine Methode zur Reinigung eines Extrakts aus der Bauchspeicheldrüse, das später die Herstellung von aktiven Extrakten aus den Pankreasdrüsen von Schweinen und Rindern ermöglichte, die reproduzierbare Ergebnisse liefern. 1923 erhielten Banting und McLeod den Nobelpreis für Physiologie und Medizin für die Entdeckung von Insulin. Im Jahr 1926 erhielten J. Abel und V. Du-Vigno Insulin in kristalliner Form. Im Jahr 1939 wurde Insulin erstmals von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Frederick Sanger hat die Aminosäuresequenz von Insulin (1949–1954) vollständig entschlüsselt: 1958 erhielt Sanger den Nobelpreis für seine Arbeiten zur Entschlüsselung der Struktur von Proteinen, insbesondere von Insulin. Im Jahr 1963 wurde künstliches Insulin synthetisiert. Das erste rekombinante Humaninsulin wurde 1982 von der FDA zugelassen. Ein Analogon von ultrakurz wirkendem Insulin (Lispro-Insulin) wurde 1996 von der FDA zugelassen.

Der Wirkmechanismus. Bei der Umsetzung der Wirkungen von Insulin spielen die Interaktion mit spezifischen Rezeptoren auf der Plasmamembran der Zelle und die Bildung des Insulinrezeptorkomplexes die Hauptrolle. Insulin dringt in Kombination mit dem Insulinrezeptor in die Zelle ein, wo es die Phosphorylierung zellulärer Proteine ​​beeinflusst und zahlreiche intrazelluläre Reaktionen auslöst.

In Säugetieren finden sich Insulinrezeptoren auf fast allen Zellen, sowohl auf klassischen Insulinzielzellen (Hepatozyten, Myozyten, Lipozyten) als auch auf Blutzellen, Gehirn und Geschlechtsdrüsen. Die Anzahl der Rezeptoren auf verschiedenen Zellen reicht von 40 (Erythrozyten) bis 300.000 (Hepatozyten und Lipozyten). Der Insulinrezeptor wird ständig synthetisiert und abgebaut, seine Halbwertszeit beträgt 7-12 Stunden.

Der Insulinrezeptor ist ein großes Transmembranglycoprotein, das aus zwei α-Untereinheiten mit einer Molekülmasse von 135 kDa (jeder enthält 719 oder 731 Aminosäurereste, abhängig vom Spleißen von mRNA) und zwei β-Untereinheiten mit einer Molekularmasse von 95 kDa (620 Aminosäurereste) besteht. Die Untereinheiten sind durch Disulfidbindungen miteinander verbunden und bilden eine heterotetramere Struktur β-α-α-β. Die alpha-Untereinheiten befinden sich extrazellulär und enthalten Insulin-Bindungsstellen, die der Erkennungsteil des Rezeptors sind. Beta-Untereinheiten bilden eine Transmembrandomäne, besitzen Tyrosinkinaseaktivität und erfüllen die Funktion der Signalumwandlung. Die Bindung von Insulin an die α-Untereinheit des Insulinrezeptors führt zur Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität von β-Untereinheiten durch Autophosphorylierung ihrer Tyrosinreste, die Aggregation von α, β-Heterodimeren und eine schnelle Internalisierung von Hormonrezeptorkomplexen. Der aktivierte Insulinrezeptor löst eine Kaskade biochemischer Reaktionen aus. Phosphorylierung anderer Proteine ​​in der Zelle. Die erste dieser Reaktionen ist die Phosphorylierung von vier Proteinen, den sogenannten Insulinrezeptorsubstraten (Insulinrezeptorsubstrat), IRS-1, IRS-2, IRS-3 und IRS-4.

Pharmakologische Wirkungen von Insulin. Insulin betrifft praktisch alle Organe und Gewebe. Seine Hauptziele sind jedoch Leber-, Muskel- und Fettgewebe.

Endogenes Insulin ist der wichtigste Regulator des Kohlenhydratstoffwechsels, exogenes Insulin ist ein spezifisches zuckerreduzierendes Mittel. Die Wirkung von Insulin auf den Kohlenhydratstoffwechsel beruht auf der Tatsache, dass es den Glucosetransport durch die Zellmembran verbessert und seine Verwendung durch das Gewebe trägt, zur Umwandlung von Glucose in Glykogen in der Leber beiträgt. Darüber hinaus hemmt Insulin die endogene Glukoseproduktion durch Unterdrückung der Glykogenolyse (Abbau von Glykogen zu Glukose) und Glukoneogenese (Glukosesynthese aus Nichtkohlenhydratquellen - beispielsweise aus Aminosäuren, Fettsäuren). Neben der Hypoglykämie hat Insulin eine Reihe weiterer Wirkungen.

Die Wirkung von Insulin auf den Fettstoffwechsel äußert sich in der Hemmung der Lipolyse, was zu einer Verringerung des Flusses freier Fettsäuren in den Blutkreislauf führt. Insulin verhindert die Bildung von Ketonkörpern im Körper. Insulin verbessert die Synthese von Fettsäuren und deren anschließende Veresterung.

Insulin ist am Stoffwechsel von Proteinen beteiligt: ​​Es erhöht den Transport von Aminosäuren durch die Zellmembran, stimuliert die Peptidsynthese, reduziert den Proteinverbrauch der Gewebe und hemmt die Umwandlung von Aminosäuren in Ketosäuren.

Die Wirkung von Insulin wird von der Aktivierung oder Hemmung einer Reihe von Enzymen begleitet: Glykogen-Synthetase, Pyruvat-Dehydrogenase, Hexokinase werden stimuliert, Lipasen (und die Hydrolyse von Fettgewebe-Lipiden und Lipoproteinlipase, die die Serumtrübung nach Aufnahme von fettreichen Lebensmitteln verringern) werden gehemmt.

Bei der physiologischen Regulierung der Biosynthese und der Insulinsekretion durch die Bauchspeicheldrüse spielt die Glukosekonzentration im Blut eine wesentliche Rolle: Mit zunehmendem Gehalt steigt die Insulinsekretion an und mit einer Abnahme verlangsamt sie sich. Die Insulinsekretion wird neben Glucose auch durch Elektrolyte (insbesondere Ca 2+ -Ionen), Aminosäuren (einschließlich Leucin und Arginin), Glucagon, Somatostatin beeinflusst.

Pharmakokinetik. Insulinpräparate werden s / c intramuskulär oder intravenös injiziert (in / in werden nur kurzwirksame Insuline und nur bei diabetischem Precoma und Koma verabreicht). Es ist nicht möglich, Insulinsuspensionen einzugeben. Die Temperatur des Insulins sollte da Raumtemperatur sein kaltes Insulin wird langsamer aufgenommen. Der beste Weg für eine kontinuierliche Insulintherapie in der klinischen Praxis ist sc. Einführung.

Die Vollständigkeit der Resorption und das Einsetzen des Insulineffekts hängen von der Injektionsstelle ab (üblicherweise wird Insulin in Bauch, Oberschenkel, Gesäß, Oberarme injiziert), Dosis (injiziertes Insulinvolumen), Insulinkonzentration in der Zubereitung usw.

Die Geschwindigkeit der Insulinabsorption in das Blut von der Injektionsstelle hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie z. B. Insulin, Injektionsstelle, lokaler Blutflussrate, lokaler Muskelaktivität und der injizierten Insulinmenge (es wird empfohlen, dass an einer Stelle nicht mehr als 12–16 U des Arzneimittels injiziert werden). Am schnellsten gelangt Insulin aus dem subkutanen Gewebe der vorderen Bauchwand in das Blut, langsamer von der Schulter, der Vorderfläche des Oberschenkels und noch langsamer von den Subscapularis und dem Gesäß. Dies ist auf den Grad der Vaskularisierung des subkutanen Fettgewebes der aufgeführten Bereiche zurückzuführen. Das Wirkprofil von Insulin unterliegt erheblichen Schwankungen sowohl bei verschiedenen Personen als auch bei derselben Person.

Im Blut bindet Insulin an Alpha- und Beta-Globuline (normalerweise 5–25%), aber die Bindung kann während der Behandlung aufgrund des Auftretens von Serumantikörpern zunehmen (die Produktion von Antikörpern gegen exogenes Insulin führt zu Insulinresistenz; bei der Verwendung moderner hochreiner Präparate tritt Insulinresistenz selten auf ). T_1/2 von Blut ist weniger als 10 min. Das meiste Insulin, das in den Blutkreislauf freigesetzt wird, durchläuft einen proteolytischen Abbau in Leber und Nieren. Es wird schnell von den Nieren (60%) und der Leber (40%) ausgeschieden; weniger als 1,5% werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Die derzeit verwendeten Insulinpräparate unterscheiden sich in verschiedener Hinsicht, einschließlich nach Herkunftsort, Wirkungsdauer, pH-Wert der Lösung (sauer und neutral), Anwesenheit von Konservierungsmitteln (Phenol, Kresol, Phenol-Cresol, Methylparaben), Insulinkonzentration - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klassifizierung Insuline werden normalerweise nach Herkunft (Rinder, Schweine, Mensch sowie Analoga von Humaninsulin) und Wirkungsdauer klassifiziert.

Abhängig von den Produktionsquellen werden Insuline tierischen Ursprungs (hauptsächlich Schweineinsulinpräparate), halbsynthetische Humaninsulinpräparate (die durch enzymatische Transformation aus Schweineinsulin gewonnen werden), Humaninsulinpräparate (DNA-Rekombinante, gentechnisch hergestellt) unterschieden.

Zu medizinischen Zwecken wurde Insulin zuvor hauptsächlich aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern und dann aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen gewonnen, da Schweineinsulin dem Humaninsulin näher kommt. Da Rinderinsulin, das sich von menschlichen drei Aminosäuren unterscheidet, häufig allergische Reaktionen auslöst, wird es heute praktisch nicht verwendet. Schweineinsulin, das sich von einer Aminosäure des Menschen unterscheidet, verursacht weniger allergische Reaktionen. In Insulinarzneimitteln können bei unzureichender Reinigung Verunreinigungen vorhanden sein (Proinsulin, Glucagon, Somatostatin, Proteine, Polypeptide), die verschiedene Nebenreaktionen verursachen können. Moderne Technologien ermöglichen es, gereinigte (Mono-Peak-chromatographisch gereinigte unter Freisetzung von Insulin "Peak"), hochreine (Monokomponenten) und kristallisierte Insulinpräparate zu erhalten. Unter den Insulinpräparaten tierischen Ursprungs wird Mono-Peak-Insulin bevorzugt, das aus der Bauchspeicheldrüse von Schweinen stammt. Das durch Gentechnik gewonnene Insulin stimmt voll und ganz mit der Aminosäurezusammensetzung von Humaninsulin überein.

Die Insulinaktivität wird durch ein biologisches Verfahren (gemäß seiner Fähigkeit, den Blutzucker bei Kaninchen zu senken) oder durch ein physikalisch-chemisches Verfahren (durch Elektrophorese auf Papier oder durch Chromatographie auf Papier) bestimmt. Nehmen Sie für eine oder eine internationale Einheit eine Aktivität von 0,04082 mg kristallinen Insulins ein. Das menschliche Pankreas enthält bis zu 8 mg Insulin (ca. 200 U).

Insulinpräparate werden in kurze und ultrakurze Medikamente unterteilt - imitieren die normale physiologische Sekretion von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf Stimulation, Medikamente von durchschnittlicher Dauer und lang wirkende Medikamente - imitieren die basale Insulinsekretion (Hintergrund) sowie kombinierte Medikamente (kombinieren Sie beide Wirkungen).

Es gibt folgende Gruppen:

Ultrakurz wirkende Insuline (hypoglykämischer Effekt tritt 10–20 Minuten nach der s / c-Injektion auf, der Wirkungspeak wird im Durchschnitt nach 1-3 Stunden erreicht, die Wirkungsdauer beträgt 3-5 Stunden):

- Insulin lispro (Humalog);

- Insulinaspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- Insulin Glulisin (Apidra).

Kurzwirksame Insuline (Einsetzen der Wirkung in der Regel nach 30–60 Minuten; maximale Wirkung nach 2–4 Stunden; Wirkungsdauer bis zu 6–8 Stunden):

- lösliches Insulin (humane Gentechnik) (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- lösliches Insulin [halbsynthetisches Human] (Biogulin R, Humodar R);

- lösliches Insulin [Schweine-Monokomponente] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Langzeitinsulinpräparate - umfassen Medikamente mit durchschnittlicher Wirkdauer und Langzeitwirkstoffe.

Insuline mittlerer Wirkdauer (Beginn nach 1,5–2 h; Peak nach 3–12 h; Dauer 8–12 h):

- Insulin-Isophan [Humangenetik] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- Insulin-Isophan [halbsynthetischer Mensch] (Biogulin N, Humodar B);

- Insulin-Isophan [Schweine-Monokomponente] (Monodar B, Protafan MS);

- Suspension der Insulinzinkverbindung (Monotard MS).

Langwirksame Insuline (Beginn nach 4–8 h; Peak nach 8–18 h; Gesamtdauer 20–30 h):

- Insulin Glargin (Lantus);

- Insulindetemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinierte Insulinpräparate (Zweiphasenpräparate) (hypoglykämische Wirkung beginnt 30 Minuten nach der s / c-Verabreichung, erreicht nach 2–8 Stunden ein Maximum und hält bis zu 18–20 Stunden an):

- biphasisches Insulin [halbsynthetischer Mensch] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- biphasisches Insulin [human gentechnisch hergestellt] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- Insulinaspart Zweiphasig (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrakurz wirkende Insuline sind Humaninsulinanaloga. Es ist bekannt, dass endogenes Insulin in β-Zellen des Pankreas sowie Hormonmoleküle in den produzierten Lösungen von kurz wirkendem Insulin polymerisiert werden und Hexamere sind. Wenn die s / c-Verabreichung hexamerische Formen langsam absorbiert wird und die Spitzenkonzentration des Hormons im Blut, ähnlich wie bei einem gesunden Menschen nach dem Essen, nicht möglich ist. Das erste kurzwirksame Insulinanalogon, das dreimal schneller aus dem Unterhautgewebe resorbiert wird als Humaninsulin, war Lispro-Insulin. Insulin lispro ist ein Humaninsulinderivat, das durch Austausch von zwei Aminosäureresten im Insulinmolekül (Lysin und Prolin an den Positionen 28 und 29 der B-Kette) erhalten wird. Die Modifikation des Insulinmoleküls unterbricht die Bildung von Hexameren und sorgt für einen schnellen Fluss des Arzneimittels in das Blut. Fast unmittelbar nach der s / c-Injektion in das Gewebe dissoziieren die Insulin-lispro-Moleküle in Form von Hexameren schnell in Monomere und gelangen in das Blut. Ein anderes Insulinanalogon - Insulinaspart - wurde hergestellt, indem das Prolin an Position B28 durch negativ geladene Asparaginsäure ersetzt wurde. Wie bei Insulin-lispro zerfällt es nach der Injektion von sc schnell in Monomere. Bei Insulin Glulisin trägt der Ersatz des Aminosäure-Asparagin-Humaninsulins an Position B3 für Lysin und Lysin an Position B29 für Glutaminsäure ebenfalls zu einer schnelleren Resorption bei. Ultrakurz wirkende Insulinanaloga können unmittelbar vor einer Mahlzeit oder nach einer Mahlzeit verabreicht werden.

Kurzwirksame Insuline (auch löslich genannt) sind Lösungen in einem Puffer mit neutralen pH-Werten (6,6–8,0). Sie sind für die subkutane, seltener intramuskuläre Verabreichung vorgesehen. Bei Bedarf werden sie auch intravenös verabreicht. Sie haben eine schnelle und relativ kurze hypoglykämische Wirkung. Die Wirkung nach subkutaner Injektion tritt nach 15–20 Minuten ein und erreicht nach 2 Stunden ein Maximum. Die Gesamtdauer der Wirkung beträgt etwa 6 Stunden und wird hauptsächlich im Krankenhaus während der Festlegung der für den Patienten erforderlichen Insulindosis und auch dann verwendet, wenn eine schnelle (dringende) Wirkung erforderlich ist - bei diabetischem Koma und Precoma. Mit dem / in der Einführung von T_1/2 5 Minuten dauert, daher wird bei einem diabetischen ketoazidotischen Koma Insulin in / in einem Tropfen verabreicht. Kurzwirksame Insulinpräparate werden auch als Anabolika eingesetzt und in der Regel in kleinen Dosen (4–8 IE 1–2-mal täglich) verordnet.

Insuline mittlerer Wirkungsdauer sind weniger löslich, sie werden langsamer aus dem Unterhautgewebe resorbiert, wodurch sie länger wirken. Die verlängerte Wirkung dieser Medikamente wird durch das Vorhandensein eines speziellen Verlängerungsmittels - Protamin (Isophan, Protaphan, Basal) oder Zink - erreicht. Die Verlangsamung der Insulinabsorption in Zubereitungen, die Insulinzinkverbindungssuspension enthalten, aufgrund der Anwesenheit von Zinkkristallen. NPH-Insulin (neutrales Protamin Hagedorn oder Isophan) ist eine Suspension, bestehend aus Insulin und Protamin (Protamin ist ein aus Fischmilch isoliertes Protein) im stöchiometrischen Verhältnis.

Zu den lang wirkenden Insulinen gehört Insulin Glargin - ein Analogon des Humaninsulins, das durch DNA-Rekombinationstechnologie erhalten wird - das erste Insulinarzneimittel, das keinen ausgeprägten Wirkungsspitzen aufweist. Insulin Glargin wird durch zwei Modifikationen im Insulinmolekül erhalten: Ersetzen der A-Kette (Asparagin) durch Glycin an Position 21 und Anbringen von zwei Argininresten am C-Terminus der B-Kette. Das Arzneimittel ist eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 4. Der saure pH-Wert stabilisiert Insulinhexamere und sorgt für eine lange und vorhersagbare Absorption des Arzneimittels aus dem Unterhautgewebe. Aufgrund des sauren pH-Werts kann Insulin Glargin jedoch nicht mit kurzwirksamen Insulinen kombiniert werden, die einen neutralen pH-Wert aufweisen. Eine einzige Injektion von Insulin Glargin ermöglicht eine 24-stündige Blutzuckerkontrolle. Die meisten Insulinpräparate haben ein sogenanntes. "Peak" der Wirkung, notiert, wenn die Insulinkonzentration im Blut ein Maximum erreicht. Insulin Glargin hat keinen ausgeprägten Peak, da es relativ konstant in den Blutkreislauf freigesetzt wird.

Insulinpräparate mit verlängerter Wirkung sind in verschiedenen Dosierungsformen erhältlich, die eine hypoglykämische Wirkung unterschiedlicher Dauer (von 10 bis 36 Stunden) haben. Der verlängerte Effekt verringert die Anzahl der täglichen Injektionen. Sie werden normalerweise in Form von Suspensionen hergestellt, die nur subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Bei diabetischem Koma und vorkomatösen Zuständen werden keine verlängerten Arzneimittel verwendet.

Kombinierte Insulinpräparate sind Suspensionen, die aus neutralem löslichen kurz wirkenden Insulin und Insulin-Isophan (mittlere Wirkungsdauer) in bestimmten Verhältnissen bestehen. Diese Kombination von Insulinen unterschiedlicher Wirkdauer in einer Zubereitung ermöglicht es dem Patienten, durch den separaten Einsatz von Medikamenten zwei Injektionen zu sparen.

Hinweise. Die Hauptindikation für die Anwendung von Insulin ist Diabetes mellitus Typ 1, unter bestimmten Bedingungen jedoch auch für Diabetes mellitus Typ 2, einschl. mit Resistenzen gegen orale hypoglykämische Mittel, mit schweren Begleiterkrankungen, zur Vorbereitung auf chirurgische Eingriffe, diabetisches Koma, mit Diabetes bei Schwangeren. Kurzwirksame Insuline werden nicht nur bei Diabetes mellitus verwendet, sondern auch bei einigen anderen pathologischen Prozessen, z. B. bei allgemeiner Erschöpfung (als Anabolikum), Furunkulose, Thyreotoxikose, bei Erkrankungen des Magens (Atonie, Gastroptose), chronischer Hepatitis und Primärformen der Leberzirrhose sowie bei einigen psychischen Erkrankungen (Verabreichung großer Insulindosen - das sogenannte hypoglykämische Koma); Es wird manchmal als Bestandteil von "polarisierenden" Lösungen zur Behandlung akuter Herzinsuffizienz verwendet.

Insulin ist die hauptsächliche spezifische Behandlung von Diabetes mellitus. Die Behandlung von Diabetes mellitus erfolgt nach speziell entwickelten Schemata unter Verwendung von Insulinpräparaten unterschiedlicher Wirkdauer. Die Wahl des Arzneimittels hängt von der Schwere und den Merkmalen des Krankheitsverlaufs, dem Allgemeinzustand des Patienten und der Geschwindigkeit des Einfalls und der Dauer der zuckersenkenden Wirkung des Arzneimittels ab.

Alle Insulinpräparate werden unter der Bedingung der Einhaltung der diätetischen Vorschriften verwendet, wobei der Energiewert von Lebensmitteln (von 1.700 bis 3.000 kcal) eingeschränkt wird.

Bei der Bestimmung der Insulindosis richten sie sich nach dem Glukosewert im Nüchternzustand und während des Tages sowie nachts nach dem Anteil der Glykosurie. Die endgültige Dosisauswahl wird unter der Kontrolle der Verringerung von Hyperglykämie, Glykosurie sowie des allgemeinen Zustands des Patienten durchgeführt.

Gegenanzeigen. Insulin ist kontraindiziert bei Erkrankungen und Zuständen, die bei Hypoglykämie (zum Beispiel Insulinom) auftreten, bei akuten Erkrankungen der Leber, Bauchspeicheldrüse, Nieren, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, dekompensierten Herzfehlern, akuter Herzinsuffizienz und einigen anderen Erkrankungen.

Verwenden Sie während der Schwangerschaft. Die wichtigste medikamentöse Behandlung von Diabetes mellitus während der Schwangerschaft ist die Insulintherapie, die unter strenger Aufsicht durchgeführt wird. Bei Diabetes mellitus Typ 1 wird die Insulintherapie fortgesetzt. Im Falle von Diabetes mellitus Typ 2 werden orale Antidiabetika abgebrochen und eine Diät-Therapie durchgeführt.

Gestationsdiabetes mellitus (schwangerer Diabetes) ist eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels, die zum ersten Mal während der Schwangerschaft auftrat. Gestationsdiabetes mellitus ist mit einem erhöhten Risiko für perinatale Mortalität, der Inzidenz angeborener Fehlbildungen sowie dem Risiko eines Fortschreitens von Diabetes 5 bis 10 Jahre nach der Entbindung verbunden. Die Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes beginnt mit der Diät. Wenn eine Diät-Therapie unwirksam ist, wird Insulin verwendet.

Für Patienten mit einem bereits bestehenden oder Gestationsdiabetes ist es wichtig, die Stoffwechselvorgänge während der gesamten Schwangerschaft angemessen zu regulieren. Der Insulinbedarf kann im ersten Trimenon der Schwangerschaft abnehmen und im zweiten und dritten Trimenon steigen. Während der Geburt und unmittelbar danach kann der Insulinbedarf drastisch sinken (das Risiko einer Hypoglykämie steigt). Unter diesen Bedingungen ist eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckers unerlässlich.

Insulin dringt nicht in die Plazentaschranke ein. Maternale IgG-Antikörper gegen Insulin passieren jedoch die Plazenta und verursachen wahrscheinlich eine Hyperglykämie im Fötus, indem sie das aus ihr ausgeschiedene Insulin neutralisieren. Andererseits kann eine unerwünschte Dissoziation von Insulin-Antikörper-Komplexen zu Hyperinsulinämie und Hypoglykämie beim Fötus oder Neugeborenen führen. Es wurde gezeigt, dass der Übergang von Rinder- / Schweineinsulin-Zubereitungen zu Einkomponenten-Zubereitungen mit einer Abnahme des Antikörpertiters einhergeht. In dieser Hinsicht wird empfohlen, während der Schwangerschaft nur Humaninsulinpräparate zu verwenden.

Insulinanaloga (wie auch andere neu entwickelte Wirkstoffe) werden während der Schwangerschaft mit Vorsicht verschrieben, es gibt jedoch keine verlässlichen Hinweise auf Nebenwirkungen. In Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Empfehlungen der FDA (Food and Drug Administration), die die Möglichkeit der Anwendung von Medikamenten während der Schwangerschaft bestimmen, fallen Insulinpräparate für die Wirkung auf den Fötus in die Kategorie B (die Fortpflanzungsstudie an Tieren zeigte keine nachteiligen Auswirkungen auf den Fötus und keine ausreichenden und streng kontrollierten Studien bei Schwangeren.) Frauen wurden nicht durchgeführt) oder zur Kategorie C (Studien zur Fortpflanzung von Tieren zeigten eine negative Auswirkung auf den Fötus, und adäquate und gut kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt, sondern potenzielle Vorteile, die mit dem Einsatz von Medikamenten bei schwangeren Frauen verbunden sind, können den Einsatz trotz möglicher Risiken rechtfertigen). Insulin lizpro gehört also zur Klasse B, Insulinaspart und Insulin glargin zur Klasse C.

Komplikationen der Insulintherapie. Hypoglykämie Die Einnahme von zu hohen Dosen sowie das Fehlen einer Kohlenhydrataufnahme mit der Nahrung kann zu einem unerwünschten hypoglykämischen Zustand führen, ein hypoglykämisches Koma kann sich mit Bewusstseinsverlust, Krämpfen und Depression der Herzaktivität entwickeln. Hypoglykämie kann sich auch aufgrund der Wirkung zusätzlicher Faktoren entwickeln, die die Insulinsensitivität erhöhen (z. B. Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus) oder die Gewebeabsorption von Glukose erhöhen (körperliche Betätigung).

Zu den frühen Symptomen einer Hypoglykämie, die im Wesentlichen mit der Aktivierung des sympathischen Nervensystems (adrenerge Symptome) einhergehen, gehören Tachykardie, kalter Schweiß, Tremor, mit Aktivierung des Parasympathikums - schwerer Hunger, Übelkeit und Kribbeln in Lippen und Zunge. Beim ersten Anzeichen einer Hypoglykämie sollten dringend Maßnahmen ergriffen werden: Der Patient sollte süßen Tee trinken oder ein paar Klumpen Zucker essen. Bei hypoglykämischem Koma wird eine 40% ige Glucoselösung in einer Menge von 20–40 ml oder mehr in eine Vene injiziert, bis der Patient den Zustand der Komatose verlässt (normalerweise nicht mehr als 100 ml). Hypoglykämie kann auch durch intramuskuläre oder subkutane Verabreichung von Glucagon entfernt werden.

Eine Zunahme des Körpergewichts während der Insulintherapie ist mit der Beseitigung der Glukosurie, einer Erhöhung des tatsächlichen Kaloriengehalts der Nahrung, einer Zunahme des Appetits und einer Stimulierung der Lipogenese unter der Wirkung von Insulin verbunden. Wenn Sie den Prinzipien der Ernährung folgen, kann diese Nebenwirkung vermieden werden.

Die Verwendung moderner hochreiner Hormonpräparate (insbesondere gentechnisch hergestellter Humaninsulinpräparate) führt relativ selten zur Entwicklung von Insulinresistenz und Allergien, jedoch sind solche Fälle nicht ausgeschlossen. Die Entwicklung einer akuten allergischen Reaktion erfordert eine sofortige Desensibilisierungstherapie und einen Ersatz des Arzneimittels. Bei der Entwicklung einer Reaktion auf Insulinpräparate von Rindern / Schweine sollten diese durch Insulinpräparate vom Menschen ersetzt werden. Lokale und systemische Reaktionen (Pruritus, lokaler oder systemischer Hautausschlag, Bildung von subkutanen Knötchen an der Injektionsstelle) gehen mit einer unzureichenden Reinigung des Insulins von Verunreinigungen oder der Verwendung von Rinder- oder Schweineinsulin einher, die sich in der Aminosäuresequenz vom Menschen unterscheiden.

Die häufigsten allergischen Reaktionen sind IgE-vermittelte Antikörper der Haut. Gelegentlich werden systemische allergische Reaktionen sowie Insulinresistenz, die durch IgG-Antikörper vermittelt wird, beobachtet.

Verschwommenes Sehen Vorübergehende Störungen der Refraktion des Auges treten zu Beginn der Insulintherapie auf und verschwinden in 2-3 Wochen von selbst.

Ödem In den ersten Wochen der Therapie kommt es auch zu einem vorübergehenden Beinödem aufgrund von Flüssigkeitsretention, der sogenannten. Insulinschwellung.

Lokale Reaktionen umfassen Lipodystrophie am Ort wiederholter Injektionen (eine seltene Komplikation). Verteilen Sie Lipoatrophie (Verschwinden von Ablagerungen von Unterhautfett) und Lipohypertrophie (erhöhte Ablagerung von Unterhautfett). Diese beiden Staaten haben unterschiedliche Eigenschaften. Lipoatrophie - eine immunologische Reaktion, die hauptsächlich auf die Verabreichung von schlecht gereinigten Insulinpräparaten tierischen Ursprungs zurückzuführen ist, wird heute praktisch nicht gefunden. Die Lipohypertrophie entwickelt sich unter Verwendung von hochgereinigten Humaninsulinpräparaten und kann auftreten, wenn die Injektionstechnik gestört ist (kaltes Präparat, Alkohol geht unter die Haut) und auch aufgrund der anabolen lokalen Wirkung des Präparats selbst. Die Lipohypertrophie verursacht einen kosmetischen Defekt, der für Patienten ein Problem darstellt. Außerdem wird aufgrund dieses Defekts die Absorption des Arzneimittels beeinträchtigt. Um die Entwicklung einer Lipohypertrophie zu verhindern, wird empfohlen, die Injektionsstellen innerhalb derselben Fläche ständig zu wechseln, wobei mindestens 1 cm zwischen zwei Punktionen verbleiben muss.

Es können lokale Reaktionen wie Schmerzen am Ort der Verabreichung auftreten.

Interaktion Insulinpräparate können miteinander kombiniert werden.

Viele Medikamente können Hypo- oder Hyperglykämie verursachen oder die Reaktion eines Patienten mit Diabetes mellitus auf die Behandlung verändern. Sie sollten die Wechselwirkung in Betracht ziehen, die bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin mit anderen Arzneimitteln möglich ist. Alpha-Blocker und Beta-Adrenomimetiki erhöhen die Sekretion von endogenem Insulin und erhöhen die Wirkung des Medikaments. Die hyparepirale Wirkung von Insulan wird durch orale Hyparlykämien, Salicyl-Steroide, MAO-Hemmer (einschließlich Furazolidon, Procarbazin, Selegilin), ACE-Hemmer, Bromcriptin, Octreotid, Sulfanilamide, anabole Steroide (insbesondere Oxandrolon, Methandienone) und Therapeuten unterstützt zu Glucagon, was zu Hypoglykämie führt, insbesondere bei Insulinresistenz (möglicherweise müssen Sie die Insulindosis reduzieren), Somatostatinanaloga, Guanetidin, Dizo Pyramiden, Clofibrat, Ketoconazol, Lithiumpräparate, Mebendazol, Pentamidin, Pyridoxin, Propoxyphen, Phenylbutazon, Fluoxetin, Theophyllin, Fenfluramin, Lithiumpräparate, Calciumpräparate, Tetracycline. Chloroquin, Chinidin, Chinin reduzieren den Insulinabbau und können die Insulinkonzentration im Blut erhöhen und das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

Carboanhydrase-Inhibitoren (insbesondere Acetazolamid) fördern durch Stimulation der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse die Freisetzung von Insulin und erhöhen die Empfindlichkeit von Rezeptoren und Geweben gegenüber Insulin. Obwohl die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Insulin die hypoglykämische Wirkung verstärken kann, ist die Wirkung möglicherweise unvorhersehbar.

Eine Reihe von Medikamenten verursacht bei gesunden Menschen Hyperglykämie und verschlimmert den Krankheitsverlauf bei Patienten mit Diabetes. Die hypoglykämische Wirkung von Insulin ist geschwächt: Antiretroviren, Asparaginase, orale hormonelle Kontrazeptiva, Glukokortikoide, Diuretika (Thiazid, Ethacrylsäure), Heparin, H-Antagonisten₂-Rezeptoren, Sulfapirazon, tricyclische Antidepressiva, Dobutamin, Isoniazid, Calcitonin, Niacin, Sympathomimetika, Danazol, Clanidin, BKK, Diazoxid, Morphin, Phenytoin, Somatotropin, Thyroidhormone, Phenothiazin-Derivate, Nikotin, Ethanol, Ethanol

Glukokortikoide und Epinephrin haben entgegengesetzte Wirkung auf Insulin in peripheren Geweben. So kann eine langfristige Verabreichung systemischer Glukokortikoide Hyperglykämie bis einschließlich Diabetes mellitus (Steroid-Diabetes) verursachen, die bei etwa 14% der Patienten auftreten kann, die systemische Corticosteroide über mehrere Wochen einnehmen oder die topische Corticosteroide langfristig verwenden. Einige Medikamente hemmen die Sekretion von Insulin direkt (Phenytoin, Clonidin, Diltiazem) oder durch Verringerung der Kaliumreserven (Diuretika). Schilddrüsenhormone beschleunigen den Insulinstoffwechsel.

Am signifikantesten und beeinflussen oft die Wirkung von Insulin-Betablockern, oralen Antidiabetika, Glukokortikoiden, Ethanol und Salicylaten.

Ethanol hemmt die Glukoneogenese in der Leber. Dieser Effekt wird bei allen Menschen beobachtet. In diesem Zusammenhang ist zu berücksichtigen, dass der Missbrauch alkoholischer Getränke vor dem Hintergrund der Insulintherapie zur Entwicklung eines schweren hypoglykämischen Zustands führen kann. Kleine Mengen von Alkohol, die mit dem Essen eingenommen werden, verursachen normalerweise keine Probleme.

Betablocker können die Insulinsekretion hemmen, den Kohlenhydratstoffwechsel verändern und die periphere Insulinresistenz erhöhen, was zu Hyperglykämie führt. Sie können jedoch auch die Wirkung von Katecholaminen auf die Glukoneogenese und Glykogenolyse hemmen, was mit dem Risiko schwerer hypoglykämischer Reaktionen bei Diabetikern einhergeht. Darüber hinaus kann jeder der beta-adrenergen Blocker die adrenergen Symptome, die durch eine Abnahme des Blutzuckerspiegels (einschließlich Tremor, Herzklopfen) verursacht werden, maskieren, wodurch die rechtzeitige Erkennung von Hypoglykämie durch den Patienten gestört wird. Selektives Beta₁-adrenerge Blocker (einschließlich Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Metoprolol) zeigen diese Wirkungen in geringerem Maße.

NSAIDs und hochdosierte Salicylate hemmen die Synthese von Prostaglandin E (das die Sekretion von endogenem Insulin hemmt) und erhöhen somit die basale Sekretion von Insulin, erhöhen die Empfindlichkeit der β-Zellen des Pankreas für Glukose; Hypoglykämischer Effekt bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisanpassung von NSAIDs oder Salicylaten und / oder Insulin erforderlich machen, insbesondere bei langfristiger Anwendung.

Eine bedeutende Anzahl von Insulinpräparaten wird derzeit hergestellt, aus der Bauchspeicheldrüse von Tieren gewonnen und durch Gentechnik synthetisiert. Vorbereitungen der Wahl für die Insulintherapie sind gentechnisch hergestellte hochreine Humaninsuline mit minimaler Antigenität (immunogene Aktivität) sowie Analoga von Humaninsulin.

Insulinpräparate werden in Glasfläschchen hergestellt, die mit Gummistopfen mit laufendem Aluminium hermetisch verschlossen sind, insbesondere in sog. Insulinspritzen oder Spritzenstifte. Bei der Verwendung von Spritzenstiften befinden sich die Präparate in speziellen Ampullenkartuschen (Penfill).

Derzeit werden intranasale Insulin- und Insulinpräparate für die orale Verabreichung entwickelt. Mit der Kombination von Insulin mit einem Detergens und der Verabreichung in Form eines Aerosols auf der Nasenschleimhaut wird der effektive Plasmaspiegel genauso schnell erreicht wie mit der iv-Bolusgabe. Intranasale und orale Insulinpräparate sind in der Entwicklung oder befinden sich in klinischen Studien.

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Monopische Insulia

In den letzten 10 bis 15 Jahren wurde eine Reihe von Technologien entwickelt, um industrielles Insulin besser von großen immunaktiven Verunreinigungen zu reinigen. Mit Hilfe der gelchromatographischen Reinigung war es möglich, das sogenannte Mono-Peak-Insulin (d. H. Einen Peak im Chromatogramm zu erhalten) mit einer Reinheit von 98% zu erhalten. Einkomponentiges Insulin, erhalten durch Chromatographie an DEAE-Cellulose, ist ebenfalls sauberer. Es befreit das Medikament von 99% makromolekularen Verunreinigungen.

Hochgereinigte Insulinpräparate verursachen viel seltener allergische Reaktionen sowie Lipoatrophie, haben jedoch weniger Einfluss auf die Entwicklung von Insulinresistenz. Da die Entwicklung der diabetischen Mikroangiopathie für Immunmechanismen immer wichtiger wird, ist es wichtig herauszufinden, wie sich die Behandlung mit Einkomponenten-Insulinen auf ihr Aussehen und ihre Entwicklung auswirkt.

Gegenwärtig sind in unserem Land monopisches Insulinmonosuinsulin, Insulinsuspension, Insulinsuspension und Insulinsuspension von Insulin für die klinische Anwendung zugelassen.

Monosuinsulin (Minsulin) hat einen Beginn, ein Maximum und eine Wirkungsdauer wie Suinsulin. Kann je nach Rohstoffen und Technologie neutral oder sauer sein.

Die Suspensionen von Insulin, die sich in ihrer Zusammensetzung halb-, lang und ultrahell befinden, und die Parameter der hypoglykämischen Wirkung unterscheiden sich nicht von Insulin der inländischen Produktion der ICS-Gruppe (ICSI, ICS und ICSC).

Gemäß den ersten Ergebnissen der klinischen Anwendung [Plyats OM, et al., 1984] beschleunigen Monopype-Insulinpräparate die Kompensation von Diabetes und verringern den täglichen Bedarf an Hormon. In einigen Fällen ist es möglich, die Insulinresistenz zu reduzieren, die Labilität von Diabetes zu beseitigen und den Titer von Antikörpern gegen Insulin zu reduzieren. Monopische Insulinpräparate haben statistisch signifikant weniger allergene Eigenschaften, nach einigen Angaben ergibt sich eine gute therapeutische Wirkung bei Insulinlipodystrophie.

Die Insulinpräparate werden den Patienten in der Bezirksklinik sowie den oralen Antidiabetikern kostenlos zur Verfügung gestellt und sollten im Kühlschrank bei 3-5 ° C in der Abteilung gelagert werden, in der Gemüse und Obst normalerweise gelagert werden, ohne dass es zu einem Gefrieren kommen darf. Es ist nicht möglich, Insulin kalt zu spritzen, es ist notwendig, die Flasche in den Handflächen auf Körpertemperatur zu erwärmen.

Verlängerte Medikamente vor dem Eingeben einer Spritze, Mischen durch Schütteln Normalerweise macht der Patient Insulininjektionen selbst. Zu diesem Zweck wird der Patient während des Krankenhausaufenthalts, wenn Insulin zum ersten Mal verordnet wird, darin trainiert, Injektionen durchzuführen (Sterilisation der Spritze und Nadeln, ein Satz der erforderlichen Dosis in der Spritze usw.). Dem Patienten wird das Behandlungsprinzip bis zur Vorbeugung von Komplikationen der Insulintherapie und vor allem der Vorbeugung und dem Stillstand von Hypoglykämie erläutert.

Kindern bis zu 10 Jahren, Personen mit stark eingeschränktem Sehvermögen, körperlich schwachen oder geistig behinderten Patienten werden Injektionen von Angehörigen und bei Fehlen einer solchen Gelegenheit - von einer Poliklinik - gegeben. Die Patienten selbst injizieren sich subkutan Insulin in die Vorder- oder Außenfläche des Oberschenkels, in das Unterhautgewebe des Unterleibs. Wenn die Injektion von einer anderen Person durchgeführt wird, kann das Medikament in die Schulter, im Bereich der Unterhaut, in das Gesäß injiziert werden. Es ist sehr wichtig, dass sich die Injektionsstelle von Insulin mit jeder Injektion ändert. Der Patient sollte sich von Anfang an auf die strengste Einhaltung der Regeln der Asepsis konzentrieren.

"Diabetes", A.G. Mazowiecki

Insulinpräparate

Insulin für medizinische Zwecke wird aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen und Rindern gewonnen. Kürzlich entwickelte biotechnologische Methoden zur Gewinnung von Humaninsulin. Durch Gentechnik gewonnenes Insulin stimmt voll und ganz mit dem Aminosäurebereich von Humaninsulin überein. Moderne Verfahren ermöglichen es, gereinigte (Mono-Peak - chromatographisch gereinigt mit Freisetzung von "Insulin-Peak"), hochreine (Monokomponente) und kristallisierte Insulinpräparate zu erhalten. In zunehmendem Maße wird kristallines humanes Insulin verwendet, das durch Gentechnik gewonnen wird. Von Insulin tierischen Ursprungs wird Mono-Peak-Insulin aus dem Pankreas von Schweinen bevorzugt.

Je nach Reinigungsgrad werden Insuline tierischen Ursprungs in Mono-Peak (MP) und Monokomponenten (MK) (SMP-Mono-Schweinefleisch SMP, Monokomponenten SMK; GMP-Monopic Beef, SMC - Monocoque Beef) unterteilt. Humaninsulinpräparate sind mit dem Buchstaben H (in Fremdpräparaten von NM - from Human - Human) gekennzeichnet.

Kurzwirksame Insulinpräparate - für s / c, in / m und / in der Einführung. Sie haben eine schnelle und relativ kurzfristige hypoglykämische Wirkung. Insuline mit verlängerter Wirkung geben nur p / to und / m ein; in / in - nein! Bei diabetischem Koma und vorkomatösen Zuständen werden längere nicht verwendet.

Für die Dauer: a) kurz wirkende Insulinpräparate beginnen nach 30 Minuten, mechanische Wirkung nach 1,5-2 Stunden, Gesamtdauer 4-6 Stunden.

b) lang wirkende Insulinpräparate

- durchschnittliche Dauer: Beginn nach 1,5-2 Stunden, Spitzenwert nach 3-12 Stunden; Gesamtdauer von 8-12 Stunden;

- lang wirkend: Beginn 4-8 Stunden; Spitze nach 8-18; Gesamtdauer

Ausländisch: a) kurze Art der Maßnahme:

Homorap (gentechnisch hergestelltes Insulin)

Homorap - Penfil in Form eines Spritzenstifts;

Actropid NM - gentechnisch verändert

anktropid MK - Monokomponenten-Schweineinsulin

Humulin P (reguliert die Gentechnik.

b) durchschnittliche Dauer:

Iiletin I Tape - kristallines Schweineinsulin.

c) Langzeitwirkung: Insulin - ultralente Suspension kristallines Rinderinsulin; Iiletin ultralente Suspension von Humaninsulin; Humulin ullong.

In Russland: I. 1) Humaninsulin ist gentechnisch hergestellt (rekombinante DNA-Technologie).

2) Suspendierung von Humaninsulin - verlängert.

Ii. Schweineinsulin ist hochgereinigt, die medizinische Wirkung ist nach 15-20 Minuten, das Maximum ist 2 Stunden, die Wirkungsdauer beträgt 6-7 Stunden.

III.Insulin-Semilong SMK der durchschnittlichen Wirkungsdauer.

HORMONALE ANLAGEN (Fortsetzung)

In der Nebennierenrinde entstehen eine Vielzahl von Steroidhormonen, die sich nach den Wirkungen klassifizieren lassen:

1. Glukokortikoide - haben einen ausgeprägten Effekt auf Stoffwechselprozesse.

2. Mineralocorticoide - besitzen überwiegend Natrium-Retentionsaktivität.

3. Sexualhormone (Östrogene und Androgene).

Die Höhe der GC-Sekretion hängt von Schwankungen in der ACTH-Konzentration (produziert im Vorderlappen der Hypophyse) ab und erreicht in den frühen Morgenstunden ein Maximum (Beispiel).

Die Haupt-HA ist Cortisol.

Pharmakokinetik. Nach der Freisetzung dauert die Aktivität etwa 3 Stunden, die Inaktivierung erfolgt in der Leber durch Bildung von gepaarten Verbindungen, die von den Nieren ausgeschieden werden. GK verursachen viele pharmakologische Wirkungen, da sie alle Stoffwechselvorgänge im Körper beeinflussen.

Proteinaustausch. 1) katabolische Wirkung Stärkung der Katabolismusprozesse in Lymphozyten, Muskeln, Knochengewebe, Haut, was zu einer Abnahme des Plasmaproteins (hauptsächlich Globuline), Abnahme der Muskelmasse, Schwäche, Osteoporose, Hautatrophie führt. 2) Antianabolic. Es macht es schwierig, Aminosäuren in neu synthetisierte Proteine ​​einzubauen. Im Gegensatz dazu nimmt die Proteinsynthese in der Leber zu (Bildung von Leberenzymen, Erythropoietin) und die Bildung von Tensid in der Lunge.

Kohlenhydrataustausch stimulieren die Glukoneogenese in der Leber (die Bildung von Kohlenhydraten aus Produkten des Proteinstoffwechsels), reduzieren die Permeabilität der Zellmembranen für Glukose, was zur Entwicklung von Hyperglykämie, Glykosurie bis hin zur Entwicklung von Steroid-Diabetes führt.

Lipidaustausch. Durch eine Erhöhung der Insulinsekretion stimulieren Sie die Lipogenese - erhöhte Synthese höherer Fettsäuren und Triglyceride. Auf der anderen Seite hemmen sie die Glukoseaufnahme durch Fettzellen, was zur Aktivierung der Lipolyse (hauptsächlich an den Extremitäten) führt. Das Ergebnis dieser Effekte ist die Umverteilung von subkutanem Fett mit einer Zunahme seiner Ablagerungen im Bereich von Gesicht, Hals und Schultern.

Wasser- und Elektrolytaustausch verursachen eine Verzögerung von Natrium und Wasser aufgrund einer erhöhten Reabsorption in den distalen Nierentubuli, erhöhte Kaliumausscheidung.

Sa tauschen - die Aufnahme von Kalzium im Darm verletzen, seine Freisetzung aus dem Knochengewebe und die Nierenausscheidung erhöhen, was zu Hypokalzämie und Hyperkalzämie führen kann.

GK macht mächtig entzündungshemmende Wirkung (unterdrücken Sie alle 3 Entzündungsphasen). Die Inhibierung der Veränderung ist in erster Linie mit der Stabilisierung lysosomaler Membranen verbunden. Die Hemmung exsudativer Prozesse ist verbunden mit 1) der Hemmung des Enzyms Phospholipase 2, das aktiviert wird, wenn Zellen geschädigt werden, und zur Synthese von Arachidonsäure aus Phospholipiden beiträgt, die wiederum eine Vorstufe von Prostaglandinen und Leukotrienen sind; 2) Stabilisierung der Mastzellmembranen (verringert die Freisetzung von Histamin, Serotonin und anderen Entzündungsmediatoren); 3) Eine Abnahme der Synthese von Entzündungsmediatoren führt zur Normalisierung der Kapillarpermeabilität, zur Hemmung der Migration von Neutrophilen und Makrophagen in das Entzündungszentrum und zu einer Abnahme ihrer phagozytischen Aktivität. Die Stabilisierung von lysosomalen Membranen und Mastzellen ist mit der Unterdrückung der Aktivität von Hyaluronidase verbunden, die die Depolarisation von Hyaluronsäure verursacht. Die Unterdrückung der Proliferation ist mit anti-anabolen Wirkungen verbunden, eine Abnahme der Konzentration von Entzündungsmediatoren, eine Abnahme der Bildung von Makroergs, die Bildung von Fibroblasten und die Synthese von Kollagen werden gehemmt. GK verzögert die Bildung von Narbengewebe (zum Beispiel die Ösophagusstrikturen).

Immunsuppressive Wirkung aufgrund der Hemmung der Entwicklung und Funktion von Lymphzellen, was zur Involution von Lymphgewebe (Thymus, Milz, Lymphknoten) mit der Entwicklung einer Lymphopenie führt. GK reduzieren die Aktivität der Komponenten des Komplementsystems, verletzen die Wechselwirkung mit Mastzellen, Makrophagen, weil blockieren die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen. Unterdrückung der Reaktion der AG-AG, Verletzung der Antikörpersynthese.

Antishock. GCs erhöhen die Empfindlichkeit von Rezeptoren gegenüber Katecholaminen, erhöhen die Druckwirkung von Angiotensin II, verringern die Gefäßpermeabilität und verursachen Natrium- und Wasserretention.

Antitoxisch GCs erhöhen die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen die schädigenden Wirkungen exogener und endogener toxischer Agenzien: 1) die Aktivität von Fisfolipase A verringern₂; 2) Zellmembranen stabilisieren und das Eindringen von Toxinen in Gewebe verhindern; 3) beschleunigt die Inaktivierung von Toxinen in der Leber und deren Ausscheidung.

GK wirken auf Blutbildung - Zusätzlich zu den beschriebenen Wirkungen auf Leukozyten erhöhen sie die Anzahl der Erythrozyten und Blutplättchen.

Hypothermisch die Wirkung von HA beruht auf 1) einer Abnahme der Kapillarpermeabilität (Abnahme der Absorption von exogenen Pyrogenen); 2) Stabilisierung der BBB aufgrund der Hemmung der Hyaluronidase (Verschlechterung des Transports von Pyrogenen im ZNS) 3) Abnahme der PD-Konzentration im Hypothalamus (im Bereich des Thermoregulationszentrums).

Wichtigste pharmakologische Wirkungen:

- immunsuppressiv oder antiallergisch

Leider verursachen GK ernsthafte Probleme Nebenwirkungen:

1 Gastrointestinaltrakt. Dystrophische Veränderungen in der Magen-Darm-Schleimhaut: Erosion, Geschwüre (oft asymptomatisch, schmerzlos), kompliziert durch Blutung und Perforation. Im Herzen von - 1) Hemmung der Synthese von PD, die die Produktion von Schleim und Bicarbonat regulieren, und 2) katabolischer, 3) anti-anabolischer Wirkung

2 Hormonsystem

- Steroid-Diabetes (wenn der Zuckerspiegel im Hintergrund ansteigt, dann mit Insulin verschreiben)

- Wachstumsverzögerung 1) GK - somatotropes Hormon-Antagonisten, 2) anti-anabolische Wirkung, insbesondere in Bezug auf Knochengewebe.

- Verzögerung der Pubertät

- Menstruationsstörungen

3 Herz-Kreislauf-System

4 Zentralnervensystem

- Schlafstörung, erhöhte Erregbarkeit

5 Immunsystem - Depression der Immunität, Verschlimmerung chronischer Erkrankungen. Sie können keine Lebendimpfstoffe (BCG, Polio usw.) eingeben.

6 Muskuloskelettales System

- Osteoporose, pathologische Frakturen

- Hautatrophie, Stria, Akne

9 Stoffwechselstörungen

- Cushingism, zum Beispiel, die Krankheit

1) spezifische Ablagerung von Unterhautfett

- negative Stickstoffbilanz

- Hypovitaminose (GK beschleunigen die Biotransformation von Vit. D, A, C, B usw.)

Die meisten Komplikationen verschwinden nach dem Drogenentzug. Irreversibel sind:

1. Wachstumsverzögerung bei Kindern bei Anwendung von GK> 1,5 Jahre

2. subkapsulärer Katarakt

3. Steroid-Diabetes.

Eine der schwersten Nebenwirkungen ist die sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die sich nach der Aufhebung von Perparatov manifestiert (HA in hohen Dosen hemmt die Synthese ihrer eigenen Hormone bis zur vollständigen Atrophie der Nebennierenrinde (d. H. Das Substrat, das GC produziert, verschwindet).

Glucocorticoid-Annullierungssyndrom

Die Schwere des Syndroms hängt vom Grad der Unterdrückung der Funktion der Nebennierenrinde ab. In leichten Fällen nach der Aufhebung der HA bei Patienten mit Schwäche, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Verschlimmerung der zugrunde liegenden Erkrankung. In schweren Fällen entwickelt sich die klassische Addison-Krise, die sich durch Erbrechen, Kollaps, Krämpfe manifestiert, der Tod tritt durch akutes Herz-Kreislauf-Versagen auf.

Prävention sekundärer Nebenniereninsuffizienz:

1. Bei der Ernennung des GC muss der zirkadiane Rhythmus ihrer Produktion berücksichtigt werden (mit Ausnahme von Notfallsituationen), d. Die meiste Dosis wird morgens verordnet.

2. Wenn Sie GK für mehr als 10 Tage einnehmen, können Sie die Dosis von Prednisolon alle 3 bis 5 Tage um 2,5 bis 5 mg abnehmen, um die Dosis schrittweise zu senken (bei einem Verlauf von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten), bei einem längeren Verlauf um jeweils 2,5 mg 1-3 Wochen).

3. Bei einer mäßigen zusätzlichen Belastung der Nebennieren (geringfügige chirurgische Eingriffe, körperliche, neuropsychologische Überlastung) vor dem Hintergrund einer Insuffizienz der Nebennierenrinde ist es erforderlich, die Dosis von Prednisolon 1,5-2 Mal pro Tag vor der Belastung zu erhöhen und auf den Vortag nach Beendigung der Behandlung zu reduzieren. Bei hohen Belastungen wird die HA-Dosis um ein Mehrfaches erhöht.

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Einstufung von Insulinpräparaten

Insuline werden normalerweise nach Herkunft (Rinder, Schweine, Mensch sowie Analoga von Humaninsulin) und Wirkungsdauer klassifiziert.

Abhängig von den Produktionsquellen werden Insuline tierischen Ursprungs (hauptsächlich Schweineinsulinpräparate), halbsynthetische Humaninsulinpräparate (die durch enzymatische Transformation aus Schweineinsulin gewonnen werden), Humaninsulinpräparate (DNA-Rekombinante, gentechnisch hergestellt) unterschieden.

Zur medizinischen Verwendung wurde Insulin zuvor hauptsächlich aus den Pankreasdrüsen von Rindern und dann aus den Pankreasdrüsen von Schweinen gewonnen, da Schweineinsulin dem Humaninsulin näher kommt. Da Rinderinsulin, das sich von menschlichen drei Aminosäuren unterscheidet, häufig allergische Reaktionen auslöst, wird es heute praktisch nicht verwendet. Schweineinsulin, das sich von einer Aminosäure des Menschen unterscheidet, verursacht weniger allergische Reaktionen. In Insulinarzneimitteln können bei unzureichender Reinigung Verunreinigungen vorhanden sein (Proinsulin, Glucagon, Somatostatin, Proteine, Polypeptide), die verschiedene Nebenreaktionen verursachen können. Moderne Technologien ermöglichen es, gereinigte (Mono-Peak-chromatographisch gereinigte unter Freisetzung von Insulin "Peak"), hochreine (Monokomponenten) und kristallisierte Insulinpräparate zu erhalten. Von tierischen Insulinpräparaten wird Mono-Peak-Insulin bevorzugt, das aus dem Pankreas von Schweinen stammt. Das durch Gentechnik gewonnene Insulin stimmt voll und ganz mit der Aminosäurezusammensetzung von Humaninsulin überein. [19, S. 5]

Die Insulinaktivität wird durch eine biologische Methode (durch die Fähigkeit, den Blutzucker bei Kaninchen zu senken) oder durch eine physikalisch-chemische Methode (durch Elektrophorese auf Papier oder durch Chromatographie auf Papier) bestimmt. Nehmen Sie für eine oder eine internationale Einheit eine Aktivität von 0,04082 mg kristallinen Insulins ein. Das menschliche Pankreas enthält bis zu 8 mg Insulin (ca. 200 U).

Insulinpräparate (siehe Tabelle 9) sind für die Dauer der Wirkung in kurze und ultrakurze Medikamente unterteilt - imitieren die normale physiologische Sekretion von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf Stimulation, Medikamente von durchschnittlicher Dauer und lang wirkende Medikamente - imitieren die basale Insulinsekretion (Hintergrund), sowie kombinierte Drogen (kombiniert beide Aktionen).

Tabelle 9 - Eigenschaften von Insulinpräparaten

Ultrakurzes Insulin

Insulin lispro (Humalog), Insulinaspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), Insulin Glulisin (Apidra)

In 10-20 Minuten

Kurzwirkende Insuline

Insulinlöslich [humane Gentechnik] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular), lösliches Insulin [halbsynthetisches Human] (Biogulin P, Humodar P), Insulinlöslich [Monocomponent vom Schwein] (Actrapid MC, Monodar, Monos, Monos, Monos, Monos) )

In 30-60 Minuten

Mittlere Insuline

Insulin-Isophan [humane Gentechnik] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, GT Insuman Bazal, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH), Insulin-Isophan [halbsynthetisches Human] (Biogulin N, HH, HH)., Insulin-Isophan [Monokomponente vom Schwein] (Monodar B, Protafan MS), Suspension von Insulin-Zink-Verbindungen (Monotard MS)

Lange wirkende Insuline

Insulin glargin (Lantus), Insulindetemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombinierte Insulinpräparate (zweiphasige Präparate)

Insulin biphasische [menschlichen halbsynthetischen] (70/30 Biogulin Humodar K25), zweiphasige Insulin [Human Genetic Engineering-] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), Insulin aspart biphasische (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Ultrakurz wirkende Insuline sind Humaninsulinanaloga. Es ist bekannt, dass endogenes Insulin in Pankreas-B-Zellen sowie Hormonmoleküle in produzierten kurzwirksamen Insulinlösungen polymerisiert werden und Hexamere sind. Nach subkutaner Verabreichung werden die hexameren Formen langsam resorbiert, und der Höhepunkt der Hormonkonzentration im Blut, ähnlich dem einer gesunden Person nach dem Essen, kann nicht erzeugt werden. Das erste kurzwirksame Insulinanalogon, das dreimal schneller aus dem Unterhautgewebe resorbiert wird als Humaninsulin, war Lispro-Insulin. Insulin-lispro ist ein Derivat des Humaninsulins, das durch Austausch von zwei Aminosäureresten im Insulinmolekül (Lysin und Prolin an den Positionen 28 und 29 der B-Kette) erhalten wird. Die Modifikation des Insulinmoleküls unterbricht die Bildung von Hexameren und sorgt für einen schnellen Fluss des Arzneimittels in das Blut. Unmittelbar nach der subkutanen Verabreichung in den Geweben dissoziieren die Insulin-lispro-Moleküle in Form von Hexameren schnell in Monomere und gelangen in das Blut. Ein weiteres Analogon von Insulin - Insulinaspart - wurde durch Ersetzen des Prolins in Position B28 durch negativ geladene Asparaginsäure geschaffen. Wie Insulin lispro zerfällt es nach subkutaner Verabreichung schnell in Monomere. Bei Insulin Glulisin trägt der Ersatz des Aminosäure-Asparagin-Humaninsulins an Position B3 für Lysin und Lysin an Position B29 für Glutaminsäure ebenfalls zu einer schnelleren Resorption bei. Ultrakurz wirkende Insulinanaloga können unmittelbar vor einer Mahlzeit oder nach einer Mahlzeit verabreicht werden.

Kurzwirksame Insuline (auch löslich genannt) sind Lösungen in einem Puffer mit neutralen pH-Werten (6,6-8,0). Sie sind für die subkutane, seltener intramuskuläre Verabreichung vorgesehen. Bei Bedarf werden sie auch intravenös verabreicht. Sie haben eine schnelle und relativ kurze hypoglykämische Wirkung. Die Wirkung nach subkutaner Injektion tritt nach 15-20 Minuten ein und erreicht nach 2 Stunden ein Maximum. Die Gesamtdauer der Wirkung beträgt etwa 6 Stunden und wird hauptsächlich im Krankenhaus während der Festlegung der für den Patienten erforderlichen Insulindosis und auch dann verwendet, wenn eine schnelle (dringende) Wirkung erforderlich ist - bei diabetischem Koma und Precoma. Bei intravenöser Verabreichung beträgt T1 / 2 5 Minuten. Daher wird Insulin bei einem diabetischen ketoacidotischen Koma intravenös verabreicht. Kurzwirksame Insulinpräparate werden auch als Anabolika eingesetzt und in der Regel in kleinen Dosen (4-8 IE 1-2-mal täglich) verordnet.

Insuline mittlerer Wirkungsdauer sind weniger löslich, sie werden langsamer aus dem Unterhautgewebe resorbiert, wodurch sie länger wirken. Die verlängerte Wirkung dieser Medikamente wird durch das Vorhandensein eines speziellen Verlängerungsmittels - Protamin (Isophan, Protaphan, Basal) oder Zink - erreicht. Die Verlangsamung der Insulinabsorption in Zubereitungen, die Insulinzinkverbindungssuspension enthalten, aufgrund der Anwesenheit von Zinkkristallen. NPH-Insulin (neutrales Protamin Hagedorn oder Isophan) ist eine Suspension, bestehend aus Insulin und Protamin (Protamin ist ein aus Fischmilch isoliertes Protein) im stöchiometrischen Verhältnis.

Zu den lang wirkenden Insulinen gehört Insulin Glargin - ein Analogon des Humaninsulins, das durch DNA-Rekombinationstechnologie erhalten wird - das erste Insulinarzneimittel, das keinen ausgeprägten Wirkungsspitzen aufweist. Insulin Glargin wird durch zwei Modifikationen im Insulinmolekül hergestellt: Ersetzen der A-Kette (Asparagin) durch Glycin in Position 21 und Anbringen von zwei Argininresten am C-Terminus der B-Kette. Das Arzneimittel ist eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 4. Der saure pH-Wert stabilisiert Insulinhexamere und sorgt für eine lange und vorhersagbare Absorption des Arzneimittels aus dem Unterhautgewebe. Aufgrund des sauren pH-Werts kann Insulin Glargin jedoch nicht mit kurzwirksamen Insulinen kombiniert werden, die einen neutralen pH-Wert aufweisen. Eine einzige Injektion von Insulin Glargin ermöglicht eine 24-stündige Blutzuckerkontrolle. Die meisten Insulinpräparate haben einen "Aktionspeak", der sich bemerkbar macht, wenn die Insulinkonzentration im Blut ein Maximum erreicht. Insulin Glargin hat keinen ausgeprägten Peak, da es relativ konstant in den Blutkreislauf freigesetzt wird. [19, S. 8-9]

Insulinpräparate mit verlängerter Wirkung sind in verschiedenen Dosierungsformen erhältlich, die eine hypoglykämische Wirkung unterschiedlicher Dauer (von 10 bis 36 Stunden) haben. Der verlängerte Effekt verringert die Anzahl der täglichen Injektionen. Sie werden normalerweise in Form von Suspensionen hergestellt, die nur subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Bei diabetischem Koma und vorkomatösen Zuständen werden keine verlängerten Arzneimittel verwendet.

Kombinierte Insulinpräparate sind Suspensionen, die aus neutralem löslichem kurz wirkendem Insulin und Insulinisophan (mittlere Wirkungsdauer) in bestimmten Verhältnissen bestehen. Diese Kombination von Insulinen unterschiedlicher Wirkdauer in einer Zubereitung ermöglicht es dem Patienten, durch den separaten Einsatz von Medikamenten zwei Injektionen zu sparen. [19, S.10]