Insulin: Regulierung der Sekretion

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Das menschliche Pankreas sekretiert bis zu 40-50 Einheiten. Insulin pro Tag, das entspricht 15-20% des gesamten Hormons in der Drüse. Die Insulinsekretion ist ein energieabhängiger Prozess, der das Mikrotubulensystem und die Mikrofilamente von Insel-B-Zellen und eine Reihe von Mediatoren umfasst.

Die Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut ist der physiologische Hauptreiz für die Insulinsekretion. Die Schwelle für die Insulinsekretion ist die Nüchternglukosekonzentration von 80-100 mg%, und die maximale Reaktion wird bei einer Glukosekonzentration von 300-500 mg% erreicht. Die Insulinsekretion als Reaktion auf einen Anstieg der Glukosekonzentration ist zweiphasig (Abb. 51.10). Die unmittelbare Reaktion oder die erste Phase der Reaktion beginnt innerhalb von 1 Minute nach der Erhöhung der Glukosekonzentration und dauert 5-10 Minuten. Dann folgt die langsamere und längere zweite Phase, die unmittelbar nach der Aufhebung des Glukosestimulus endet. Nach den derzeitigen Konzepten spiegelt das Vorhandensein zweier Phasen der Insulinreaktion das Vorhandensein von zwei verschiedenen intrazellulären Kompartimenten oder Pools von Insulin wider. Die absolute Glukosekonzentration im Plasma ist nicht die einzige Determinante der Insulinsekretion. B-Zellen reagieren auch auf die Änderungsrate der Plasmaglukosekonzentration.

Orale Glukose stimuliert die Insulinsekretion viel stärker als die intravenöse Verabreichung. Daraus folgt, dass die Insulinsekretion neben Glukose auch durch verschiedene Hormone des Gastrointestinaltrakts wie Sekretin, Cholecystokinin, Gastrin und Enteroglucagon beeinflusst wird. Die größte Rolle dabei spielt jedoch das gastrische Inhibitorpolypeptid (GIP).

Es werden zwei verschiedene Mechanismen der Glukoseregulierung der Insulinsekretion vorgeschlagen. Gemäß einer Hypothese interagiert Glukose mit dem Rezeptor, wahrscheinlich auf der Oberflächenmembran der B-Zelle lokalisiert, was zur Aktivierung des Sekretionsmechanismus führt. Die zweite Hypothese basiert auf der Tatsache, dass intrazelluläre Metaboliten an der Stimulierung der Insulinsekretion oder der Rate von Stoffwechselwegen wie einem Pentosephosphat-Shunt, einem Zitronensäurezyklus oder einer Glykolyse beteiligt sind. Beide Hypothesen fanden experimentelle Beweise.

Die Insulinfreisetzung wird durch viele Hormone beeinflusst. Alpha-adrenerge Agonisten, insbesondere Adrenalin, hemmen die Insulinsekretion, selbst wenn sie diesen Prozess mit Glukose anregen. Beta-adrenerge Agonisten stimulieren die Insulinsekretion, wahrscheinlich durch Erhöhung der Konzentration von intrazellulärem cAMP. Dieser Mechanismus beruht offensichtlich auf der Wirkung des gastrischen Hemmungspeptids, das die Insulinsekretion erhöht, sowie auf der Grundlage der Auswirkungen hoher Konzentrationen von TSH, ACTH, Gastrin, Sekretin, Cholecystokinin und Enteroglucagon.

Bei der chronischen Wechselwirkung von übermäßigen Mengen an Wachstumshormon, Cortisol, Lactogen der Plazenta, Östrogen und Progestinen nimmt auch die Insulinsekretion zu. Daher ist es nicht überraschend, dass die Insulinsekretion in der späten Schwangerschaft signifikant ansteigt.

Die Insulinsekretion wird durch viele Medikamente stimuliert, Sulfonylharnstoffderivate werden jedoch meistens für therapeutische Zwecke verwendet. Zur Behandlung von Typ-II-Diabetes (insulinabhängig) werden weit verbreitet Mittel wie Tolbutamid eingesetzt, die die Insulinsekretion auf andere Weise als Glukose stimulieren.

Bei Stimulation der Glukose-Sekretion steigt der O-Verbrauch₂ und die Verwendung von ATP. Dies ist mit einer K + -Membrandepolarisation verbunden, die zu einem schnellen Eindringen von Ca ++ in die Zelle durch den potentialabhängigen Kanal führt. Die Fusion von insulinhaltigen Sekretionsgranulaten mit der Plasmamembran und die daraus resultierende Insulinsekretion ist ein von Calcium abhängiger Prozess. Die Stimulierung der Insulinsekretion durch Glukose erfolgt unter Beteiligung von Phosphatidylinzitol-Metaboliten.

CAMP ist auch an der Insulinsekretion beteiligt, wodurch die Wirkung von Glukose und Aminosäuren verstärkt wird. Dieses Nukleotid kann die Freisetzung von Ca ++ aus intrazellulären Organellen stimulieren oder eine Kinase aktivieren, die eine Komponente des Mikrofilamentsystems - Mikrotubuli (die seine Empfindlichkeit gegenüber Ca ++ und seine Fähigkeit zur Kontraktion verursacht) phosphoryliert. Das Ersetzen von extrazellulärem Na ++ durch ein anderes einwertiges Kation reduziert die Auswirkungen von Glucose und anderen Insulinsekretagoga. Na ++ kann die intrazelluläre Konzentration von Ca ++ durch das Transportsystem regulieren.

Bauchspeicheldrüsenhormone

Bauchspeicheldrüse, seine Hormone und Symptome der Krankheit

Das Pankreas ist das zweitgrößte Eisen des Verdauungssystems, sein Gewicht beträgt 60-100 g, die Länge 15-22 cm.

Die endokrine Aktivität des Pankreas wird von den Langerhans-Inseln ausgeübt, die aus verschiedenen Zelltypen bestehen. Etwa 60% der Inselapparatur des Pankreas sind ß-Zellen. Sie produzieren das Hormon Insulin, das alle Arten des Stoffwechsels beeinflusst, vor allem aber den Blutzuckerspiegel im Blutplasma senkt.

Tabelle Bauchspeicheldrüsenhormone

Insulin (Polypeptid) ist das erste Protein, das 1921 von Beilis und Banti synthetisch außerhalb des Körpers gewonnen wurde.

Insulin erhöht dramatisch die Durchlässigkeit der Membran von Muskel- und Fettzellen für Glukose. Infolgedessen steigt die Geschwindigkeit des Glukoseübergangs in diese Zellen im Vergleich zum Übergang von Glukose in Zellen in Abwesenheit von Insulin um etwa das 20fache an. In Muskelzellen fördert Insulin die Glykogensynthese aus Glukose und in Fettzellen - Fett. Unter dem Einfluss von Insulin erhöht sich die Permeabilität der Zellmembran für Aminosäuren, von denen Proteine ​​in Zellen synthetisiert werden.

Abb. Wichtige Hormone, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen

Das zweite Pankreashormon, Glucagon, wird von a-Zellen der Inseln (ca. 20%) ausgeschieden. Glucagon ist aufgrund seiner chemischen Natur ein Polypeptid und aufgrund seiner physiologischen Wirkung ein Insulinantagonist. Glucagon verbessert den Abbau von Glykogen in der Leber und erhöht den Blutzuckerspiegel im Blutplasma. Glucagon hilft, Fett aus Fettdepots zu mobilisieren. Eine Reihe von Hormonen wirken wie Glucagon: Wachstumshormon, Glucocortucade, Adrenalin, Thyroxin.

Tabelle Hauptwirkungen von Insulin und Glucagon

Austauschart

Insulin

Glucagon

Erhöht die Permeabilität der Zellmembran für Glukose und deren Verwendung (Glykolyse)

Stimuliert die Glykogensynthese

Senkt Blutzucker

Stimuliert die Glykogenolyse und die Gluconeogenese

Bietet kontrainsulare Wirkung

Erhöht den Blutzucker

Die Menge der Ketonkörper im Blut nimmt ab

Die Menge der Ketonkörper im Blut steigt an

Das dritte Pankreashormon, Somatostatin, wird von 5 Zellen (ca. 1-2%) ausgeschieden. Somatostatin hemmt die Glucagonfreisetzung und die Glukoseabsorption im Darm.

Hyper- und Hypofunktion der Bauchspeicheldrüse

Wenn eine Pankreasunterfunktion auftritt, tritt Diabetes mellitus auf. Es zeichnet sich durch eine Reihe von Symptomen aus, deren Auftreten mit einem Anstieg des Blutzuckers - Hyperglykämie - in Verbindung steht. Erhöhter Blutzuckerwert und daher im glomerulären Filtrat führt dazu, dass das Epithel der Nierentubuli Glukose nicht vollständig reabsorbiert, sondern im Urin ausgeschieden wird (Glukosurie). Im Urin geht Zucker verloren - Wasserlassen.

Die Urinmenge wird von 3 auf 12 erhöht (Polyurie) und in seltenen Fällen auf 25 Liter. Dies liegt an der Tatsache, dass nicht-resorbierte Glukose den osmotischen Druck des Urins erhöht, der Wasser enthält. Wasser wird von den Tubuli nicht ausreichend aufgenommen und die von den Nieren ausgeschiedene Urinmenge erhöht. Dehydrierung verursacht bei Patienten mit Diabetes einen starken Durst, der zu reichlich Wasserzufuhr führt (etwa 10 Liter). In Verbindung mit der Beseitigung von Glukose im Urin steigen die Ausgaben für Proteine ​​und Fette als Substanzen, die den Energiestoffwechsel des Körpers bewirken, dramatisch an.

Die Schwächung der Glukoseoxidation führt zu einer Störung des Fettstoffwechsels. Es bilden sich Produkte der unvollständigen Oxidation von Fetten - Ketonkörper, die zu einer Verlagerung des Blutes auf die saure Seite führen - Azidose. Die Ansammlung von Ketonkörpern und die Azidose können einen schweren, todbedrohlichen Zustand verursachen - ein diabetisches Koma, das mit Bewusstseinsverlust, eingeschränkter Atmung und Durchblutung fortschreitet.

Pankreasüberfunktion ist eine sehr seltene Erkrankung. Übermäßiges Insulin im Blut bewirkt eine starke Abnahme des Zuckers - Hypoglykämie, die zu Bewusstlosigkeit führen kann - hypoglykämisches Koma. Dies liegt daran, dass das zentrale Nervensystem sehr empfindlich auf Glukosemangel ist. Die Einführung von Glukose beseitigt alle diese Phänomene.

Regulierung der Pankreasfunktion. Die Insulinproduktion wird durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration im Blutplasma reguliert. Erhöhter Blutzucker trägt zu einer erhöhten Insulinproduktion bei; bei Hypoglykämie wird dagegen die Insulinbildung gehemmt. Die Insulinproduktion kann mit der Stimulation des Vagusnervs ansteigen.

Endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse (Gewicht bei Erwachsenen 70-80 g) hat eine gemischte Funktion. Das Darmgewebe der Drüse produziert Verdauungssaft, der sich im Lumen des Zwölffingerdarms befindet. Die endokrine Funktion im Pankreas wird durch Cluster (von 0,5 bis 2 Millionen) von Zellen epithelialen Ursprungs ausgeübt, die als Langerhans-Inseln (Pirogov-Langerhans) bezeichnet werden und 1-2% ihrer Masse ausmachen.

Parakrine Regulation von Langerhans-Inselzellen

Die Inseln haben verschiedene Arten von endokrinen Zellen:

• a-Zellen (etwa 20%) bilden Glucagon;
• β-Zellen (65-80%), Insulin synthetisierend;
• δ-Zellen (2-8%), Somatostatin synthetisierend;
• PP-Zellen (weniger als 1%), die das Pankreas-Polypeptid produzieren.

Jüngere Kinder haben G-Zellen, die Gastrin produzieren. Die wichtigsten Hormone des Pankreas, die Stoffwechselprozesse regulieren, sind Insulin und Glucagon.

Insulin ist ein Polypeptid, das aus 2 Ketten besteht (die A-Kette besteht aus 21 Aminosäureresten und die B-Kette besteht aus 30 Aminosäureresten), die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Insulin wird hauptsächlich im freien Zustand durch Blut transportiert und hat einen Gehalt von 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Während des Tages (3 Zellen eines erwachsenen gesunden Menschen produzieren 35-50 U Insulin (ca. 0,6-1,2 U / kg Körpergewicht).

Tabelle Transportmechanismen von Glukose in die Zelle

Art des Gewebes

Mechanismus

GLUT-4-Proteinträger ist für den Glukosetransport in der Zellmembran erforderlich.

Unter dem Einfluss von Insulin wandert dieses Protein vom Zytoplasma zur Plasmamembran und Glukose dringt durch erleichterte Diffusion in die Zelle ein.

Die Stimulation von Insulin führt zu einer Erhöhung der Glukosegeschwindigkeit in der Zelle. Das 20- bis 40-fache des Insulins hängt vom Glukosetransport im Muskel- und Fettgewebe ab

Die Zellmembran enthält verschiedene Glukose-Transporter-Proteine ​​(GLUT-1, 2, 3, 5, 7), die unabhängig von Insulin in die Membran eingeführt werden

Mit Hilfe dieser Proteine ​​wird Glukose durch Erleichterung der Diffusion entlang eines Konzentrationsgradienten in die Zelle transportiert.

Insulinunabhängige Gewebe umfassen: das Gehirn, das Epithel des Gastrointestinaltrakts, Endothel, Erythrozyten, Linsen, die P-Zellen der Langerhans-Inseln, das Nierenmark, Samenbläschen

Insulinsekretion

Die Insulinsekretion teilt sich in das Basal mit einem ausgeprägten Tagesrhythmus und wird durch die Nahrung stimuliert.

Die Basalsekretion sorgt für einen optimalen Blutzucker- und anabolischen Prozess im Körper während des Schlafes und in den Pausen zwischen den Mahlzeiten. Sie beträgt etwa 1 U / h und macht 30-50% der täglichen Insulinsekretion aus. Die Basalsekretion wird bei längerer körperlicher Anstrengung oder Fasten signifikant reduziert.

Die durch Lebensmittel stimulierte Sekretion erhöht die durch die Nahrungsaufnahme verursachte Basalinsulinsekretion. Sein Volumen beträgt 50-70% des Tages. Dieses Sekret hält den Glukosespiegel im Blut unter den Bedingungen der Kreuzergänzung aus dem Darm aufrecht und ermöglicht eine effektive Zellaufnahme und -verwertung. Der Ausdruck der Ausscheidung hängt von der Tageszeit ab und hat einen zweiphasigen Charakter. Die Insulinmenge, die ins Blut abgegeben wird, entspricht in etwa der Menge der aufgenommenen Kohlenhydrate. Pro 10-12 g Kohlenhydrate werden 1-2,5 U Insulin (2-2,5 U am Morgen, 1 - 1,5 U am Abend, ca. 1 U am Abend) benötigt ). Einer der Gründe für diese Abhängigkeit der Insulinsekretion von der Tageszeit ist der hohe Gehalt an Kontrainsulinhormonen (hauptsächlich Cortisol) im Blut am Morgen und dessen Abnahme am Abend.

Abb. Insulinsekretionsmechanismus

Die erste (akute) Phase der stimulierten Insulinsekretion dauert nicht lange und ist mit einer Exozytose von β-Zellen des Hormons verbunden, die bereits zwischen den Mahlzeiten angesammelt wurde. Es ist aufgrund der stimulierenden Wirkung auf β-Zellen nicht so viel Glukose, wie Hormone des Gastrointestinaltrakts - Gastrin, Enteroglucagon, Glytintin, Glucagon-ähnliches Peptid 1, das während der Nahrungsaufnahme und Verdauung in das Blut ausgeschieden wird. Die zweite Phase der Insulinsekretion beruht auf der stimulierenden Insulinsekretion auf den P-Zellen durch Glukose selbst, deren Spiegel im Blut infolge seiner Resorption ansteigen. Diese Wirkung und erhöhte Insulinsekretion setzt sich fort, bis der Glukosespiegel für die Person normal ist, d.h. 3,33–5,55 mmol / l im venösen Blut und 4,44–6,67 mmol / l im Kapillarblut.

Insulin wirkt auf Zielzellen, indem es 1-TMS-Membranrezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität stimuliert. Die wichtigsten Insulin-Zielzellen sind Hepatozyten der Leber, Skelettmuskelmyozyten und Fettzellen des Fettgewebes. Einer der wichtigsten Effekte ist die Reduktion von Glukose im Blut. Insulin wird durch eine verstärkte Aufnahme von Glukose aus dem Blut durch die Zielzellen realisiert. Dies wird erreicht, indem transmebranische Glucosetransporter (GLUT4) aktiviert werden, die in die Plasmamembran der Zielzellen eingebettet sind, und die Geschwindigkeit des Glucosetransfers vom Blut in die Zellen erhöhen.

Insulin wird zu 80% in der Leber, der Rest in den Nieren und in geringen Mengen in Muskel- und Fettzellen metabolisiert. Die Halbwertzeit von Blut beträgt etwa 4 Minuten.

Hauptwirkungen von Insulin

Insulin ist ein anaboles Hormon und hat eine Reihe von Wirkungen auf Zielzellen verschiedener Gewebe. Es wurde bereits erwähnt, dass einer seiner Haupteffekte, eine Abnahme des Blutzuckerspiegels, durch Erhöhung der Aufnahme durch die Zielzellen, Beschleunigung der Glykolyseprozesse und Oxidation von Kohlenhydraten erreicht wird. Die Senkung des Glukosespiegels wird durch die Stimulierung der Insulinglykogensynthese in Leber und Muskeln, die Unterdrückung der Gluconeogenese und die Glykogenolyse in der Leber erleichtert. Insulin stimuliert die Aufnahme von Aminosäuren durch Zielzellen, reduziert den Katabolismus und stimuliert die Proteinsynthese in den Zellen. Es stimuliert auch die Umwandlung von Glukose in Fette, die Anhäufung von Triacylglycerinen im Fettgewebe in Adipozyten und unterdrückt die Lipolyse in ihnen. Insulin hat also eine allgemeine anabole Wirkung und verbessert die Synthese von Kohlenhydraten, Fetten, Proteinen und Nukleinsäuren in Zielzellen.

Insulin hat auf die Zellen eine Reihe anderer Wirkungen, die je nach Manifestationsgeschwindigkeit in drei Gruppen eingeteilt werden. Sekunden nach der Bindung des Hormons an den Rezeptor werden schnelle Effekte erzielt, z. B. Aufnahme von Glukose, Aminosäuren, Kalium durch Zellen. Innerhalb von Minuten nach Beginn der Hormonwirkung entwickeln sich langsame Wirkungen - Hemmung der Aktivität von Enzymen des Proteinkatabolismus, Aktivierung der Proteinsynthese. Die verzögerten Wirkungen von Insulin beginnen innerhalb von Stunden nach seiner Bindung an Rezeptoren - DNA-Transkription, mRNA-Translation sowie Zellwachstum und -reproduktion.

Abb. Mechanismus zur Insulinwirkung

Der Hauptregulator der Basalinsulinsekretion ist Glukose. Eine Erhöhung seines Gehalts im Blut auf über 4,5 mmol / l wird durch den folgenden Mechanismus von einer Erhöhung der Insulinsekretion begleitet.

Glukose → erleichterte Diffusion unter Beteiligung des GLUT2-Proteintransporters in der β-Zelle → Glykolyse und ATP-Akkumulation → Schließung von ATP-empfindlichen Kaliumkanälen → Verzögerung der Freisetzung, Ansammlung von K + -Ionen in der Zelle und Depolarisation ihrer Membran → Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle und Eintritt von Ca 2 -Ionen + in die Zelle → Akkumulation von Ca2 + -Ionen im Zytoplasma → erhöhte Exozytose des Insulins. Die Insulinsekretion wird auf dieselbe Weise stimuliert, wie die Blutspiegel von Galactose, Mannose, β-Ketosäure, Arginin, Leucin, Alanin und Lysin ansteigen.

Abb. Regulierung der Insulinsekretion

Hyperkaliämie, Sulfonylharnstoffderivate (Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2), die die Kaliumkanäle der Plasmamembran von β-Zellen blockieren, erhöhen ihre Sekretionsaktivität. Erhöhen Sie die Insulinsekretion: Gastrin, Sekretin, Enteroglucagon, Glytinin, glucagonartiges Peptid 1, Cortisol, Wachstumshormon, ACTH. Eine Erhöhung der Insulinsekretion durch Acetylcholin wird beobachtet, wenn die parasympathische Teilung des ANS aktiviert wird.

Die Hemmung der Insulinsekretion wird bei Hypoglykämie unter der Wirkung von Somatostatin Glucagon beobachtet. Katecholamine haben eine hemmende Wirkung, die mit einer Erhöhung der Aktivität der SNA freigesetzt wird.

Glucagon ist ein Peptid (29 Aminosäurereste), das von a-Zellen des Inselapparates des Pankreas gebildet wird. Transportiert im freien Zustand durch Blut, dessen Gehalt 40-150 pg / ml beträgt. Es wirkt auf Zielzellen, stimuliert 7-TMS-Rezeptoren und erhöht den cAMP-Spiegel in ihnen. Die Halbwertszeit eines Hormons beträgt 5-10 Minuten.

Kontinuläre Wirkung von Glucogon:

• Stimuliert die β-Zellen der Langerhans-Inseln und erhöht die Insulinsekretion
• Aktiviert die Leberinsulinase
• Es hat antagonistische Wirkungen auf den Stoffwechsel.

Diagramm eines funktionellen Systems, das den optimalen Blutzuckerspiegel für den Stoffwechsel unterstützt

Die Hauptwirkungen von Glucagon im Körper

Glucagon ist ein katabolisches Hormon und ein Insulinantagonist. Im Gegensatz zu Insulin erhöht es den Blutzucker, indem es die Glykogenolyse verstärkt, die Glykolyse unterdrückt und die Gluconeogenese in hepatischen Hepatozyten stimuliert. Glucagon aktiviert die Lipolyse und bewirkt eine erhöhte Zufuhr von Fettsäuren aus dem Zytoplasma zu den Mitochondrien für deren β-Oxidation und die Bildung von Ketonkörpern. Glucagon stimuliert den Katabolismus von Proteinen im Gewebe und erhöht die Harnstoffsynthese.

Die Sekretion von Glucagon steigt mit Hypoglykämie, einer Abnahme des Gehalts an Aminosäuren, Gastrin, Cholecystokinin, Cortisol und Wachstumshormon. Mit zunehmender Aktivität der SNA und Stimulation von β-AR mit Katecholaminen wird eine erhöhte Sekretion beobachtet. Dies geschieht während der körperlichen Anstrengung, des Fastens.

Die Sekretion von Glucagon wird durch Hyperglykämie, einen Überschuss an Fettsäuren und Ketonkörpern im Blut sowie unter Einwirkung von Insulin, Somatostatin und Sekretin gehemmt.

Verletzungen der endokrinen Funktion des Pankreas können sich als unzureichende oder übermäßige Ausschüttung von Hormonen manifestieren und zu dramatischen Störungen der Glukosehomöostase führen - der Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämie.

Hyperglykämie ist ein Anstieg des Blutzuckers. Es kann akut und chronisch sein.

Akute Hyperglykämie ist oft physiologisch, da sie normalerweise durch den Fluss von Glukose in das Blut nach dem Essen verursacht wird. Ihre Dauer überschreitet normalerweise 1-2 Stunden nicht, da Hyperglykämie die Freisetzung von Glucagon unterdrückt und die Insulinsekretion stimuliert. Bei einem Blutzuckeranstieg von mehr als 10 mmol / l beginnt es, im Urin ausgeschieden zu werden. Glukose ist eine osmotisch aktive Substanz, deren Überschuss von einem Anstieg des osmotischen Blutdrucks begleitet wird, der zur Dehydratation der Zellen, zur Entwicklung einer osmotischen Diurese und zum Verlust von Elektrolyten führen kann.

Chronische Hyperglykämie, bei der ein erhöhter Blutzuckerspiegel über Stunden, Tage, Wochen oder länger anhält, kann zu Schäden an vielen Geweben (insbesondere Blutgefäßen) führen und wird daher als präpathologischer und / oder pathologischer Zustand betrachtet. Es ist ein charakteristisches Merkmal einer Gruppe von Stoffwechselkrankheiten und Störungen der endokrinen Drüsenfunktion.

Zu den häufigsten und schwersten unter ihnen gehört Diabetes mellitus (DM), an dem 5-6% der Bevölkerung leiden. In wirtschaftlich entwickelten Ländern verdoppelt sich die Anzahl der Patienten mit Diabetes alle 10-15 Jahre. Wenn sich Diabetes aufgrund einer Insulinsekretionsverletzung durch β-Zellen entwickelt, spricht man von Typ-1-Diabetes mellitus - Diabetes mellitus-1. Die Krankheit kann sich auch mit einer Abnahme der Wirksamkeit der Insulinwirkung auf Zielzellen bei älteren Menschen entwickeln und wird als Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes Mellitus 2 bezeichnet. Dies verringert die Empfindlichkeit der Zielzellen gegenüber der Wirkung von Insulin, was mit einer Verletzung der Sekretionsfunktion von P-Zellen (Verlust der 1. Phase der Nahrungssekretion) kombiniert werden kann.

Ein häufiges Symptom von DM-1 und DM-2 ist Hyperglykämie (ein Anstieg des Glukosespiegels im venösen Blut bei leerem Magen über 5,55 mmol / l). Wenn der Glukosespiegel im Blut auf 10 mmol / l und mehr steigt, tritt Glukose im Urin auf. Es erhöht den osmotischen Druck und das Volumen des Endharns und wird begleitet von Polyurie (Erhöhung der Häufigkeit und des Volumens des freigesetzten Harns auf 4-6 l / Tag). Der Patient entwickelt Durst und vermehrt Flüssigkeitszufuhr (Polydipsie) aufgrund eines erhöhten osmotischen Drucks von Blut und Urin. Hyperglykämie (insbesondere bei DM-1) geht häufig mit der Anhäufung von Produkten der unvollständigen Oxidation von Fettsäuren - Hydroxybuttersäuren und Acetessigsäuren (Ketonkörper) einher, die sich durch das Auftreten des charakteristischen Geruchs der Ausatemluft und / oder des Urins, der Entwicklung von Azidose manifestieren. In schweren Fällen kann dies eine Funktionsstörung des Zentralnervensystems verursachen - die Entwicklung eines diabetischen Komas, begleitet von Bewusstseinsverlust und Tod des Körpers.

Ein übermäßiger Insulingehalt (zum Beispiel beim Ersetzen der Insulintherapie oder Stimulierung seiner Sekretion mit Sulfonylharnstoffen) führt zu Hypoglykämie. Seine Gefahr besteht in der Tatsache, dass Glukose das Hauptenergiesubstrat für Gehirnzellen ist. Wenn die Konzentration abnimmt oder fehlt, wird die Gehirnaktivität aufgrund von Funktionsstörungen, Schäden und (oder) dem Tod von Neuronen gestört. Wenn ein niedriger Glukosespiegel lange genug anhält, kann dies zum Tod führen. Daher wird eine Hypoglykämie mit einer Abnahme des Blutzuckers von weniger als 2,2-2,8 mmol / l) als eine Bedingung angesehen, bei der der Arzt einer Spezialität dem Patienten Erste Hilfe leisten sollte.

Hypoglykämie kann in reaktive, nach dem Essen auftretende und auf leeren Magen eingeteilt werden. Die Ursache für eine reaktive Hypoglykämie ist eine erhöhte Insulinsekretion nach einer Mahlzeit bei erblich beeinträchtigter Zuckertoleranz (Fructose oder Galactose) oder einer Änderung der Empfindlichkeit gegenüber der Aminosäure Leucin sowie bei Patienten mit Insulinom (β-Zelltumor). Die Ursachen für eine Hypoglykämie beim Fasten können das Versagen der Glykogenolyse und (oder) der Gluconeogenese in Leber und Nieren sein (z. B. wenn kontrainsulare Hormone fehlen: Glucagon, Catecholamine, Cortisol), übermäßige Glucoseverwertung durch Gewebe, Insulinüberdosis usw.

Hypoglykämie äußert sich in zwei Gruppen von Zeichen. Der Zustand der Hypoglykämie ist für den Körper anstrengend, in Reaktion auf die Entwicklung, bei der die Aktivität des sympathoadrenalen Systems ansteigt, der Katecholaminspiegel im Blut ansteigt und Tachykardie, Mydriasis, Tremor, Kaltschweiß, Übelkeit und ein starkes Hungergefühl verursacht. Die physiologische Bedeutung der Aktivierung der Hypoglykämie des sympathoadrenalen Systems besteht in der Aktivierung der neuroendokrinen Mechanismen von Katecholaminen für die schnelle Mobilisierung von Glukose im Blut und die Normalisierung ihres Spiegels. Die zweite Gruppe von Anzeichen einer Hypoglykämie ist mit einer Funktionsstörung des Zentralnervensystems verbunden. Sie äußern sich beim Menschen durch eine Abnahme der Aufmerksamkeit, die Entwicklung von Kopfschmerzen, Angstgefühlen, Orientierungslosigkeit, Bewusstseinsstörungen, Anfälle, vorübergehende Lähmung, Koma. Ihre Entwicklung ist auf einen starken Mangel an Energiesubstraten in Neuronen zurückzuführen, die mit Glucose nicht genügend ATP erhalten können. Neuronen haben keine Mechanismen für die Glukoseablagerung in Form von Glykogen wie Hepatozyten oder Myozyten.

Ein Arzt (einschließlich eines Zahnarztes) muss auf solche Situationen vorbereitet sein und Diabetikern bei Hypoglykämie Erste Hilfe leisten können. Bevor Sie mit der zahnärztlichen Behandlung beginnen, müssen Sie herausfinden, unter welchen Krankheiten der Patient leidet. Wenn er an Diabetes leidet, sollte der Patient nach seiner Ernährung, den verwendeten Insulindosen und normaler körperlicher Aktivität gefragt werden. Es ist zu beachten, dass der Stress, der während der Behandlung auftritt, ein zusätzliches Risiko für Hypoglykämie beim Patienten darstellt. Der Zahnarzt muss also Zucker in jeglicher Form bereithalten - Päckchen Zucker, Süßigkeiten, süßen Saft oder Tee. Wenn der Patient Anzeichen einer Hypoglykämie aufweist, müssen Sie die Behandlung sofort abbrechen. Wenn der Patient bei Bewusstsein ist, geben Sie ihm Zucker in irgendeiner Form durch den Mund. Wenn sich der Zustand des Patienten verschlechtert, sollten sofort Maßnahmen ergriffen werden, um eine wirksame medizinische Versorgung zu gewährleisten.

Störungen des Glukosestoffwechsels im menschlichen Körper

Aufgrund der Vielzahl verschiedener Faktoren kann der Prozess des Glukoseaustauschs im Körper gestört werden und unangenehme Folgen haben. Betrachten Sie die häufigsten Stoffwechselstörungen von Glukose.

Insulinhypersekretion

Menschen, die sich an Diäten halten und versuchen, Übergewicht zu bekämpfen, stehen häufig vor Problemen wie dem Fehlen eines Ergebnisses oder im Gegenteil einer noch größeren Gewichtszunahme.

Tatsache ist, dass viele Menschen einen langsameren Stoffwechsel haben, nämlich die sogenannte Insulinunempfindlichkeit. Was ist das? Kurz gesagt, dies ist der Fall, wenn Ihre Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf den Verzehr kohlenhydratreicher Nahrungsmittel zu viel Insulin produziert, das Kohlenhydrate direkt in die Fettzellen leitet, wo sie in Fett umgewandelt werden.

Bei einer solchen Verletzung des Glukosestoffwechsels sollte der Körper einer Diät folgen und Kohlenhydrate mit niedrigen glykämischen Indizes berücksichtigen.

Der glykische Index ist ein Indikator, der die Änderung des Glukosegehalts (Zucker) im Blut bestimmt, d. H. Wie stark Ihr Zuckergehalt im Blut ansteigt, abhängig vom jeweiligen Produkt. Je höher der glykämische Index eines Produkts ist, desto höher ist der Blutzuckerspiegel beim Eintritt in den Körper, was wiederum dazu führt, dass der Körper eine starke Insulinmenge produziert, durch die die verzehrten Kohlenhydrate nicht als Glykogen in der Leber gespeichert werden und Muskeln, werden aber hauptsächlich zu Fettdepots geschickt.

Deshalb ist es für Menschen mit Insulinunempfindlichkeit wichtig, Kohlenhydrate mit einem niedrigen glykämischen Index zu sich zu nehmen, was den Blutzuckerspiegel relativ langsam erhöht.

Es ist zu beachten, dass der glykämische Index ein relatives Konzept ist. Als Grundlage für die Herstellung wurde Glukose zugrunde gelegt, der glykämische Index betrug 100 und die Indizes aller anderen Produkte machen eine bestimmte Prozentzahl im Verhältnis zum glykämischen Index der Glukose aus. Zum Beispiel ist der GI von heißen Salzkartoffeln 98, der GI von Weißbrot ist 69, der GI von Rosinen ist 64.

Tatsächlich wurden zu gegebener Zeit glykämische Indizes entwickelt, um Diäten für Diabetiker gezielter zusammenzustellen. Es stellte sich jedoch heraus, dass glykämische Indizes für Fans von Belastungsübungen von erheblichem Interesse sind. [4]

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist ein klinisches Syndrom chronischer Hyperglykämie und Glykosurie, das durch absoluten oder relativen Insulinmangel verursacht wird und zu Stoffwechselstörungen, Gefäßschäden (verschiedene Angiopathien), Neuropathie und pathologischen Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben führt. [6]

Es ist zu beachten, dass die langfristige Verabreichung von Wachstumshormon zu Diabetes führen kann. Durch die Entstehung von Hyperglykämie wird die ständige Insulinsekretion stimuliert, was letztendlich zur Abnahme der B-Zellen führt. [8]

Unzureichende Insulinsynthese. Stoffwechselstörungen umfassen auch einen erhöhten Glykogenabbau in Leber und Muskeln, verlangsamen die Biosynthese von Proteinen und Fetten, reduzieren die Geschwindigkeit der Glukoseoxidation in Geweben, entwickeln ein negatives Stickstoffgleichgewicht, erhöhen den Cholesterinspiegel und andere Lipide im Blut. [5]

Erhöhte Insulinsekretion

Bisher wurde angenommen, dass die Insulinsekretion nur durch die Glukosekonzentration im Blut reguliert wird. Bei der Untersuchung der Rolle von Insulin im Stoffwechsel von Proteinen und Fetten wurde jedoch offensichtlich, dass bei einer solchen Regulierung neben anderen Faktoren eine wichtige Rolle für die Blutaminosäuren spielt.

Eine Erhöhung des Blutzuckers stimuliert die Insulinsekretion. Bei leerem Magen, wenn der normale Glukosespiegel zwischen 80 und 90 mg / dl liegt, ist die Insulinsekretionsrate minimal - innerhalb von 25 ng / min pro 1 kg Körpergewicht, was eine sehr geringe physiologische Aktivität kennzeichnet. Wenn plötzlich die Glukosekonzentration im Blut um das 2-3-fache im Vergleich zur Norm ansteigt und einige Zeit auf diesem Niveau bleibt, steigt die Insulinsekretion signifikant und in zwei Stufen.

1. Die Insulinkonzentration im Plasma steigt nach einem schnellen Anstieg der Glukosespiegel innerhalb von 3-5 Minuten fast um das Zehnfache an. Dies ist das Ergebnis der sofortigen Freisetzung von bereits geerntetem Insulin aus den Betazellen der Langerhans-Inseln. Eine hohe Insulinfreisetzung hält jedoch nicht lange an, die Insulinkonzentration nimmt ab und erreicht nach 5-10 Minuten fast die Hälfte der normalen Werte.

2. Nach etwa 15 Minuten beginnt der zweite Anstieg der Insulinsekretion und bildet ein Plateau um 2-3 Stunden; Zu diesem Zeitpunkt übersteigt die Sekretionsrate normalerweise sogar das vorherige Maximum. Der beobachtete Prozess ist eine Folge sowohl der zusätzlichen Freisetzung von bereits gespeichertem Insulin als auch der Aktivierung von Enzymsystemen, die neue Insulinportionen synthetisieren und aus den Inseln freisetzen.

Die Beziehung basiert auf dem Rückkopplungsprinzip zwischen der Glukosekonzentration im Blut und der Insulinsekretion.
Sobald die Glukosekonzentration im Blut 100 mg / dl Blut übersteigt, steigt die Geschwindigkeit der Insulinsekretion schnell an und erreicht einen Höhepunkt, der 10-25 mal höher ist als der Basalsekretionspegel, wenn die Glukosekonzentration im Blut 400-600 mg / dl erreicht. Daher ist die durch Glukose stimulierte Erhöhung der Insulinsekretion sowohl in Bezug auf die Geschwindigkeit als auch auf das erreichte Niveau extrem hoch.

Der Abbruch der Insulinsekretion erfolgt so schnell wie sein Anstieg, fast 3 bis 5 Minuten, nachdem die Glukosekonzentration im Blut auf ein Niveau abgesunken ist, das beim normalen Fasten aufgezeichnet wurde.

Die Art der Insulinsekretion, die mit einem Anstieg der Glukosekonzentration verbunden ist, wird durch den Rückkopplungsmechanismus bereitgestellt, der für die Aufrechterhaltung der Glukosekonzentration im Blut äußerst wichtig ist. Dementsprechend erhöht jede Erhöhung des Blutzuckers die Insulinsekretion. Insulin wiederum erhöht den Glukosefluss in die Zellen der Leber, der Muskeln und anderer Gewebe und senkt den Glukosespiegel auf normale Werte.

Insulin ist das jüngste Hormon.

Struktur

Insulin ist ein Protein, das aus zwei Peptidketten A (21 Aminosäuren) und B (30 Aminosäuren) besteht, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Insgesamt sind 51 Aminosäuren im reifen Humaninsulin vorhanden und sein Molekulargewicht beträgt 5,7 kDa.

Synthesis

Insulin wird in den β-Zellen des Pankreas in Form von Präproinsulin synthetisiert, an dessen N-Ende die terminale 23-Aminosäure-Signalsequenz angeordnet ist, die als Leiter für das gesamte Molekül in den Hohlraum des endoplasmatischen Retikulums dient. Hier wird die terminale Sequenz sofort abgespalten und Proinsulin wird zum Golgi-Apparat transportiert. In diesem Stadium befinden sich die A-Kette, die B-Kette und das C-Peptid im Proinsulinmolekül (Verbindung ist das Verbinden). Im Golgi-Apparat wird Proinsulin zusammen mit den für die "Reifung" des Hormons erforderlichen Enzymen in sekretorischen Granulaten verpackt. Wenn die Körnchen zur Plasmamembran bewegt werden, werden Disulfidbrücken gebildet, das C-Peptid-Bindemittel (31 Aminosäuren) wird ausgeschnitten und das endgültige Insulinmolekül wird gebildet. In dem fertigen Granulat liegt Insulin in kristalliner Form in Form eines Hexamers vor, das unter Beteiligung von zwei Zn 2+ -Ionen gebildet wird.

Insulinsyntheseschema

Regulierung der Synthese und Sekretion

Die Insulinsekretion erfolgt kontinuierlich, und etwa 50% des aus β-Zellen freigesetzten Insulins steht in keiner Weise mit der Nahrungsaufnahme oder anderen Einflüssen in Verbindung. Während des Tages setzt die Bauchspeicheldrüse etwa 1/5 der Insulinreserven frei.

Der Hauptstimulator der Insulinsekretion ist eine Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut über 5,5 mmol / l, die maximale Sekretion liegt bei 17-28 mmol / l. Eine Besonderheit dieser Stimulation ist eine biphasische Erhöhung der Insulinsekretion:

• Die erste Phase dauert 5-10 Minuten und die Hormonkonzentration kann sich um das 10fache erhöhen, woraufhin die Menge abnimmt.
• Die zweite Phase beginnt ungefähr 15 Minuten nach dem Einsetzen der Hyperglykämie und dauert während des gesamten Zeitraums an, was zu einem Anstieg des Hormonspiegels um das 15-25 fache führt.

Je länger die Blutkonzentration von Glukose bleibt, desto größer ist die Anzahl der β-Zellen mit der Insulinsekretion verbunden.

Die Induktion der Insulinsynthese erfolgt vom Moment des Eindringens der Glucose in die Zelle bis zur Translation von Insulin-mRNA. Sie wird durch eine Erhöhung der Transkription des Insulingens, eine Erhöhung der Stabilität der Insulin-mRNA und eine Erhöhung der Translation der Insulin-mRNA reguliert.

Aktivierung der Insulinsekretion

1. Nachdem Glukose (über GluT-1 und GluT-2) in β-Zellen eindringt, wird sie durch Hexokinase IV phosphoryliert (Glukokinase, hat eine geringe Affinität für Glukose).

2. Als nächstes wird Glucose durch Aerobic oxidiert, während die Oxidationsrate von Glucose linear von ihrer Menge abhängt.

3. Als Ergebnis wird ATP angesammelt, dessen Menge auch direkt von der Glukosekonzentration im Blut abhängt.

4. Die Anhäufung von ATP regt den Verschluss ionischer K + -Kanäle an, was zu einer Depolarisation der Membran führt.

5. Die Depolarisation der Membran führt zur Öffnung potenzialabhängiger Ca 2+ -Kanäle und zum Einströmen von Ca 2+ -Ionen in die Zelle.

6. Ankommende Ca 2+ -Ionen aktivieren Phospholipase C und lösen den Mechanismus der Signaltransduktion von Calcium-Phospholipid aus, um DAG und Inosit-Triphosphat (IF₃)

7. Das Auftreten von IF₃ im Cytosol öffnet Ca 2+ -Kanäle im endoplasmatischen Retikulum, was die Akkumulation von Ca 2+ -Ionen im Cytosol beschleunigt,

8. Ein starker Anstieg der Konzentration von Ca 2+ -Ionen in der Zelle führt zur Übertragung von sekretorischen Körnern auf die Plasmamembran, zu deren Fusion mit dieser und zur Exozytose reifer Insulinkristalle nach außen.

9. Als nächstes der Zerfall von Kristallen, die Trennung von Zn 2+ -Ionen und die Freisetzung aktiver Insulinmoleküle in den Blutstrom.

Schema der intrazellulären Regulation der Insulinsynthese unter Beteiligung von Glukose

Der beschriebene Leitmechanismus kann in der einen oder anderen Richtung unter dem Einfluss einer Reihe anderer Faktoren eingestellt werden, wie Aminosäuren, Fettsäuren, gastrointestinalen Hormonen und anderen Hormonen sowie der Nervenregulation.

Von den Aminosäuren beeinflussen Lysin und Arginin am stärksten die Sekretion des Hormons. Sie stimulieren die Sekretion jedoch fast nicht, ihre Wirkung hängt von der Anwesenheit von Hyperglykämie ab, d.h. Aminosäuren verstärken nur die Wirkung von Glukose.

Freie Fettsäuren sind auch Faktoren, die die Insulinsekretion stimulieren, aber auch nur in Gegenwart von Glukose. Bei Hypoglykämie haben sie den gegenteiligen Effekt, indem sie die Expression des Insulingens unterdrücken.

Logisch ist die positive Empfindlichkeit der Insulinsekretion für die Wirkung von Hormonen des Gastrointestinaltrakts - Inkretine (Enteroglucagon und Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid), Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin und gastrohemmendes Polypeptid.

Die Erhöhung der Insulinsekretion bei längerer Exposition gegenüber somatotropem Hormon, ACTH und Glucocorticoiden, Östrogenen und Progestinen ist klinisch wichtig und in gewissem Maße gefährlich. Dies erhöht das Risiko der Abreicherung von β-Zellen, eine Abnahme der Insulinsynthese und das Auftreten von Insulin-abhängigem Diabetes mellitus. Dies kann beobachtet werden, wenn diese Hormone in der Therapie verwendet werden oder bei Pathologien, die mit ihrer Überfunktion verbunden sind.

Die Nervenregulation von Pankreas-β-Zellen umfasst eine adrenerge und cholinerge Regulation. Stress (emotionale und / oder körperliche Anstrengung, Hypoxie, Hypothermie, Verletzungen, Verbrennungen) erhöhen die Aktivität des sympathischen Nervensystems und hemmen die Insulinsekretion aufgrund der Aktivierung von α₂-Adrenorezeptoren. Auf der anderen Seite Stimulation von β₂-Adrenorezeptor führt zu erhöhter Sekretion.

Die Insulinsekretion wird auch von n.vagus kontrolliert, der wiederum vom Hypothalamus kontrolliert wird, der auf die Blutzuckerkonzentration anspricht.

Ziele

Insulinzielorgane umfassen alle Gewebe, die Rezeptoren dafür haben. Insulinrezeptoren sind in fast allen Zellen außer Nervenzellen zu finden, jedoch in unterschiedlichen Mengen. Nervenzellen haben keine Insulinrezeptoren, weil es dringt einfach nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein.

Der Insulinrezeptor ist ein Glykoprotein, das aus zwei Dimeren aufgebaut ist, von denen jedes aus α- und β-Untereinheiten besteht (αβ).₂. Beide Untereinheiten werden von einem Gen des Chromosoms 19 kodiert und entstehen durch partielle Proteolyse eines einzelnen Vorläufers. Die Halbwertszeit des Rezeptors beträgt 7-12 Stunden.

Wenn Insulin an den Rezeptor bindet, ändert sich die Konformation des Rezeptors und sie binden sich aneinander und bilden Mikroaggregate.

Die Bindung von Insulin an den Rezeptor löst eine enzymatische Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen aus. Zunächst autophosphorylierte Tyrosinreste in der intrazellulären Domäne des Rezeptors selbst. Dies aktiviert den Rezeptor und führt zur Phosphorylierung von Serinresten an einem spezifischen Protein, dem Insulinrezeptorsubstrat (SIR oder häufiger der IRS des englischen Insulinrezeptorsubstrats). Es gibt vier Arten solcher IRS-IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Insulinrezeptorsubstrate umfassen auch Grb-1- und Shc-Proteine, die sich von der IRS-Aminosäuresequenz unterscheiden.

Zwei Mechanismen zur Verwirklichung der Wirkungen von Insulin

Weitere Veranstaltungen sind in zwei Bereiche unterteilt:

1. Die Prozesse, die mit der Aktivierung von Phosphoinositol-3-Kinasen verbunden sind - steuern hauptsächlich die metabolischen Reaktionen des Stoffwechsels von Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden (schnelle und sehr schnelle Wirkungen von Insulin). Dazu gehören auch Prozesse, die die Aktivität von Glukosetransportern und die Glukoseabsorption regulieren.

2. Reaktionen, die mit der Aktivität von MAP-Kinaseenzymen zusammenhängen - im Allgemeinen kontrollieren sie die Chromatinaktivität (langsame und sehr langsame Insulinwirkungen).

Eine solche Unterteilung ist jedoch bedingt, da sich in der Zelle Enzyme befinden, die für die Aktivierung beider Kaskadenwege empfindlich sind.

Reaktionen, die mit der Aktivität der Phosphatidylinosit-3-Kinase zusammenhängen

Nach der Aktivierung tragen das IRS-Protein und eine Reihe von Hilfsproteinen zur Fixierung des heterodimeren Enzyms Phosphoinositol-3-Kinase mit regulatorischem p85 (der Name stammt aus dem MM-Protein 85 kDa) und der katalytischen p110-Untereinheit auf der Membran. Diese Kinase phosphoryliert Membranphosphatidylinositphosphate an der 3. Position zu Phosphatidylinositol-3,4-diphosphat (PIP₂) und vor Phosphatidylinosit-3,4,5-triphosphat (PIP₃). Wird als Pip angesehen₃ kann unter der Wirkung von Insulin als Membrananker für andere Elemente wirken.

Wirkung von Phosphatidylinosit-3-kinase auf Phosphatidylinosit-4,5-diphosphat

Nach der Bildung dieser Phospholipide wird die Proteinkinase PDK1 (3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1) aktiviert, die zusammen mit DNA-Proteinkinase (DNA-PK, englische DNA-abhängige Proteinkinase, DNA-PK) Proteinkinase B (auch häufig als Phosphat bezeichnet) AKT1, englische RAC-alpha-Serin / Threonin-Protein-Kinase), die über PIP an die Membran gebunden ist₃.

Die Phosphorylierung aktiviert die Proteinkinase B (AKT1), verlässt die Membran und wandert in das Zytoplasma und den Zellkern, wo sie zahlreiche Zielproteine ​​(mehr als 100 Stück) phosphoryliert, die eine weitere zelluläre Antwort liefern:

Phosphoinositol-3-Kinase-Mechanismus der Insulinwirkung

• Insbesondere die Wirkung der Proteinkinase B (AKT1) führt zur Bewegung von Glucosetransportern GluT-4 auf die Zellmembran und zur Absorption von Glucose durch Myozyten und Adipozyten.
• B. auch aktive Proteinkinase B (AKT1), phosphoryliert und aktiviert Phosphodiesterase (PDE), die cAMP zu AMP hydrolysiert, mit dem Ergebnis, dass die Konzentration von cAMP in Zielzellen abnimmt. Da unter Beteiligung von cAMP die Proteinkinase A aktiviert wird, die die Glykogen-TAG-Lipase und -Phosphorylase stimuliert, wird durch Insulin in Adipozyten die Lipolyse unterdrückt und in der Leber die Glykogenolyse gestoppt.

Phosphodiesterase-Aktivierungsreaktionen

• Ein anderes Beispiel ist die Wirkung der Proteinkinase B (AKT) auf die Glykogen-Synthase-Kinase. Die Phosphorylierung dieser Kinase inaktiviert sie. Folglich kann es nicht auf Glykogen-Synthase einwirken, es phosphorylieren und inaktivieren. Somit führt die Wirkung von Insulin zur Retention der Glykogensynthase in aktiver Form und zur Synthese von Glykogen.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Aktivierung des MAP-Kinasewegs

Ganz am Anfang dieses Weges kommt ein weiteres Insulinrezeptorsubstrat ins Spiel - das Shc-Protein (Src (Homologie-2-Domäne, das das transformierte Protein 1 enthält)), das an den aktivierten (autophosphorylierten) Insulinrezeptor bindet. Als nächstes interagiert das Shc-Protein mit dem Grb-Protein (dem Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenen Protein) und zwingt es, sich mit dem Rezeptor zu verbinden.

Auch in der Membran befindet sich ständig Protein Ras, das sich in einem ruhigen Zustand befindet, der mit dem BIP zusammenhängt. In der Nähe des Ras-Proteins befinden sich "Hilfsproteine" - GEF (engl. GTF-Austauschfaktor) und SOS (engl. Son of sevenless) sowie Protein-GAP (engl. GTPase-Aktivierungsfaktor).

Die Bildung des Shc-Grb-Proteinkomplexes aktiviert die GEF-SOS-GAP-Gruppe und führt zum Ersatz von GDP durch GTP im Ras-Protein, das dessen Aktivierung (den Ras-GTP-Komplex) und die Signalübertragung zur Raf-1-Proteinkinase bewirkt.

Wenn die Proteinkinase Raf-1 aktiviert wird, bindet sie an die Plasmamembran, phosphoryliert zusätzliche Kinasen an Tyrosin-, Serin- und Threoninresten und interagiert gleichzeitig mit dem Insulinrezeptor.

Als nächstes aktivierte Raf-1-Phosphorylate (aktiviert) MAPK-K, eine Proteinkinase von MAPK (englische mitogenaktivierte Proteinkinase, auch MEK, englische MAPK / ERK-Kinase), die ihrerseits das Enzym MAPK (MAP-Kinase) phosphoryliert. oder auch ERK (engl. extrazelluläre signalregulierte Kinase).

1. Nach Aktivierung der MAP-Kinase direkt oder über zusätzliche Kinasen phosphorylieren sie cytoplasmatische Proteine ​​und ändern ihre Aktivität, z.

• Aktivierung von Phospholipase A2 führt zur Entfernung von Arachidonsäure aus Phospholipiden, die dann in Eicosanoide umgewandelt werden.
• Aktivierung der ribosomalen Kinase löst Proteintranslation aus,
• Aktivierung von Proteinphosphatasen führt zur Dephosphorylierung vieler Enzyme.

2. Ein sehr großer Effekt ist die Übertragung des Insulinsignals in den Zellkern. MAP-Kinase phosphoryliert unabhängig und aktiviert dadurch eine Reihe von Transkriptionsfaktoren, wodurch das Lesen bestimmter Gene sichergestellt wird, die für die Teilung, Differenzierung und andere zelluläre Reaktionen wichtig sind.

MAP-abhängiger Weg für Insulineffekte

Eines der mit diesem Mechanismus assoziierten Proteine ​​ist der Transkriptionsfaktor CREB (engl. CAMP Response Element Binding Protein). Im inaktiven Zustand ist der Faktor dephosphoryliert und beeinflusst die Transkription nicht. Unter der Wirkung der Aktivierung von Signalen bindet der Faktor an bestimmte CRE-DNA-Sequenzen (engl. CAMP-Response-Elemente), wodurch das Lesen von Informationen aus der DNA und deren Implementierung verstärkt oder geschwächt wird. Neben dem MAP-Kinase-Weg ist der Faktor empfindlich gegenüber Signalwegen, die mit Proteinkinase A und Calcium-Calmodulin assoziiert sind.

Die Geschwindigkeit der Auswirkungen von Insulin

Die biologischen Wirkungen von Insulin werden durch die Entwicklungsrate geteilt:

Sehr schnelle Effekte (Sekunden)

Diese Effekte stehen im Zusammenhang mit Änderungen bei Transmembrantransporten:

1. Aktivierung von Na + / K + -ATPasen, die die Freisetzung von Na + -Ionen und den Eintritt von K + -Ionen in die Zelle bewirken, was zu einer Hyperpolarisierung der Membranen von Insulin-empfindlichen Zellen (außer Hepatozyten) führt.

2. Aktivierung des Na + / H + -Austauschers auf der Cytoplasmamembran vieler Zellen und der Austritt von H + -Ionen aus der Zelle gegen Na + -Ionen. Dieser Effekt ist wichtig für die Pathogenese der Hypertonie bei Typ-2-Diabetes mellitus.

3. Die Inhibierung von Ca 2+ -ATPasen der Membran führt zu einer Verzögerung von Ca 2+ -Ionen im Zytosol der Zelle.

4. Verlassen Sie die Membran der Myozyten und Adipozyten der Glukosetransporter GluT-4 und erhöhen Sie das 20- bis 50-fache des Glukosetransportvolumens in die Zelle.

Schnelle Effekte (Minuten)

Schnelle Auswirkungen sind Änderungen der Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsraten von metabolischen Enzymen und regulatorischen Proteinen. Dadurch steigt die Aktivität.

• Glykogen-Synthase (Glykogen-Speicherung),
• Glucokinase, Phosphofructokinase und Pyruvatkinase (Glykolyse),
• Pyruvatdehydrogenase (Acetyl-SkoA erhalten),
• HMG-Scoa-Reduktase (Cholesterinsynthese),
• Acetyl-SCA-Carboxylase (Fettsäuresynthese),
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Pentosephosphatweg),
• Phosphodiesterase (Einstellung der Wirkungen der Mobilisierungshormone Adrenalin, Glucagon usw.).

Langsame Effekte (Minuten bis Stunden)

Langsame Auswirkungen sind die Veränderung der Transkriptionsrate der für den Stoffwechsel, das Wachstum und die Zellteilung verantwortlichen Gene, z.

1. Induktion der Enzymsynthese

• Glukokinase und Pyruvatkinase (Glykolyse),
• ATP-Citrat-Lyase, Acetyl-SCA-Carboxylase, Fettsäuresynthase, cytosolische Malatdehydrogenase (Fettsäuresynthese),
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Pentosephosphatweg),

2. Unterdrückung der mRNA-Synthese beispielsweise für PEP-Carboxykinase (Gluconeogenese).

3. Erhöht die Serumphosphorylierung des ribosomalen S6-Proteins, wodurch Translationsprozesse unterstützt werden.

Sehr langsame Effekte (Stunden-Tag)

Sehr langsame Effekte verwirklichen Mitogenese und Zellvermehrung. Diese Effekte umfassen beispielsweise

1. Erhöhung der Leber bei der Synthese von Somatomedin, abhängig vom Wachstumshormon.

2. Erhöhen Sie das Zellwachstum und die Proliferation im Synergismus mit Somatomedin.

3. Übergang von Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus.

Pathologie

Unterfunktion

Insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus. Um diese Pathologien in der Klinik zu diagnostizieren, verwenden Sie aktiv Belastungstests und die Bestimmung der Konzentration von Insulin und C-Peptid.

Regulation der Insulinsekretion bei normalem und Diabetes mellitus Typ 2: die Rolle von Inkretinen

Über den Artikel

Urheber: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO des russischen Gesundheitsministeriums, Moskau; staatliche Haushaltsinstitution für Gesundheit „Z.A. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital“, Moskau DZ)

Zur Zitierung: Ametov A.S. Regulation der Insulinsekretion bei normalem und Diabetes mellitus Typ 2: die Rolle von Incretinen // BC. 2006. №26. S. 1867

Typ-2-Diabetes ist eine heterogene Erkrankung, die sich aus einer Kombination von angeborenen und erworbenen Faktoren entwickelt. Laut Professor Ralph De Fronzo stellt die Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes mellitus den Höhepunkt zweier gleichzeitig ablaufender Prozesse dar: Zum einen die Insulinresistenz, zum anderen eine unzureichende B-Zell-Funktion, um die Insulinresistenz durch Erhöhung des Insulinspiegels zu überwinden. In dieser Hinsicht wird die Untersuchung der Funktion von B-Zellen unter normalen und pathologischen Bedingungen von den Forschern untersucht.

Normalerweise passen sich B-Zellen schnell an eine Abnahme der Insulinsensitivität auf der Ebene der Leber oder peripheren Gewebes an, was die Insulinsekretion erhöht und die Entwicklung einer Hyperglykämie im Fasten verhindert. Bei Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt sich eine Fasten-Hyperglykämie bei unzureichender B-Zell-Funktion im Hinblick auf die Insulinproduktion und -sekretion, die zur Überwindung der Insulinresistenz erforderlich ist. Zweifellos sind diese Faktoren eng miteinander verwandt, obwohl es absolut klar erscheint, dass sich Hyperglykämie nicht ohne gestörte Insulinsekretion entwickeln kann, und daher sind b-Zellen und ihre Funktion das „Herz“ dieses Problems.
Vor mehr als 25 Jahren konnte überzeugend gezeigt werden, dass bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz oder bei Typ-2-Diabetes mellitus Verstöße gegen die Kinetik der Insulinsekretion und eine Abnahme der Insulinreaktion auf die Nahrungsmittelbelastung auftreten.
In Anbetracht der Probleme der Insulinsekretion bei normalem und Typ-2-Diabetes ist zu beachten, dass bei gesunden Personen eine konstante Basalinsulinsekretion vorliegt, die auch dann auftritt, wenn keine exogenen Stimuli für die Insulinsekretion vorliegen. Und selbst in Fällen, in denen der Plasmaglukosespiegel nach einem Fasten über Nacht (4,4–5,5 mmol / l) niedrig ist, bleibt die Basalinsulinsekretion im menschlichen Körper erhalten.
Es ist bekannt, dass Glukose in der postprandialen Phase direkt aus über die Nahrung aufgenommenen Kohlenhydraten in den Blutkreislauf gelangt und dann - hauptsächlich durch eine mehrfache Erhöhung der insulinvermittelten Glukoseaufnahme (HGI) - an die Skelettmuskeln verteilt wird. Aufgrund der Tatsache, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nur begrenzt in der Lage sind, den HGI schnell zu erhöhen, wird die postprandiale Glykämie signifikant erhöht.
Es sollte betont werden, dass sich eine postprandiale Hyperglykämie entwickeln kann und mehrere Jahre vor der Entwicklung und dem Auftreten von Nüchtern-Hyperglykämie sowie vor der klinischen Manifestation von Diabetes mellitus bestehen kann.
Die Organisation der Glucosevorräte beruht hauptsächlich auf Muskelgewebe, zum Teil aufgrund der Tatsache, dass dieses Gewebe Glukose schnell und in großen Mengen aufnehmen kann, wodurch die Entwicklung einer postprandialen Hyperglykämie unter physiologischen Bedingungen verhindert wird. Darüber hinaus sind Schwankungen der postprandialen Glukosespiegel ein wichtiger Bestandteil der täglichen täglichen Hyperglykämie.
Es wird nun überzeugend gezeigt, dass B-Zellen ernsthaft dafür verantwortlich sind, die Glukosespiegel im menschlichen Körper in einem relativ engen Bereich zu halten. Nach P.D. Home (2000) ist der Blutzuckerspiegel bei normalen jungen Menschen und Menschen mittleren Alters über Nacht absolut stabil und liegt kurz vor dem Frühstück bei 4,3 mmol / l. Nach dem Frühstück steigt die Glukosekonzentration an und erreicht 30 Minuten lang 7,0 mmol / l. Anschließend sinkt sie ab und erreicht fast die gleiche Zeit 5,5 mmol / l.
Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Zunahme der Insulinsekretion als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme verlangsamt und abgeschwächt wird. Bei einigen Patienten fehlt die Insulinreaktion auf die Nahrungsaufnahme vollständig.
Einen besonderen Platz in der Forschung nehmen die Informationen zur zweiphasigen Insulinsekretion unter normalen und pathologischen Bedingungen ein.
Es ist jetzt bekannt, dass die Insulinsekretion biphasisch erfolgt, gekennzeichnet durch das Vorhandensein von scharfen Peaks, die im Durchschnitt 10 Minuten dauern (erste Phase), gefolgt von einer allmählichen Erhöhung der Insulinsekretion (zweite Phase).
Es gibt einen Standpunkt, dass diese beiden Phasen tatsächlich zwei verschiedene Insulinpools der inneren Insel darstellen. Der erste Pool oder ein Sofortreaktionspool umfasst quantitativ etwa 5–10% des Insulininhalts der Insula. Wir sprechen von Insulinkörnern, die sich so nahe wie möglich an der B-Zellmembran befinden, und es wird vermutet, dass dieser schnell ausgeschiedene Pool die erste, frühe Phase der Insulinsekretion darstellt.
Der zweite Pool, entweder ein gebrauchsfertiger Insulinpool oder ein Backup-Pool, der eine von Adenosintriphosphat abhängige Mobilisierung von Insulin-haltigen Granula erfordert, die allmählich in den ersten Pool übergeht, gefolgt von Exozytose, macht tatsächlich 90–95% der in B-Zellen enthaltenen Insulinreserven aus diese Zeiteinheit.
Zweifellos sind beide Phasen der Insulinsekretion für die Aufrechterhaltung einer normalen Glukosehomöostase von Bedeutung. Derzeit wird jedoch der ersten Phase der Insulinsekretion viel mehr Aufmerksamkeit gewidmet. Es wird angenommen, dass dies die Hauptdeterminante bei der "frühen" Freisetzung von Insulin während der ersten 30 Minuten nach der Aufnahme von Nahrung oder Glukose ist.
Es ist interessant festzustellen, dass die Insulinsekretionsreaktion von Pankreas-B-Zellen auf die Glucosestimulation die Entwicklung der ersten Phase ist, die unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Glucose auftritt. Darauf folgt eine Abnahme der Insulinsekretion auf die niedrigsten Werte und dann die Entwicklung einer längeren zweiten Phase der Reaktion. Die erste Phase der Insulinsekretion entsteht durch die Aktivierung von KATF-abhängigen (Trigger-) Kanälen, die die Kalziumkonzentration erhöhen und wie erwartet das Granulat aus dem "ready-to-release" -Pool freisetzen. Daraus folgt, dass die zweite Phase die Herstellung von Granulaten für die Entleerung beinhaltet, möglicherweise mit Translokation und der Fähigkeit, vor der Exozytose gefüllt zu werden. Die Mechanismen, die für die Entwicklung der zweiten Phase der Insulinsekretion verantwortlich sind, umfassen den Weg von KATP-abhängigen Kanälen aufgrund der Notwendigkeit, die Calciumkonzentration und zusätzliche Signale unabhängig von KATF-abhängigen Kanälen zu erhöhen. Die Mechanismen dieser zusätzlichen Signale sind noch unbekannt. Moderne Hypothesen deuten auf einen Anstieg des cytosolischen langkettigen Acetyl-CoA-Zyklus, des Malat-Pyruvat-Zyklus, den "Export" von Glutamat aus Mitochondrien und einen Anstieg des ATP / ADP-Verhältnisses hin.
Beim Menschen enthält jede B-Zelle etwa 10.000 Insulinkörnchen, von denen nur 100 zur Abgabe bereit sind.
Es ist offensichtlich, dass die Stimulierung der Freisetzung mit Hilfe nur eines Stimulators der Sekretion, wie Glukose, gemäß der streng koordinierten Wechselwirkung vieler Faktoren in Bezug auf die Bewegung der Granula erfolgt: Anhaften an der Plasmamembran, Vorbereitung zur Freisetzung (Abfüllung) und Exozytose. Die Gesamtmenge an Insulin enthaltenden Körnchen in B-Zellen übersteigt deutlich die Menge, die zur Kontrolle der mit einer einzelnen Mahlzeit verbundenen Glykämie erforderlich ist. Es ist charakteristisch, dass nur ein sehr geringer Prozentsatz an Granulat und folglich der Gesamtinsulingehalt in den Granulaten als Reaktion auf eine Glucosestimulation ausgeschieden wird [Proks P. et al., 1996].
Es ist bekannt, dass es keine Glukoseinsulinsekretionsreize gibt, wie Aminosäuren, freie Fettsäuren und Hormone. Neurale Regulation spielt auch eine wichtige Rolle bei der Stimulierung der Insulinsekretion.
Es ist auch zu beachten, dass viele Hormone B-Zellen beeinflussen, indem sie entweder die Insulinreaktion auf Glukose stimulieren, unterdrücken oder modulieren.
In den letzten Jahren war ein großes wissenschaftliches und praktisches Interesse die Untersuchung der Rolle von Hormonen des Gastrointestinaltrakts bei der Regulierung der Insulinsekretion und damit bei der Regulation der Glukosehomöostase im menschlichen Körper.
In diesem Zusammenhang ist hervorzuheben, dass in der Literatur Hinweise auf die wichtige Rolle von Hormonen des Gastrointestinaltrakts wie Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und Glucose-abhängigem Insulinotropic Polypeptid oder Magen-Inhibitor-Peptid (HIP) vorliegen. Diese Hormone werden Inkontinenz genannt, und ihre Wirkung, die zu einer erhöhten Glukose-abhängigen Insulinsekretion durch Pankreas-B-Zellen führt, wurde als "Inkretin-Effekt" bezeichnet. Der "Inkretin-Effekt" wurde übrigens erstmals 1960 beschrieben und wird auf Peptidhormone zurückgeführt, die von den K- und L-Zellen des Darms als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschieden werden.
Das beliebteste und am meisten erforschte derzeit ist das GLP - 1.
GLP-1 ist das posttranslationale Produkt des Proglucagon-Gens, ein Mitglied der Glucagon-Superfamilie, das Peptidhormone wie Glucagon, Glucagon-ähnliches Peptid 1, Glucagon-ähnliches Peptid 2, Mageninhibitorpeptid und Exendin-4 umfasst. Unser Artikel konzentriert sich auf GPP-1.
GLP - 1 wird von den entero - endokrinen L - Zellen des Dünndarms produziert, und die Regulierung seiner Sekretion aus den endokrinen Zellen des Gastrointestinaltrakts wird unter Verwendung mehrerer intrazellulärer Signale durchgeführt, einschließlich Proteinkinase A, Proteinkinase C und Calcium. Zahlreiche experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Sekretion von GLP-1 durch Nährstoffe sowie neurale und endokrine Faktoren gesteuert wird. Es ist zu beachten, dass die Plasmabasiswerte von GLP - 1 im Menschen im Bereich von 5 bis 10 pM liegen und nach einer Mahlzeit auf 50 pMol ansteigen.
In den Kieffer T.Y-Studien. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) wurde gezeigt, dass GLP-1 als Antwort auf die Aufnahme gemischter Lebensmittel und bestimmter Nährstoffe wie Glukose, Fettsäuren und Ballaststoffe ausgeschieden wird. So führte orale Glukose beim Menschen zu einer biphasischen Erhöhung von GLP - 1 im Plasma, wohingegen intravenöse Glukoseinfusionen eine minimale Wirkung hatten [Hermann C., 1995]. Aufgrund der Tatsache, dass sich die meisten L - Zellen, die GLP - 1 produzieren, in den distalen Teilen des Dünndarms befinden, kann der nach einer Mahlzeit beobachtete rasche Anstieg des GLP - 1 - Spiegels im Plasma auf indirekte stimulierende Effekte zurückzuführen sein. In diesem Zusammenhang hat Roberge J.N. (1993) wurde eine Annahme über das Vorhandensein einer proximal-distalen Schleife gemacht, die nährstoffstimulierende Signale aus dem proximalen Darmtrakt durch neurale und endokrine Wirkungen an distale L-Zellen überträgt.
Bei der Analyse der experimentellen Arbeit wurde vorgeschlagen, dass ISU und Acetylcholin Kandidaten für einen solchen Sender sein könnten. Beim Menschen stimuliert HIP jedoch nicht die Sekretion von GLP - 1, was in Studien von Nauck M.A. überzeugend gezeigt wurde. (1993). Die Literatur diskutiert auch die Rolle des gastrinproduzierenden Peptids [Hermann-Rinke C., 2000] und n. Vagus, der eine wichtige Rolle bei der schnellen Freisetzung von GLP - 1 aus distalen L - Zellen als Reaktion auf die Nährstoffaufnahme spielt [Rocca A. S., 1999].
Die zweiphasige Sekretion von GLP - 1 kann daher durch die Integration hormoneller und neuronaler Faktoren erfolgen, die die frühe Freisetzung von GLP - 1 (10–15 Minuten) stimulieren, und der direkte Nährstoffkontakt mit L - Zellen stimuliert die zweite Phase (30–60 Minuten). GLP - 1 - Sekretion [Kieffer TY, 1999].
Obwohl dieses Problem weniger untersucht wird, sollte auch beachtet werden, dass Insulin und Somatostatin - 28 [Hansen L., 2000] sowie Galanin - Neuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000] durch die Sekretion von GLP - 1 unterdrückt werden.
Die Halbwertszeit von zirkulierendem, biologisch aktivem GLP - 1 beträgt weniger als 2 Minuten. Eine derart kurze Plasmahalbwertszeit im Plasma beruht auf der Proteaseaktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV). DPP-IV wird in vielen Geweben und Organen, einschließlich der Bauchspeicheldrüse, dem zentralen Nervensystem, dem Gefäßnetz des Endothels des Dünndarms, das sich in unmittelbarer Nähe der GLP-1-Sekretionsstelle befindet, stark exprimiert.
Es sollte beachtet werden, dass der primäre Weg für die Clearance von GLP - 1 über die Nieren unter Verwendung von Mechanismen durchgeführt wird, die die glomeruläre Filtration und den tubulären Metabolismus einschließen [Dearcor C. F., 1996]. In diesem Zusammenhang sind die Daten von Interesse, dass bei Patienten nach bilateraler Nephrektomie oder bei Patienten mit Urämie der Spiegel an immunreaktivem GLP - 1 im Plasma erhöht wurde.
Die vielfältigen biologischen Wirkungen von GLP - 1 manifestieren sich auf verschiedenen Ebenen (Tabelle 1).
Es wurde gefunden, dass die Wirkung von GLP - 1 nicht nur auf die erhöhte Exozytose von Insulin enthaltenden Sekretkörnern aus b - Zellen beschränkt ist, sondern wie aus den in Tabelle 1 dargestellten Daten hervorgeht, beeinflusst GLP - 1 auch Pankreas - α - Zellen, wodurch die Glucagonsekretion unterdrückt wird, was wiederum den postprandialen Anstieg der Glukose begrenzt.
GLP - 1 verbessert die Regenerierung der Inselzellen, indem es Transkriptionsfaktoren wie PDX - 1 beeinflusst. Dieser Wachstumseffekt von GLP - 1 kann eine Rolle bei der Anpassung von Inseln an die steigenden Anforderungen an b - Zellen spielen, beispielsweise bei Insulinresistenz vor dem Hintergrund von Fettleibigkeit. GLP-1 hat eine zusätzliche Pankreaswirkung, einschließlich einer nicht insulinabhängigen Glukoseverteilung und einer verbesserten Insulinsensitivität [M.A. Nauck et al., 1997].
Von besonderem Interesse sind die Daten, dass die Wirkung von GLP-1 durch eine starke Verstärkung, wie eine Explosion (Flash) der Insulinsekretion, manifestiert wird. Die Verabreichung von GLP-1 beeinflusst jedoch nicht die Häufigkeit und Amplitude der gepulsten Insulinsekretion [Porksen W., 1998].
Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass GLP-1 als Substanz wirkt, die die Empfindlichkeit von B-Zellen gegenüber Glukose erhöht. So kann GLP-1 die Bildung von ATP in Mitochondrien fördern. In jedem Fall ist es von erheblicher klinischer Bedeutung, dass Sulfonylharnstoff-Medikamente, die an ATP-sensitive Kaliumkanäle binden und diese verschließen, wodurch eine Membrandepolarisierung und der Zufluss von Calciumionen in die Zelle bewirkt werden, die Glukoseabhängigkeit ausschalten können. So führte die Verabreichung von GLP-1 an ein isoliertes Rattenpankreas in einer Perfusionslösung mit einer niedrigen Glukosekonzentration, die normalerweise die Insulinsekretion nicht beeinflusst, zu einer signifikanten Stimulation der Insulinsekretion, wenn Sulfonylharnstoffzubereitungen zuvor in die Drüse injiziert wurden. Es wurde gezeigt, dass cAMP, das durch die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren gebildet wird, auch den Prozess der Exozytose direkt beeinflussen kann. Laut den Forschern beträgt dieser Prozess 70% der gesamten sekretorischen Insulinreaktion. Eine klinisch wichtige Folge der Abhängigkeit der Auswirkungen von GLP-1 von der Glukosekonzentration im Blut, die der normalen oder über der normalen Nüchtern-Glykämie entspricht, ist natürlich, dass GLP-1 nicht die Entwicklung einer schweren Hypoglykämie (außer möglicherweise gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen) verursachen kann.
Kürzlich wurde gezeigt, dass GLP - 1 die Apoptose von B - Zellen hemmt. Aufgrund der Tatsache, dass die normale Anzahl von B-Zellen durch das Gleichgewicht von Apoptose- und Proliferationsprozessen gestützt wird, sind diese Daten von großem Interesse und eröffnen die Möglichkeit, dass GLP-1 bei pathologischen Zuständen wirksam ist, die mit einer verstärkten B-Zell-Apoptose assoziiert sind. All dies legt nahe, dass GLP-1 in der Lage sein könnte, die Bildung neuer B-Zellen (Neogenese) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer unzureichenden Anzahl funktionierender Zellen zu stimulieren (obwohl noch nicht klar ist, wie dieser Prozess beim Menschen exprimiert wird).
Von besonderem Interesse sind Daten, die sich auf die Untersuchung der Sekretion von HIP und GLP - 1 bei Typ-2-Diabetes beziehen.
In der Toft-Nielsen-Studie wurde zum Beispiel festgestellt, dass die HIP-Werte bei Fasten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nahe an normalen Werten liegen. Gleichzeitig zeigten diese Autoren, die die Sekretion von GLP-1 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersuchten, signifikante Störungen dieses Ethogormons bei dieser Krankheit.
Beim Vergleich der Insulinsekretion als Reaktion auf die orale und intravenöse Glucoseladung unter der Bedingung der gleichen Glucosekonzentration stellte sich heraus, dass der Insulinüberschuss bei oraler Verabreichung bei gesunden Personen signifikant höher war als bei Diabetes mellitus Typ 2 [Nauck, 1986].
In Bezug auf die Verletzung des Inkretin-Effekts bei Typ-2-Diabetes mellitus ist es wichtig zu betonen, dass bei dieser Krankheit die Sekretion von GLP-1 um 20–30% reduziert wird, während die Insulin-stimulierende Wirkung im Allgemeinen erhalten bleibt. Gleichzeitig sollte betont werden, dass sich die Sekretion von HIP bei Diabetes mellitus nicht ändert. Es wurde jedoch eine Abnahme seiner stimulierenden Wirkung auf die B-Zellen des Pankreas festgestellt.
Die Ursachen für diese Erkrankungen sind nicht eindeutig festgelegt, obwohl die meisten Forscher zu dem Schluss kommen, dass die Verletzung der GLP-1-Sekretion offensichtlich eine Folge von Typ-2-Diabetes ist.
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass sich im letzten Jahrzehnt dank Grundlagenforschung und klinischer Forschung ein neuer und vielversprechender Trend in der Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt hat, der auf der Verwendung des Inkretin-Effekts basiert. Daher wurden die Eigenschaften und das therapeutische Potenzial von GLP - 1 untersucht, und heute besteht kein Zweifel an seiner therapeutischen Wirksamkeit. Grundsätzlich wichtig sind hierbei die Glukose-abhängige Stimulation der Insulinsekretion und die Hemmung der Glucagonsekretion. Gleichzeitig geben die mögliche Hemmung der Apoptose von Pankreas-B-Zellen und die Verstärkung ihrer Regeneration Anlass zur Hoffnung, dass bei Typ-2-Diabetes die fortschreitende Abnahme der Masse der funktionierenden B-Zellen mit der Entwicklung eines Insulinsekretionsdefizits gestoppt werden kann.
Das Ergebnis langjähriger klinischer Forschungen der Unternehmen Eli Lilly und Amilin Pharmaceuticals war die Entwicklung von Exenatide, einem exogenen funktionellen Analogon von GLP-1 und dem ersten Vertreter der Klasse der Inkretin-Mimetika. Exenatid ist für Typ-2-Diabetes mellitus als Zusatz zu Metformin, einem Sulfonylharnstoffderivat oder einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoffderivat zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt. Der unbestreitbare Vorteil von Exenatide, das seine klinische Anwendung (im Gegensatz zu GLP-1) ermöglicht, war eine lange Halbwertszeit von 2,4 Stunden (1-2 Minuten für GLP-1). Die Exenatid-Aminosäuresequenz entspricht teilweise der humanen GLP-1-Sequenz, wodurch GLP-1-Rezeptoren beim Menschen gebunden und aktiviert werden, was zu einer Erhöhung der Glukose-abhängigen Synthese und Insulinsekretion aus Pankreas-B-Zellen mit cyclischem AMP und / oder anderen intrazellulären Signalwegen führt. Gleichzeitig stimuliert Exenatide die Insulinfreisetzung aus B-Zellen bei erhöhten Glukosekonzentrationen, was die Insulinfreisetzung bei normaler Glykämie minimal beeinflusst, was zu einem geringen Risiko für Hypoglykämie führt. Die Normalisierung des Kohlenhydratstoffwechsels bei der Ernennung von Exenatid wird nicht nur durch die Glukose-abhängige Stimulierung der Insulinsynthese erreicht, sondern auch durch die Implementierung derartiger wichtiger Wirkungen wie Unterdrückung eines unzureichend erhöhten Glucagon-Spiegels, verminderter Appetit, Hemmung der Mageninhaltinhalte und Erhöhung der B-Zell-Masse aufgrund von Proliferationsanregung und Neogenese einerseits und Hemmung der Apoptose andererseits. All dies gibt uns die Sicherheit, dass Mimic Incretin seinen rechtmäßigen Platz in einer Reihe von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes findet.

Alexander Sergeevich Ametov, ein bekannter Endokrinologe, promoviert im September 2006.