Endokrinologie

• Diagnose

1) Arzneimittel, die die Insulinsekretion erhöhen. Sie stimulieren die Synthese und Sekretion von Insulin durch B-Zellen der Bauchspeicheldrüse.

Solche Wirkstoffe umfassen Sulfonylharnstoff und Nicht-Sulfonylharnstoff (Glinide);

2) Arzneimittel, die die Gewebewiderstandsfähigkeit gegen Insulin reduzieren. Sie reduzieren die Bildung von Glukose in der Leber und verbessern die Verwertung von Glukose durch das Gewebe. Diese Gruppe umfasst die Biguanide und Thiazolindionen;

3) Arzneimittel, die die Aufnahme von Kohlenhydraten im Gastrointestinaltrakt hemmen. Diese Gruppe umfasst α-Glucosidase-Inhibitoren.

Zubereitungen von Sulfanylharnstoff: Dazu gehören Glybenclamid, Gliclazid, Glimeperid, Glipizid, Glikvidon. Präparationen dieser Gruppe wirken auf Pankreas-B-Zellen ein.

Indikationen für die Verwendung dieser Medikamente: Typ II Diabetes Mellitus, der in Kombination mit Anzeichen unzureichender Sekretion von endogenem Insulin neu diagnostiziert wurde; das Vorhandensein von postprandialer Hyperglykämie; alt und alt; Intoleranz gegenüber anderen Tabletten, die zuckersenkende Medikamente einnehmen.

Biguanides. Von dieser Medikamentengruppe wird Metformin am häufigsten verwendet. Metformin reduziert die Intensität der Glukoneogenese in der Leber, was zu einer Abnahme der Glukosebildung führt.

Thiazolidindione oder Sensibilisatoren. Dies ist eine neue Gruppe von vorgeformten zuckersenkenden Medikamenten. Diese Medikamente beseitigen die Gewebewiderstandresistenz gegen Insulin, das die Hauptursache für Typ-II-Diabetes ist.

Sensibilisatoren wirken zudem hypolipidämisch.

Die beiden Medikamente dieser Gruppe werden am häufigsten verwendet: Rosiglitazon und Pioglitazon.

Indikationen für die Verschreibung dieser Medikamentengruppe: Diabetes mellitus Typ II, bei dem Anzeichen von Gewebewiderstand gegen Insulin diagnostiziert wurden, falls eine Diät nicht wirksam ist; Mangel an Wirkung durch die Einnahme von Sulfonylharnstoff und Biguanid-Medikamenten; Intoleranz gegenüber anderen Tabletten, die zuckersenkende Medikamente einnehmen.

23. Ätiologie und Pathogenese der Ketoazidose

In den meisten Fällen entwickelt sich der Zustand der Ketoazidose als Ergebnis einer Änderung des Behandlungsschemas in Form eines langen Durchlaufs oder eines vollständigen unbefugten Absetzens von Arzneimitteln.

Der zweite Platz unter den Ursachen der Ketoazidose ist akute entzündliche Erkrankungen, die Verschlimmerung von chronischen und Infektionskrankheiten.

Die Entwicklung einer Ketoazidose ist während der Schwangerschaft möglich, wenn der Bedarf an Insulin steigt und der relative Gewebewiderstand zunimmt. Ketoazidose tritt bei Stress auf, wie Schock, Sepsis, Trauma, Chirurgie.

Die Hauptrolle bei der Pathogenese der Ketoazidose hängt mit einem starken Insulinmangel zusammen. Infolgedessen nimmt die Glukoseaufnahme in die Zellen ab, und es entsteht ein Zustand der Hyperglykämie. Bei einer Verletzung der Glukoseverwertung durch Zellen in den Geweben entsteht Energiehunger.

Dies führt zu einer erhöhten Freisetzung von Hormonen wie Glucagon, Cortisol, Adrenalin, ACTH und GH in den Blutstrom. Diese Hormone haben eine entgegengesetzte Wirkung zu Insulin, d. H. Sie bewirken eine Zunahme der Gluconeogenese, Glykogenolyse, Proteolyse und Lipolyse. Durch die Stimulation der Glukoneogenese wird die Glukosesynthese in der Leber verbessert, die in den Blutkreislauf gelangt und die bestehende Hyperglykämie verstärkt. Hyperglykämie führt zu einer Erhöhung der Osmolarität des Plasmas, wodurch Flüssigkeit aus den Zellen in den Blutstrom gelangt. Als Ergebnis entwickelt sich eine Dehydratation der Zellen, die Menge an Elektrolyten in der Zelle nimmt stark ab, vor allem die Menge an Kalium.

MEDIZINISCHE MASSAGE BEI ​​TRAUMATISCHEN SCHÄDEN
Gegenwärtig ist die therapeutische Massage eine wirksame therapeutische Methode, um die Körperfunktionen bei verschiedenen traumatischen Verletzungen zu normalisieren. Es ist weit verbreitet, wenn co.

Geburtsblutung
Die Hauptursachen für Blutungen im ersten Trimenon der Schwangerschaft: Spontane Fehlgeburten 1. Blutungen im Zusammenhang mit Blasenbildung 2. Gebärmutterhalskrebs-Schwangerschaft 3. Patol.

Nachwort
Ich hoffe, dass Sie mit meinem Buch zu Hause etwas Neues über die Krankheit und ihre Behandlungsmethoden erfahren können. Sie haben die wichtigsten Anzeichen der Krankheit getroffen, Risikofaktoren.

Stimulanzien zur Insulinsekretion

Wenn die Dosis von Metformin so hoch wie möglich wird, wird der Arzt darüber nachdenken, die Verbindung mit einem anderen Medikament aus der Gruppe der Stimulanzien der Insulinsekretion herzustellen. In diesem Stadium ist die Behandlung kompliziert. Vorbereitungen dieser Gruppe zwingen die Bauchspeicheldrüse zur Ausscheidung von zusätzlichem Insulin. Wenn daher der Patient die Pille eingenommen hat und vergessen hat zu essen, übersteigt die Insulinmenge im Blut die Notwendigkeit, der Glukosespiegel beginnt stärker zu sinken als beabsichtigt, und es entsteht eine Hypoglykämie. Als Reaktion auf diese Abnahme gibt die Leber mehr Glucose als nötig mehr Blutzucker in das Blut ab, nur um einen stabilen Betrieb zu gewährleisten. Infolgedessen wird eine Episode von Hyperglykämie in einigen Stunden folgen (wenn es nachts war, ist ein hoher Zuckergehalt am Morgen auf leeren Magen unvermeidlich). Die natürliche Reaktion des Patienten auf hohen Morgenzucker besteht darin, die Dosis des am Morgen eingenommenen Stimulans zu erhöhen, was wiederum zu Hypoglykämie führt. Diese Schwankungen werden immer mehr schwingen und zu einer schnellen Entwicklung von Komplikationen führen.

Daher müssen bei der Behandlung von Stimulanzien (dies gilt auch für die Insulintherapie) eine Reihe wichtiger Bedingungen beachtet werden.

1. Die Einnahme und Änderung der Dosis sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
2. Es ist notwendig, sich strikt an die Zulassungsregeln zu halten, die in den Anweisungen für das Medikament festgelegt sind.

1. Sie können eine Mahlzeit nicht verpassen, und Sie müssen die Anzahl der Kohlenhydrate zählen, die Sie von den Nahrungsmitteln erhalten (ungefähr bei der Einnahme von Pillen und bei der Insulintherapie), und zwar genau in Übereinstimmung mit den Kohlenhydrateinheiten.

1. Es ist notwendig, den Zuckerspiegel mit einem individuellen Glukometer sorgfältig zu kontrollieren und die erzielten Ergebnisse zu analysieren.
2. Sie sollten immer leicht verdauliche ("leichte") Kohlenhydrate bei sich haben - ein paar Süßigkeiten, Zuckerstücke, einen Sack süßen Saft oder süße (nicht aufgehellte) Coca-Cola (wir haben im Kapitel über Hypoglykämie ausführlich darüber gesprochen).
   

   Sulfonylharnstoff-Zubereitungen

   Die Gruppe der Stimulanzien ist viel größer als Medikamente, die die Empfindlichkeit der Insulinrezeptoren verbessern. Aufgenommen in die Liste der Konzessionärmedikamente und die am häufigsten verwendeten Sulfonylharnstoffderivate (siehe Tabelle Nr. 60).

nicht lizenziert

der Name

Wirkungsdauer, h

Vor den Mahlzeiten in 30-40 Minuten, mindestens 15 Minuten

Vor den Mahlzeiten in 30-40 Minuten, mindestens 15 Minuten

modifizierte Version

Unabhängig vom Essen

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Unmittelbar vor den Mahlzeiten

Vor oder während des Essens

Vor oder während des Essens

Anfangs wurden Sulfonamide als antibakterielle Mittel entwickelt, wie Biseptol und Sulfadimin, die heute allen bekannt sind. Bei der Untersuchung der Mittel dieser Gruppe wurde die Fähigkeit einiger von ihnen, Hypoglykämie zu induzieren, festgestellt, die zur Grundlage für die Schaffung einer neuen Klasse von Arzneimitteln wurde. Die ersten Wirkstoffe dieser Gruppe werden heute nicht mehr verwendet, da sie den heutigen in Bezug auf Sicherheit und Aktivität unterlegen sind - ihre "Nachkommen" sind viel wirksamer und sie werden auch in Formen hergestellt, die für die Anwendung bequemer sind.

Entsprechend dem Wirkmechanismus stimulieren Sulfonylharnstoffderivate die Insulinproduktion: Sie zwingen die Bauchspeicheldrüse zur Synthese und geben eine zusätzliche Menge an Blut ab. Da sie keinen Einfluss auf die Prozesse haben, durch die die Drüse die Insulinproduktion senkt, setzen sich diese Prozesse fort, und die eigene, nicht stimulierte Funktion der Bauchspeicheldrüse nimmt weiter ab. Im Laufe der Zeit führt dies dazu, dass der Boost-Effekt erhöht werden muss. Dies kann nur durch Erhöhung der Dosis von Stimulanzien erfolgen. Daher ist es notwendig zu verstehen, dass die Notwendigkeit, die Dosierung dieser Medikamente zu erhöhen, eine Folge davon ist, dass sie sich überhaupt nicht daran gewöhnen und eine Abhängigkeit entsteht, sondern dass Diabetes weiterhin anhält.

Eine der Eigenschaften von Sulfonamiden besteht darin, ihre Resorption nach einer Mahlzeit zu verlangsamen. Daher gilt für alle eine Regel: Nehmen Sie sie vor oder während der Mahlzeiten ein, aber nicht danach. Die Ausnahme ist Diabeton MV, dessen Wirkstoff in einer speziellen Matrix eingeschlossen ist, die eine gute Resorbierbarkeit unabhängig von der Mahlzeit gewährleistet.

Ton: Vorbereitungen der freien Wahl

Neben den Zubereitungen von Sulfonimoharnstoff stimuliert es die Freisetzung von Insulin und einer kleinen Gruppe, die aus zwei Mitteln besteht: Dies sind Glinide - Repaglinid (NovoNorm) und Nateglinid (Starlix). Sie zeichnen sich durch einen ungewöhnlich schnellen hypoglykämischen Effekt aus, so dass diese Medikamente unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen werden können. Sie sollten sie nach dem Essen nicht trinken, da sich die Resorptionsrate im Darm deutlich verlangsamt. Sie "arbeiten" für eine kurze Zeit, es hat also keinen Sinn, die Pillen im Voraus einzunehmen. Diese Eigenschaft verringert das Risiko einer Hypoglykämie.

Akzeptieren Sie Lehm nur vor den Hauptmahlzeiten - Frühstück, Mittag- und Abendessen. Wenn eine der Mahlzeiten übersprungen wird, wird auch die Pille überflüssig, so dass sich die an Diabetes leidende Person freier fühlen und essen kann, wann sie will und nicht, wenn die Medikamente dies erfordern. Kontraindikationen für die Verwendung dieser Medikamente sind die gleichen wie bei anderen zuckersenkenden Pillen vom Typ 1-Diabetes, Schwangerschaft und Stillzeit, Ketoazidose, Leber- und Nierenversagen. Ein wesentlicher Nachteil beider Medikamente sind ihre erheblichen Kosten und leider nicht in der Liste der bevorzugten Drogen enthalten.

Hormonelle Störungen

Überschriften

• Ein Spezialist hilft Ihnen dabei (15)
• Gesundheitsprobleme (13)
• Haarausfall (3)
• Hypertonie (1)
• Hormone (33)
• Diagnose endokriner Erkrankungen (40)
• Drüsen mit innerer Ausscheidung (8)
• Weibliche Unfruchtbarkeit (1)
• Behandlung (33)
• Übergewicht. (23)
• Unfruchtbarkeit bei Männern (15)
• Medizin-News (4)
• Pathologie der Schilddrüse (50)
• Diabetes Mellitus (44)
• Akne (3)
• Endokrine Pathologie (18)

Regulierung der Insulinsekretion

Die Art und Mechanismen der Regulierung der Insulinsekretion und sind derzeit Gegenstand der Studie. Aufgrund der Tatsache, dass die Insulinfunktion mit der Akkumulation von Energie zusammenhängt, stimuliert die Stimulation des sympathischen Nervensystems (Impulse werden durch seine Fasern durchgeführt, wodurch der Stoffwechsel gesteigert wird) die Insulinsekretion und die Stimulation des parasympathischen Nervensystems (mit dem entgegengesetzten Effekt) die Insulinsekretion. Damit sind tägliche Rhythmen der Insulinsekretion verbunden.

Medikamentöse Therapie bei Typ-2-Diabetes

Die medikamentöse Therapie für Patienten mit Diabetes mellitus (DM) Typ 2 umfasst:

• a) die Verwendung verschiedener Medikamente, die die Abnahme der Kohlenhydrataufnahme im Gastrointestinaltrakt beeinflussen (Acarbose usw.);
• b) Biguanide (Metformin);
• c) Insulinglitazone oder Sensibilisatoren (Pioglitazon);
• g) Verwendung von Arzneimitteln, Insulin-Sekretagoga: Sulfonylharnstoffe II Generation: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Gliquidon und Sulfonylharnstoffe III Generation (Glimepirid), sowie Medikamente, Aminosäurederivate, - Repaglinid und Nateglinid, die Regulatoren der postprandialen Hyperglykämie oder Stimulatoren der Sekretion sind kurz wirkendes Insulin.

Wenn es nicht möglich ist, einen Diabetes mit oralen Antidiabetika zu kompensieren (bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit ausgeprägtem Defekt in den P-Zellen der Pankreasinseln), wird die Verwendung einer Kombinationstherapie empfohlen (orale Hypoglykämie-Therapie + Insulin-Therapie, häufiger mit Medikamenten mittlerer Dauer) Aktionen nachts oder zweimal am Tag).

Sulfonylharnstoff-Medikamente sind die Hauptgruppe von Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Diese Arzneimittel gehören zu Insulinsekretagenen, und ihre hauptsächliche hypoglykämische Wirkung hängt mit der Stimulierung der Bildung und Freisetzung von Insulin aus Pankreasinseln zusammen. In den letzten Jahren wurde der Wirkungsmechanismus von Sulfoililurea-Präparaten auf die Insulinsekretionsstimulation durch Pankreas-β-Zellen vollständig entschlüsselt. Diese Wirkstoffe binden an die entsprechenden, auf den Membranen lokalisierten Rezeptoren (3-Zellen, verändern die Aktivität der K-ATPase, tragen zum Verschluss von Kaliumkanälen (Cdt-abhängigen Kanälen) bei und erhöhen das Verhältnis von ATP / ADP-Spiegeln im Cytoplasma, was zu einer Membrandepolarisierung führt Die Reihe fördert die Entdeckung spannungsabhängiger Ca ^ + - Kanäle, eine Erhöhung des Gehalts an zytosolischem Calcium und die Stimulierung der Ca ^ + - abhängigen Exozytose von Sekretgranula, wodurch der Inhalt des Sekretgranulats in der Zwischenphase freigesetzt wird Vollzeitflüssigkeit und Blut. Die letzte Phase der Insulinsekretion steht unter der Kontrolle der Calcium / Calmodulin-abhängigen Proteinkinase I. Das Ziel der Wirkung von Sulfonylharnstoffen sind ATP-sensitive Kaliumkanäle, die aus einem Sulfonylharnstoff-Rezeptor bestehen [Protein mit einem Molekulargewicht von 140 kDa (SUR) )] und spezifisches Protein - (KIR6.2).

Alle Präparate der Sulfonylharnstoffe der 2. Generation haben jedoch mehr oder weniger bestimmte Nachteile, die nicht in allen Fällen einen stabilen Ausgleich von Diabetes und eine Normalisierung des Kohlenhydratstoffwechsels sowohl über einen langen Zeitraum als auch für einen Tag ermöglichen. Letzteres ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass der Wirkungsspitze eines Sulfonylharnstoff-Arzneimittels und die Zunahme der Hyperabsorption nach Resorption nicht zeitlich zusammenfallen. Dies führt einerseits zu einer unzureichenden Abnahme des Blutzuckerspiegels über einen langen Zeitraum und andererseits zur Entwicklung einer Hypoglykämie unterschiedlicher Schwere in den Stunden nach der Nahrungsaufnahme, insbesondere bei ungenügender Menge oder Überspringen von Mahlzeiten. Hypoglykämie-Episoden treten häufiger bei älteren Patienten auf, da sie aufgrund einer Gedächtnisstörung das Arzneimittel gegen hypoglykämische Medikamente einnehmen. Bei der 2-3-maligen Einnahme von Gly-Benclamid vergessen die Patienten häufig, ob sie das Medikament morgens eingenommen haben. Um den möglichen Mangel an Medikamenteneinnahme vor dem Frühstück auszugleichen, nimmt der Patient vor dem Abendessen eine doppelte Dosis ein, was nachts zu einer Hypoglykämie führt.

Die Untersuchung der molekularen Mechanismen der Wirkung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten ermöglichte es uns, Daten zu erhalten, die Aufschluss über die Interaktionsprozesse verschiedener Stimulanzien der Insulinsekretion geben, und zeigte, dass Insulinsekretagen trotz des identischen Endeffekts, der sich in einer erhöhten Sekretion und Freisetzung von Insulin äußert, diese Aktion durch Beteiligung auslösen im geeigneten Prozess verschiedener Protein- und Signalmoleküle.

ATP-empfindliche Kaliumkanäle sind die Hauptstrukturen, die mit verschiedenen Insulinsekretagenen interagieren. ATP-empfindliche Kaliumkanäle sind ein Komplex, der ein Sulfonylharnstoff-Rezeptor-1-Protein mit einem Molekulargewicht von 140.000 (SUR1) und ein spezifisches Protein, den sogenannten internen Kaliumkanalreiniger oder die rektifizierende Untereinheit KIR6.2, umfasst. Das für den SUR1-Rezeptor kodierende Gen ist auf dem Chromosom 1lpl 5.1 lokalisiert und gehört zur Familie der ATP-Bindungskassettenproteine ​​(ABC-Proteine), die 17 Transmembrandomänen (TMD) aufweisen, in denen sich zwei Nucleotid-Bindungsregionen befinden - NBF-1 und NBF-2. spezifisch mit Mg ^ + ADP / ATP komplexierend. ATP-sensitive Kanäle sind wie zwei Proteine, SUR1 und KIR6.2, die gemeinsam coexprimieren. Der KIR6.2-Locus befindet sich innerhalb des SUR1-Gens, d. H. auf dem gleichen 11 p 15.1 Chromosom.

ATP-sensitive Kaliumkanäle werden also aus zwei verschiedenen Untereinheiten „zusammengebaut“: dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor, der zur Familie der ATP-Bindungskassetten gehört, und Kaliumkanaluntereinheiten (CSBhs), die Poren bilden, und einer regulatorischen Untereinheit. Drei Isoformen des Sulfonylharnstoff-Rezeptors wurden kloniert: SUR1 - Rezeptor mit hoher Affinität und SUR2, SUR2B - Rezeptoren mit niedriger Affinität. Strukturell sind Kaliumkanäle in verschiedenen Geweben in konstituierenden Untereinheiten nicht identisch. So bestehen sie in den P-Zellen der Pankreasinseln und glucosesensiblen Neuronen des Hypothalamus aus SUR1 / KIR6.2; im Herzmuskel von SUR2A / KIR6.2 und in vaskulären glatten Muskelzellen von SUR2B / KIR6.1 (oder KIR6.2). Es wurde gezeigt, dass die Fähigkeit verschiedener Wirkstoffe (Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid und Meglitinid), Kaliumkanäle (SUR1 / KIR6.2 und SUR2B / KIR6.2) zu hemmen, 3-6-fach höher war als ihre Affinität für die Aggregation mit diesen Rezeptoren. Um den Kaliumkanal zu schließen, muss eine der vier Sulfonylharnstoffbindungsstellen an den "Kanalkomplex" gebunden werden, der durch eine octometrische Struktur (SUR / KIR6x) 4 dargestellt wird.

Der Schlüssel zum Verständnis des Wirkmechanismus verschiedener Sulfonylharnstoff-Medikamente lag in der Forschung, in der gezeigt wurde, dass diese mit bestimmten Bereichen der TMD kombiniert werden. Glibenclamid ist also mit einer 1–5 TMD-Stelle und Tolbutamid von 12–17 TMD komplexiert, was auf eine modulare strukturelle und funktionelle Organisation von ATP-empfindlichen Kaliumkanälen hindeutet. Glibenclamid als Folge von Konformationsänderungen stört die Wechselwirkung zwischen NBF 1 und SUR1 2 in Bereichen von TMD 12-17 und insbesondere TMD 1-5. Dies wiederum bewirkt, dass die Bewegung des Komplexes TMD2KSH6.2, der in direktem Kontakt mit der TMD 1-5 SUR1 steht, einen Zustand "geschlossener Kaliumkanäle" verursacht. Ein solcher Mechanismus erfordert die Unversehrtheit des aminoterminalen Endes von KIR6.2. Somit bewirkt die Bindung des Sulfonylharnstoffs an SUR1 definitiv eine latente Abnahme der erforderlichen Bindungsstärke zwischen SUR1 und KIR6.2, die erforderlich ist, damit KIR6.2 mindestens teilweise offen bleibt.

Das Öffnen und Schließen von ATP-empfindlichen Kaliumkanälen und damit die Einleitung der Insulinsekretion und deren Hemmung wird durch die Integration von ATP mit verschiedenen Untereinheiten von Kaliumkanälen gewährleistet. Die Bindung von ATP an die Carboxy-terminale Domäne KIR6.2 stabilisiert die durch Glibenclamid verursachte Dissoziation von SUR1 und KIR6.2 und fördert den Verschluss von Kaliumkanälen. Die Integration von ATP mit NBF-1 und Mg2 + ADP mit NBF-2 an SUR1 verursacht die Öffnung von Kaliumkanälen.

Obwohl Glibenclamid und Glimepirid durch Schließung von ATP-empfindlichen Kaliumkanälen eine stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion haben, weist der Mechanismus dieses Einflusses gewisse Unterschiede auf. Es wurde festgestellt, dass die Assoziationsgeschwindigkeitskonstanten in Glimepirid 2,2–3-fach und die Dissoziationsraten 8–10-fach höher sind als die von Glibenclamid. Diese Daten zeigen, dass die Affinität von Glimepirid zum Sulfonylharnstoffrezeptor 2-3 mal niedriger ist als die von Glibenclamid. Darüber hinaus ist Glibenclamid mit einem Rezeptor-Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 140 kDa komplexiert, während Glimepirid mit einem Polypeptid desselben Rezeptors, jedoch mit einem Molekulargewicht von 65 kDa, das als SURX bezeichnet wird, besteht. Weitere Studien haben gezeigt, dass Glibenclamid neben der Hauptkomplexierung mit dem 140-kDa-Polypeptid auch spezifisch mit Proteinen mit einer Molekülmasse von 40 und 65 kDa komplexiert, was die Vermutung nahelegt, dass Glibenclamid auch mit dem SURX-Protein komplexiert werden kann, obwohl eine Affinität für eine solche Komplexierung vorliegt Es ist deutlich niedriger als Glimepirid. All dies deutet darauf hin, dass die Zielproteine ​​des Sulfonylharnstoff-Rezeptors für Glibenclamid und Glimepirid unterschiedlich sind: für Glibenclamid-SUR1 für Glimepirid-SURX. Beide Proteine ​​interagieren miteinander und kontrollieren durch KIR6.2 das Öffnen und Schließen von Kaliumkanälen und folglich die Prozesse der Synthese und Freisetzung von Insulin in der Pankreas-3-Zelle.

Seit der Verwendung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes haben Diskussionen über die extrapankreatische (periphere) Wirkung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten nicht aufgehört. In dieser Richtung wird seit vielen Jahren in dem von G.Muller geleiteten Labor geforscht. Durch In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen der Wirkung von Glimepirid, Glipizid, Glibenclamid und Gliclazid auf die maximale Abnahme des Blutzuckers und die minimale Zunahme der Insulinsekretion innerhalb von 36 Stunden nach Einnahme dieser Arzneimittel wurde festgestellt, dass Glimepirid bei einer Dosis von 90 µg / kg die maximale Abnahme der Glucose verursachte im Blut mit minimaler Insulinsekretion; Glipizid hatte bei einer Dosis von 180 µg / kg die niedrigste Glukose-senkende Aktivität und verursachte eine maximale Erhöhung der Insulinsekretion; Glibenclamid in einer Dosis von 90 mcg / kg und Gliclazid in einer Dosis von 1,8 mg / kg lagen zwischen zwei extremen Indikatoren. Die Kurven der Dynamik der Insulinkonzentration und der Glukosekonzentration im Blut waren bei Verwendung dieser Medikamente mit Sulfonylharnstoffen nahezu identisch. Bei der Bestimmung des Koeffizienten (der durchschnittliche Anstieg des Insulins im Plasma zur durchschnittlichen Abnahme des Blutzuckers) waren diese Indikatoren jedoch ungleich (Glimepirid - 0,03; Gliclazid - 0,07; Glipizid - 0,11 und Glibenclamid - 0,16). Dieser Unterschied war auf eine geringere Insulinsekretion zurückzuführen: In Glimepirid betrug der durchschnittliche Insulinspiegel im Plasma 0,6 μED / ml, in Gliclazid 1,3; für Glipizid 1,6 und Glybenclamid 3,3 μED / ml (G. Muller, 2000). Die geringste stimulierende Wirkung von Glimepirid auf die Insulinsekretion führt zu einem geringeren Risiko für Hypoglykämie.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Sulfonylharnstoff-Medikamente einen peripheren Effekt mit unterschiedlichem Schweregrad haben, dieser Effekt ist jedoch bei Glimepirid stärker ausgeprägt. Die periphere Wirkung von Glimepirid beruht auf der Aktivierung der GLUT-4-Translokation (in geringerem Maße GLUT-2) und einer erhöhten Synthese von Fett und Glykogen in Fettgewebe bzw. Muskelgewebe. In der Plasmamembran von Adipozyten unter dem Einfluss von Glimepirid beträgt die Menge an GLUT-4 das 3- bis 3,5-fache und das Insulin das 7- bis 8-fache. Darüber hinaus bewirkt Glimepirid die Depotorylierung von GLUT-4, einer obligatorischen Bedingung für die Stimulation von Schlüsselenzymen der Lipogenese (Glycerol-3-phosphat-Acyltransferase) und der Glykogenese (Glykogen-Synthetase). Glimepirid erhöht wie Glibenclamid das Aktivitätsverhältnis der Glykogensynthetase auf 45-5096 der maximalen Wirkung von Insulin. Gleichzeitig steigt die Aktivität der Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase auf 35-40% der maximalen Wirkung von Insulin. Glimepirid hemmt die Aktivität der Proteinkinase A und der Lipolyse durch Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase.

Das wirksamste Medikament aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe ist Glibenclamid, das 1969 in die klinische Praxis eingeführt wurde. Die biologische Halbwertszeit beträgt 5 Stunden, die hypoglykämische Wirkung hält bis zu 24 Stunden an, wobei der Metabolismus des Medikaments hauptsächlich in der Leber auftritt, indem er zwei inaktiv wird Metabolit, von dem einer im Urin ausgeschieden wird und der zweite über den Gastrointestinaltrakt ausgeschieden wird. Die Tagesdosis beträgt 1,25-20 mg (maximale Tagesdosis - 20-25 mg), die in 2 verschrieben wird, seltener in 3 Dosen 30-60 Minuten vor einer Mahlzeit. Glibenclamid hat die am stärksten ausgeprägte hypoglykämische Wirkung in der gesamten Gruppe der Sulfonylharnstoff-Medikamente und wird in dieser Hinsicht als "Goldstandard" betrachtet. Auf dem heimischen Markt wird Glibenclamid in 5er-Tabletten angeboten; 3,5; und 1,75 mg. Darüber hinaus sind die letzten beiden Dosierungsformen eine mikronisierte Form, die es ermöglicht, bei einer niedrigeren Dosis des Arzneimittels seine therapeutische Konzentration im Blut aufrechtzuerhalten, d. mit einer niedrigeren Dosis des Arzneimittels kann eine höhere Wirksamkeit seiner Wirkung erzielt werden. Wenn die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid in Tabletten von 5 mg 29-69% beträgt, dann bildet sich die mikronisierte Form 100%. Es wird empfohlen, Glibenclamid (5 mg) 30-40 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen und seine mikronisierten Formen 7-8 Minuten. Die maximale Wirkung von mikronisiertem Glibenclamid fällt fast vollständig mit Post-Adsorptions-Hyperglykämie zusammen. Daher erleiden Patienten, die mikronisierte Formen des Arzneimittels erhalten, weniger wahrscheinlich einen hypoglykämischen Zustand, und wenn sie sich entwickeln, verlaufen sie in einer milden Form.

Glipizid wird seit 1971 zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt und entspricht aufgrund seiner hypoglykämischen Wirkung fast Glibenclamid. Es wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die biologische Halbwertszeit im Plasma beträgt 2 bis 4 Stunden, die hypoglykämische Wirkung hält 6 bis 12 Stunden an und ihre Retardform hat eine Wirkungsdauer von 24 Stunden.

Daneben wurden Dosierungsformen bekannter Wirkstoffe (Gliclazid und Glipizid) mit verlängerter Wirkung erhalten. Die Verlängerung der Wirkung dieser Arzneimittel beruht auf dem Einsatz von Technologien, die die Verlangsamung der Aufnahme des Arzneimittels aus dem Darm ermöglichen.

Gliclazid wurde 1970 als hypoglykämisches Medikament vorgeschlagen. Gliclazid ist auch ein Medikament der zweiten Generation. Seine tägliche Dosis beträgt 30-120 mg (erhältlich in Tabletten zu 30 mg). Unsere Studien zeigten, dass Patienten mit Gliclazid-Behandlung eine signifikante Abnahme der Thrombozytenaggregation, einen signifikanten Anstieg des relativen Desaggregationsindex, eine Erhöhung der Heparin- und fibrinolytischen Aktivität sowie eine Erhöhung der Toleranz gegenüber Heparin zeigten, was es uns erlaubte, von der normalisierenden Wirkung von Gliclazid auf den Funktionszustand von Blutplatten zu sprechen. Es wurde eine signifikante Tendenz zur Verbesserung der Aggregationsfunktion von Erythrozyten sowie eine Abnahme der Blutviskosität bei niedrigen Scherspannungen festgestellt. Die Plasma-Gerinnungsfaktoren der Blutgerinnung, der Fibrinolyse, Indikatoren des Protein- und Lipidstoffwechsels tendierten ebenfalls zur Normalisierung. Es stabilisiert den Verlauf der Mikroangiopathie und verursacht in einigen Fällen sogar eine umgekehrte Entwicklung.

Glykvidon ist auch ein Derivat von Sulfonylharnstoff und wird auch als Arzneimittel der zweiten Generation bezeichnet. Wie Gliclazid besitzt es jedoch aufgrund seiner Eigenschaften nicht alle für diese Gruppe zutreffenden Merkmale. Das Medikament ist in Tabletten von 30 mg erhältlich und die tägliche Dosis beträgt 30-120 mg. Glycvidon unterscheidet sich von dieser Medikamentengruppe dadurch, dass 95% des oral eingenommenen Arzneimittels durch den Gastrointestinaltrakt und nur 5% über die Nieren ausgeschieden werden, wohingegen fast 100% Chlorpropamid und 50% Glibenclamid im Urin ausgeschieden werden. Die Glukose-senkende Wirkung von Glycvidon ist im Vergleich zu den aufgeführten Medikamenten schwächer.

Zur großen Zufriedenheit der Endokrinologen in der zweiten Hälfte der 90er Jahre wurde Glimepirid zur Behandlung von Typ-2-Diabetes vorgeschlagen. Dies ist das erste Sulfonylharnstoff-Medikament, das im Vergleich zu anderen Sulfonylharnstoff-Medikamenten eine verlängerte Wirkung und eine geringe therapeutische Dosis (1 bis 4 mg pro Tag) aufweist. Diese Unterschiede erlaubten es, Glimepirid der dritten Generation von Sulfonylharnstoffzubereitungen zuzuschreiben.

Glimepirid ist das erste Sulfonylharnstoff-Medikament, das im Vergleich zu anderen Sulfonylharnstoff-Medikamenten eine verlängerte Wirkung und eine geringe therapeutische Dosis (1 bis 4 mg pro Tag) aufweist. Diese Unterschiede erlaubten es, der dritten Generation (Generation) von Sulfonylharnstoff-Medikamenten zuzuschreiben. Die Halbwertzeit von Glim-Pyrid ist länger (mehr als 5 Stunden) als bei anderen Medikamenten dieser Gruppe, wodurch die therapeutische Wirksamkeit während des Tages sichergestellt wird. Das Medikament wird einmal täglich in einer Dosis von 1-4 mg verabreicht, die empfohlene Höchstdosis beträgt 6 mg. Glimepirid wird in der Leber vollständig zu metabolisch inaktiven Produkten metabolisiert.

Seit vielen Jahren forschen verschiedene Pharmaunternehmen nach neuen oralen Glukose-senkenden Medikamenten. Eine dieser Entwicklungen ist die Synthese einer neuen oralen Saccharos-senkenden Substanz - Repaglinid, ein Derivat der Benzoesäure. Repaglinid bezieht sich strukturell auf Meglitinid, bei dem ein bestimmter Teil des Glibenclamids, der kein Schwefelharnstoff ist, vorhanden ist und wie die Sulfaharnstoffpräparate die Insulinsekretion durch den für Sulfonylharnstoffpräparate beschriebenen Mechanismus stimuliert.

Biguanides. Die zweite Gruppe von oralen Antidiabetika umfasst die Biguanide, die Phenethylbiguanid (Phenformin), N, N-Dimethylbiguanid (Metformin) und L-Butylbiguanid (Buformin) sind.

Der Unterschied in der chemischen Struktur dieser Arzneimittel hat wenig Einfluss auf ihre pharmakodynamische Wirkung, was nur einen geringfügigen Unterschied in der Manifestation der hypoglykämischen Aktivität von jedem von ihnen verursacht. Metformin wird jedoch im Körper nicht metabolisiert und unverändert über die Nieren ausgeschieden, wohingegen Phenformin nur zu 50% unverändert ausgeschieden wird und der Rest in der Leber metabolisiert wird. Diese Medikamente verändern die Insulinsekretion nicht und wirken in seiner Abwesenheit nicht. In Gegenwart von Insulin erhöhen die Biguanide die periphere Glukoseverwertung, reduzieren die Glukoneogenese, erhöhen die Glukoseverwertung durch den Darm, was sich in einer Abnahme des Glukosespiegels im aus dem Darm fließenden Blut äußert; und senken die erhöhten Insulinspiegel im Serum bei Patienten mit Adipositas und Typ-2-Diabetes. Ihr längerer Gebrauch wirkt sich positiv auf den Fettstoffwechsel (Senkung des Cholesterinspiegels, Triglyceride) aus. Biguanide erhöhen die Menge an GLUT-4, die sich in einem verbesserten Glucosetransport durch die Zellmembran manifestiert. Dieser Effekt erklärt ihre potenzierende Wirkung auf die Wirkung von Insulin. Der Wirkort der Biguanide ist wahrscheinlich auch die Mitochondrienmembran. Durch die Unterdrückung der Gluconeogenese fördern Biguanide eine Erhöhung des Lactatgehaltes, Pyruvats, Alanins, d. H. Substanzen, die Vorläufer von Glukose im Prozess der Glukoneogenese sind. Aufgrund der Tatsache, dass unter der Wirkung von Biguaniden die Menge an ansteigendem Lactat die Bildung von Pyruvat übersteigt, kann dies die Grundlage für die Entwicklung einer Laktatazidose (Laktatazidose) sein.

In Russland wird, wie in allen Ländern der Welt, nur Metformin aus der Biguanidgruppe verwendet. Die Halbwertszeit von Metformin beträgt 1,5 bis 3 Stunden, das Medikament ist in Tabletten von 0,5 und 0,85 g erhältlich, die therapeutischen Dosen betragen 1 bis 2 g pro Tag (bis zu maximal 2,55 bis 3 g pro Tag).

Die zuckerreduzierende Wirkung von Metformin beruht auf mehreren Mechanismen. Eine Abnahme des Glukosespiegels im Blut, das aus der Leber fließt, zeigt eine Abnahme sowohl der Geschwindigkeit als auch der Gesamtmenge an Glukose, die von der Leber produziert wird, was eine Folge der Hemmung der Glukoneogenese durch Hemmung der Lipidoxidation ist. Unter dem Einfluss von Metformin steigt die Glucoseverwertung an der Peripherie aufgrund der Aktivierung der Postrezeptormechanismen der Insulinwirkung, insbesondere der Tyrosinkinase und der Phosphotyrosinphosphatase. Darüber hinaus werden die peripheren Wirkungen der Wirkung von Metformin auch durch seine spezifische Wirkung auf die Synthese und den Pool von Glucosetransportern in der Zelle vermittelt. Die Glukoseausnutzung der Darmschleimhaut wird erhöht. Die Anzahl der Glucosetransporter (GLUT-1, GLUT-3 und GLUT-4) steigt unter dem Einfluss von Metformin in der Plasmamembran sowohl der Adipozyten als auch der Monozyten an. Der Glukosetransport nimmt im Endothel und in der glatten Gefäßmuskulatur sowie im Herzmuskel zu. Dieser Effekt erklärt die Abnahme der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter dem Einfluss von Metformin. Eine Erhöhung der Insulinsensitivität geht nicht mit einer Erhöhung der Sekretion der Bauchspeicheldrüse einher. In diesem Fall nimmt vor dem Hintergrund einer Abnahme der Insulinresistenz der Insulin-Basalspiegel im Blutserum ab. Bei mit Metformin behandelten Patienten nimmt das Körpergewicht ab, im Gegensatz zu einer Überdosierung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten und Insulin. Darüber hinaus tritt der Gewichtsverlust hauptsächlich auf die Reduktion von Fettgewebe auf. Darüber hinaus hilft Metformin, die Serumlipide zu reduzieren. Dies verringert die Konzentration von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Lipoproteinen mit niedriger und sehr niedriger Dichte und erhöht möglicherweise den Spiegel an Lipoproteinen mit hoher Dichte, was sich positiv auf den Verlauf der Makroangiopathie auswirkt.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass unter dem Einfluss von Metformin die Fibrinolyse steigt, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduziert ist und ein zusätzlicher Faktor für die Thrombusbildung und vaskuläre Komplikationen bei Diabetes ist. Der Hauptwirkungsmechanismus von Metformin zur Erhöhung der Fibrinolyse besteht darin, den Plasminogenaktivator-Inhibitor zu reduzieren, der bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unabhängig von der Dosis auftritt. Metformin verringert nicht nur die Aktivität des Plasminogenaktivator-Inhibitor-Inhibitors 1, sondern auch die Proliferation glatter Muskelzellen in der Gefäßwand in vitro und die Atherogenese-Rate bei Tieren.

Metformin senkt den Blutzuckerspiegel nicht unter seinen normalen Wert, weshalb bei der Behandlung von Diabetes-Patienten mit diesem Medikament kein hypoglykämischer Zustand vorliegt.

Es wurde oben angemerkt, dass Sulfonylharnstoff-Medikamente die Insulinsekretion stimulieren und Metformin die Glucoseverwertung durch periphere Gewebe fördert, d.h. Medikamente, die verschiedene Mechanismen beeinflussen, fördern die beste Kompensation von Diabetes. Die kombinierte Therapie mit Sulfonylharnstoff-Medikamenten und Metformin wird seit langem und mit guter Wirkung eingesetzt. Daher haben einige Firmen bereits die Herstellung von kombinierten Medikamenten beherrscht.

Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (Acarbose) sind die dritte Gruppe oraler hypoglykämischer Wirkstoffe, die in den letzten 8-10 Jahren häufig zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden, um die Aufnahme von Kohlenhydraten aus dem Darm zu reduzieren, und deren Hauptwirkung mit der Hemmung der Aktivität von an der Kohlenhydratverdauung beteiligten Enzymen zusammenhängt. Es ist bekannt, dass Kohlenhydrate in Lebensmitteln, von denen mehr als 60% Stärke sind, im Gastrointestinaltrakt zuerst durch spezifische Enzyme (Glycosidasen: Beta-Glucuronidase, Beta-Glucosaminidase, Alpha-Glucosidase usw.) hydrolysiert werden und dann in Monosaccharide zerfallen. Letztere werden durch die Darmschleimhaut aufgenommen und gelangen in den zentralen Kreislauf. Kürzlich wurde gezeigt, dass zusätzlich zu der Hauptwirkung, der Hemmung von Glucosidasen, alpha-Glucosidase-Inhibitoren die periphere Verwendung von Glucose durch Erhöhung der Expression des GLUT-4-Gens verbessern. Das Medikament wird von den Patienten gut vertragen und kann zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes verwendet werden, wenn ein Ausgleich des Kohlenhydratstoffwechsels nur mit einer Diät und ausreichender körperlicher Anstrengung nicht möglich ist.

Die üblichen Dosen von Acarbose liegen bei 50 mg pro Tag, wobei der Anstieg dreimal täglich auf 50 mg und dann dreimal täglich auf 100 mg erhöht wird. In diesem Fall ist es möglich, solche unerwünschten Phänomene wie Unbehagen im Gastrointestinaltrakt, Blähungen und lockere Stühle zu vermeiden. Das Medikament muss mit dem ersten Schluck (dh mit den Mahlzeiten) eingenommen werden. Bei einer Acarbose-Monotherapie fehlt eine Hypoglykämie.

Potentiatoren (oder Sensibilisatoren) der Insulinwirkung erhöhen die Empfindlichkeit des peripheren Gewebes gegenüber Insulin. Die Wirkstoffe dieser Gruppe umfassen Glitazone oder Thiazolidindione - Pioglitazon und Rosigditazon.

Orale Antidiabetika

MD, prof. Lobanova E. G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykämische oder antidiabetische Arzneimittel sind Arzneimittel, die den Blutzuckerspiegel senken und zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden.

Neben Insulin, deren Zubereitungen nur für die parenterale Anwendung geeignet sind, gibt es eine Reihe von synthetischen Verbindungen, die hypoglykämisch wirken und bei oraler Einnahme wirksam sind. Diese Medikamente werden hauptsächlich bei Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt.

Orale hypoglykämische (hypoglykämische) Wirkstoffe werden nach dem Hauptmechanismus der hypoglykämischen Wirkung klassifiziert:

Medikamente, die die Insulinsekretion erhöhen:

- Sulfonylharnstoffderivate (Glibenclamid, Glycidon, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Chlorpropamid);

- Meglitinide (Nateglinid, Repaglinid).

Wirkstoffe, die hauptsächlich die Empfindlichkeit von peripherem Gewebe gegenüber Insulin (Sensibilisatoren) erhöhen:

- Biguanide (Buformin, Metformin, Phenformin);

- Thiazolidindione (Pioglitazon, Rosiglitazon, Cyglitazon, Englitazon, Troglitazon).

Medikamente, die die Aufnahme von Kohlenhydraten im Darm stören:

- Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (Acarbose, Miglitol).

Hypoglykämische Eigenschaften von Sulfonylharnstoffderivaten wurden zufällig entdeckt. Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Gruppe, einen hypoglykämischen Effekt zu haben, wurde in den 1950er Jahren entdeckt, als bei Patienten, die antibakterielle Sulfanilamid-Präparate zur Behandlung von Infektionskrankheiten erhielten, eine Abnahme des Blutzuckers beobachtet wurde. In dieser Hinsicht begann die Suche nach Sulfonamidderivaten mit ausgeprägter hypoglykämischer Wirkung und die Synthese der ersten Sulfonylharnstoffderivate, die zur Behandlung von Diabetes mellitus verwendet werden können, wurde durchgeführt. Die ersten derartigen Medikamente waren Carbutamid (Deutschland, 1955) und Tolbutamid (USA, 1956). Gleichzeitig wurden diese Sulfonylharnstoffderivate in der klinischen Praxis eingesetzt. In den 60-70ern XX Jahrhunderts. Es erschienen Sulfonylharnstoffzubereitungen der zweiten Generation. Der erste Vertreter der Sulfonylharnstoff-Präparate der zweiten Generation - Glibenclamid - wurde 1969 zur Behandlung von Diabetes eingesetzt, 1970 wurde Glibornurid eingesetzt, seit 1972 Glipizid. Fast gleichzeitig tauchten Gliclazid und Glikvidon auf.

1997 wurde Repaglinid (eine Gruppe von Meglitiniden) zur Behandlung von Diabetes zugelassen.

Die Geschichte der Anwendung von Biguaniden reicht bis ins Mittelalter zurück, als die Pflanze Galega officinalis (französische Lilie) zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wurde. Zu Beginn des 19. Jahrhunderts wurde aus dieser Pflanze das Alkaloid Galegin (Isoamylenguanidin) isoliert, das sich in reiner Form als sehr giftig erwies. 1918–1920 Die ersten Wirkstoffe - Guanidinderivate - Biguanide wurden entwickelt. Aufgrund der Entdeckung von Insulin blieben die Versuche, Diabetes mellitus mit Biguaniden zu behandeln, in den Hintergrund. Biguanide (Phenformin, Buformin, Metformin) wurden erst 1957-1958 in die klinische Praxis aufgenommen. nach den Sulfonylharnstoffderivaten der ersten Generation. Das erste Medikament dieser Gruppe ist Phenformin (aufgrund einer ausgeprägten Nebenwirkung - die Entwicklung einer Laktatazidose - wurde nicht angewendet). Buformin, das einen relativ schwachen hypoglykämischen Effekt und eine potenzielle Gefahr einer Laktatazidose hat, wurde ebenfalls eingestellt. Derzeit wird nur Metformin aus der Biguanidgruppe verwendet.

Thiazolidindione (Glitazone) kamen 1997 ebenfalls in die klinische Praxis. Troglitazon war das erste für die Verwendung als hypoglykämische Mittel zugelassene Arzneimittel, das jedoch im Jahr 2000 wegen seiner hohen Hepatotoxizität verboten wurde. Bis heute werden in dieser Gruppe zwei Medikamente verwendet - Pioglitazon und Rosiglitazon.

Aktion Sulfonylharnstoffderivate vor allem mit der Stimulation von Betazellen des Pankreas verbunden, begleitet von Mobilisierung und vermehrter Freisetzung von endogenem Insulin. Die Hauptvoraussetzung für die Manifestation ihrer Wirkung ist das Vorhandensein von funktionell aktiven Betazellen im Pankreas. Auf der Membran von Betazellen sind Sulfonylharnstoffderivate an spezifische Rezeptoren gebunden, die mit ATP-abhängigen Kaliumkanälen assoziiert sind. Das Sulfonylharnstoffrezeptorgen wird geklont. Es wurde gefunden, dass der klassische Sulfonylharnstoff-Rezeptor mit hoher Affinität (SUR-1) ein Protein mit einem Molekulargewicht von 177 kDa ist. Im Gegensatz zu anderen Sulfonylharnstoffderivaten bindet Glimepirid an ein anderes Protein, das mit ATP-abhängigen Kaliumkanälen konjugiert ist, und besitzt ein Molekulargewicht von 65 kDa (SUR-X). Darüber hinaus enthält der Kanal K 6.2 die Intramembran-Untereinheit Kir 6.2 (Protein mit einer Molekülmasse von 43 kDa), die für den Transport von Kaliumionen verantwortlich ist. Es wird angenommen, dass als Ergebnis dieser Wechselwirkung der "Verschluss" der Kaliumkanäle von Betazellen auftritt. Die Erhöhung der Konzentration von K + -Ionen innerhalb der Zelle trägt zur Membrandepolarisation, zur Öffnung von potenzialabhängigen Ca 2+ -Kanälen und zu einer Erhöhung des intrazellulären Gehalts an Calciumionen bei. Das Ergebnis ist eine Freisetzung von Insulin aus Betazellen.

Bei Langzeitbehandlung mit Sulfonylharnstoffderivaten verschwindet ihre anfängliche stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion. Es wird angenommen, dass dies auf eine Abnahme der Anzahl von Rezeptoren auf den Betazellen zurückzuführen ist. Nach einer Unterbrechung der Behandlung wird die Reaktion der Betazellen auf die Einnahme von Medikamenten in dieser Gruppe wiederhergestellt.

Einige Sulfonylharnstoff-Medikamente haben auch eine extra pankreatische Wirkung. Extrapankreatische Wirkungen haben keine große klinische Bedeutung. Dazu gehören eine Erhöhung der Empfindlichkeit von Insulin-abhängigen Geweben gegenüber endogenem Insulin und eine Abnahme der Glukosebildung in der Leber. Der Mechanismus der Entwicklung dieser Effekte beruht auf der Tatsache, dass diese Wirkstoffe (insbesondere Glimepirid) die Anzahl der Insulin-empfindlichen Rezeptoren auf Zielzellen erhöhen, die Insulin-Rezeptor-Interaktion verbessern und die Transduktion des Post-Rezeptor-Signals wiederherstellen.

Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Sulfonylharnstoffderivate die Freisetzung von Somatostatin stimulieren und dadurch die Sekretion von Glucagon hemmen.

I Generation: Tolbutamid, Carbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Chlorpropamid.

II Generation: Glibenclamid, Glizoxepid, Glibornuril, Glikvidon, Gliclazid, Glipizid.

Generation III: Glimepirid.

Derzeit werden in Russland Sulfonylharnstoff-Präparate der ersten Generation praktisch nicht verwendet.

Der Hauptunterschied zwischen den Medikamenten der zweiten Generation und den Sulfonylharnstoffderivaten der ersten Generation besteht in ihrer größeren Aktivität (50–100-fach), wodurch sie in niedrigeren Dosen eingesetzt werden können und somit die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen verringert wird. Einzelne Vertreter hypoglykämischer Sulfonylharnstoffderivate der ersten und zweiten Generation unterscheiden sich in ihrer Aktivität und Verträglichkeit. So ist die tägliche Dosis von Medikamenten der ersten Generation - Tolbutamid und Chlorpropamid - 2 bzw. 0,75 g; und Zubereitungen der II-Generation - Glibenclamid - 0,02 g; Glycvidon - 0,06–0,12 g Die Präparate der zweiten Generation werden von den Patienten in der Regel besser vertragen.

Sulfonylharnstoffe haben unterschiedliche Schweregrade und Wirkungsdauern, was die Wahl der Medikamente für den Termin bestimmt. Die am stärksten ausgeprägte hypoglykämische Wirkung aller Sulfonylharnstoffderivate ist Glibenclamid. Es dient als Referenz für die Beurteilung der hypoglykämischen Wirkung von neu synthetisierten Medikamenten. Die starke hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid beruht auf der Tatsache, dass es die höchste Affinität für die ATP-abhängigen Kaliumkanäle von Pankreas-Betazellen aufweist. Gegenwärtig wird Glibenclamid sowohl in Form einer traditionellen Dosierungsform als auch in Form einer mikronisierten Form hergestellt - einer speziell zerkleinerten Form von Glibenclamid, die aufgrund der schnellen und vollständigen Resorption (Bioverfügbarkeit von etwa 100%) ein optimales pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil bietet und die Verwendung von ermöglicht kleinere Dosen.

Gliclazid ist nach Glibenclamid das am zweithäufigsten verschriebene orale hypoglykämische Mittel. Neben der Tatsache, dass Gliclazid einen hypoglykämischen Effekt hat, verbessert es die hämatologischen Parameter und die rheologischen Eigenschaften des Blutes und wirkt sich positiv auf das Hämostase- und Mikrozirkulationssystem aus. verhindert die Entwicklung von Mikrovaskulitiden Läsion der Netzhaut; hemmt die Blutplättchenaggregation, erhöht signifikant den relativen Desaggregationsindex, erhöht die Aktivität von Heparin und Fibrinolyse, erhöht die Toleranz gegenüber Heparin und zeigt auch antioxidative Eigenschaften.

Glikvidon ist ein Medikament, das Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung verschrieben werden kann, weil Nur 5% der Metaboliten werden durch die Nieren ausgeschieden, der Rest (95%) durch den Darm.

Glipizid mit ausgeprägter Wirkung ist im Hinblick auf hypoglykämische Reaktionen minimal, da es sich nicht ansammelt und keine aktiven Metaboliten aufweist.

Orale Antidiabetika sind die Hauptmedikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängig) und werden in der Regel Patienten über 35 Jahren ohne Ketoazidose, Mangelernährung, Komplikationen oder Begleiterkrankungen verschrieben, die eine sofortige Insulintherapie erfordern.

Sulfonylharnstoff-Medikamente werden nicht für Patienten empfohlen, die bei richtiger Ernährung einen täglichen Insulinbedarf von mehr als 40 U haben. Sie werden auch nicht verschrieben bei Patienten mit schweren Formen von Diabetes mellitus (mit schwerem Beta-Zellmangel), in der Vorgeschichte von Ketose oder diabetischem Koma, bei Hyperglykämie über 13,9 mmol / l (250 mg%) bei leerem Magen und hoher Glukosurie vor dem Hintergrund einer Diättherapie.

Die Umstellung auf eine Behandlung mit Sulfonylharnstoff-Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten, ist möglich, wenn Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels bei Insulindosen von weniger als 40 E / Tag kompensiert werden. Bei Insulindosen von bis zu 10 IE / Tag können Sie sofort zur Behandlung mit Sulfonylharnstoffen wechseln.

Ein längerer Einsatz von Sulfonylharnstoffderivaten kann Resistenzen verursachen, die durch Kombinationstherapie mit Insulinpräparaten überwunden werden können. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ermöglicht die Kombination von Insulinzubereitungen mit Sulfonylharnstoffderivaten die Verringerung des täglichen Insulinbedarfs und trägt zur Verbesserung des Krankheitsverlaufs bei, einschließlich der Verlangsamung des Fortschreitens der Retinopathie, die in gewissem Maße mit der angioprotektiven Aktivität von Sulfonylharnstoffderivaten (insbesondere der II-Erzeugung) zusammenhängt. Es gibt jedoch Hinweise auf eine mögliche atherogene Wirkung.

Darüber hinaus werden die Sulfonylharnstoff-Derivate mit Insulin kombiniert (diese Kombination wird als angemessen angesehen, wenn sich der Zustand des Patienten mit der Ernennung von mehr als 100 IE Insulin pro Tag nicht verbessert), manchmal werden sie mit Biguaniden und Acarbose kombiniert.

Bei der Anwendung von hypoglykämischen Sulfonamiden sollte berücksichtigt werden, dass antibakterielle Sulfonamide, indirekte Antikoagulanzien, Butadion, Salicylate, Ethionamid, Tetracycline, Levomycetin, Cyclophosphamid ihren Metabolismus hemmen und die Wirksamkeit (Hypoglykämie) erhöhen können. Bei der Kombination von Sulfonylharnstoffderivaten mit Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid und anderen) und BPC (Nifedipin, Diltiazem usw.) tritt Antagonismus in großen Dosen auf - Thiazide stören die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten aufgrund der Öffnung von Kaliumkanälen zum Herzen. Drüsen

Sulfonylharnstoffderivate verstärken die Wirkung und Unverträglichkeit von Alkohol, wahrscheinlich aufgrund der verzögerten Oxidation von Acetaldehyd. Antabus-ähnliche Reaktionen sind möglich.

Es wird empfohlen, alle hypoglykämischen Sulfonamid-Medikamente 1 Stunde vor den Mahlzeiten einzunehmen, was zu einer stärkeren Abnahme der postprandialen (nach einer Mahlzeit) Glykämie führt. Bei schwerwiegenden Manifestationen von dyspeptischen Phänomenen wird empfohlen, diese Medikamente nach den Mahlzeiten anzuwenden.

Nebenwirkungen von Sulfonylharnstoffderivaten. Neben Hypoglykämie sind dyspeptische Störungen (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), cholestatischer Gelbsucht, erhöhte Körpermasse, reversible Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastische und hämolytische Anämie, allergische, atemische Stämme, allergische Stämme, allergische Stämme. Juckreiz, Erythem, Dermatitis).

Die Anwendung von Sulfonylharnstoffen während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da Die meisten von ihnen gehören zur C-Klasse der FDA (Food and Drug Administration, USA), stattdessen wird ihnen Insulintherapie verschrieben.

Bei älteren Patienten wird die Verwendung von langwirksamen Medikamenten (Glibenclamid) aufgrund eines erhöhten Risikos für Hypoglykämie nicht empfohlen. In diesem Alter ist es bevorzugt, kurzreichweitige Derivate zu verwenden - Gliclazid, Glykvidon.

Meglitinides - Prandialregulatoren (Repaglinid, Nateglinid).

Repaglinid ist ein Derivat der Benzoesäure. Trotz des Unterschiedes in der chemischen Struktur von Sulfonylharnstoffderivaten blockiert es auch ATP-abhängige Kaliumkanäle in den Membranen von funktionell aktiven Betazellen des Pankreas-Inselapparates, verursacht deren Depolarisation und die Öffnung von Kalziumkanälen, wodurch die Insulin-Inkretion induziert wird. Die insulinotrope Reaktion auf die Nahrungsaufnahme entwickelt sich innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung und geht mit einer Abnahme des Blutzuckerspiegels während der Mahlzeit einher (die Insulinkonzentration steigt zwischen den Mahlzeiten nicht an). Wie bei Sulfonylharnstoffderivaten ist die hauptsächliche Nebenwirkung Hypoglykämie. Repaglinid wird Patienten mit Leber- und / oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht verschrieben.

Nateglinid ist ein Derivat von D-Phenylalanin. Im Gegensatz zu anderen oralen Antidiabetika ist die Wirkung von Nateglinid auf die Insulinsekretion schneller, jedoch weniger beständig. Nateglinid wird hauptsächlich zur Verringerung der postprandialen Hyperglykämie bei Typ-2-Diabetes eingesetzt.

Biguanides, die zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts eingesetzt wurden, stimulieren die Insulinsekretion durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse nicht. Ihre Wirkung wird hauptsächlich durch die Unterdrückung der Glukoneogenese in der Leber (einschließlich der Glykogenolyse) und eine Zunahme der Glukoseverwertung durch periphere Gewebe bestimmt. Sie hemmen auch die Inaktivierung von Insulin und verbessern seine Bindung an Insulinrezeptoren (dies erhöht die Absorption von Glukose und deren Stoffwechsel).

Biguanide (im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffderivaten) senken den Blutzuckerspiegel bei gesunden Menschen und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach einem Fasten über Nacht nicht, begrenzen jedoch ihren Anstieg nach einer Mahlzeit signifikant, ohne eine Hypoglykämie zu verursachen.

Hypoglykämische Biguanide - Metformin und andere - werden auch bei Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt: Neben der zuckersenkenden Wirkung wirken sich langanhaltende Biguanide positiv auf den Fettstoffwechsel aus. Zubereitungen dieser Gruppe hemmen die Lipogenese (der Prozess, durch den Glukose und andere Substanzen im Körper in Fettsäuren umgewandelt werden), aktivieren die Lipolyse (der Prozess des Aufspaltens von Lipiden, insbesondere der im Fett enthaltenen Triglyceride, in ihre Fettsäuren unter der Wirkung des Enzyms Lipase), fördert den Appetit, fördert Gewichtsverlust In einigen Fällen geht ihre Verwendung mit einer Abnahme des Gehalts an Triglyceriden, Cholesterin und LDL (bestimmt an leerem Magen) im Blutserum einher. Bei Diabetes mellitus Typ 2 sind Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels mit ausgeprägten Veränderungen des Fettstoffwechsels verbunden. So haben 85–90% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ein erhöhtes Körpergewicht. Daher werden mit einer Kombination aus Übergewicht und Diabetes mellitus Typ 2 Arzneimittel gezeigt, die den Fettstoffwechsel normalisieren.

Die Indikation für die Verschreibung von Biguanid ist Typ-2-Diabetes mellitus (insbesondere in Fällen von Fettleibigkeit) mit der Ineffektivität einer Diät-Therapie sowie mit der Ineffektivität von Sulfonylharnstoff-Medikamenten.

In Abwesenheit von Insulin tritt die Wirkung der Biguanide nicht auf.

Biguanide können in Kombination mit Insulin in Gegenwart von Resistenzen verwendet werden. Die Kombination dieser Arzneimittel mit Sulfonamidderivaten ist angezeigt, wenn letztere keine vollständige Korrektur von Stoffwechselstörungen bewirken. Biguanide können die Entwicklung einer Laktatazidose (Laktatazidose) verursachen, die den Einsatz von Medikamenten in dieser Gruppe einschränkt.

Biguanide können in Kombination mit Insulin in Gegenwart von Resistenzen verwendet werden. Die Kombination dieser Arzneimittel mit Sulfonamidderivaten ist angezeigt, wenn letztere keine vollständige Korrektur von Stoffwechselstörungen bewirken. Biguanide können die Entwicklung einer Laktatazidose (Laktatazidose) verursachen, wodurch die Verwendung bestimmter Arzneimittel in dieser Gruppe eingeschränkt wird.

Biguanide sind in Gegenwart von Azidose und deren Tendenz kontraindiziert (provozieren und verstärken die Anhäufung von Laktat), unter Bedingungen, die von Hypoxie begleitet werden (einschließlich Herz- und Atemstillstand, akute Phase des Myokardinfarkts, akute Insuffizienz des Gehirns, Anämie) usw.

Die Nebenwirkungen von Biguaniden sind häufiger als die von Sulfonylharnstoffderivaten (20% gegenüber 4%). Zunächst handelt es sich um Nebenreaktionen aus dem Gastrointestinaltrakt: einen metallischen Geschmack im Mund, dyspeptische Phänomene usw. Anders als Sulfonylharnstoffderivate, Hypoglykämie bei der Verwendung von Biguaniden (zum Beispiel Metformin) a) kommt sehr selten vor.

Die Laktatazidose, die manchmal bei der Einnahme von Metformin auftritt, wird als schwerwiegende Komplikation angesehen. Daher sollte Metformin nicht für Nierenversagen und für die Entwicklung prädisponierende Bedingungen verschrieben werden - beeinträchtigte Nierenfunktion und / oder Leber, Herzversagen und Lungenpathologie.

Biguanide sollten nicht gleichzeitig mit Cimetidin verabreicht werden, da sie im Verlauf der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren, was zu einer Kumulation von Biguaniden führen kann. Außerdem verringert Cimetidin die Biotransformation von Biguaniden in der Leber.

Die Kombination von Glibenclamid (ein Sulfonylharnstoffderivat der zweiten Generation) und Metformin (Biguanid) kombiniert optimal ihre Eigenschaften, sodass Sie mit einer niedrigeren Dosis jedes der Medikamente den gewünschten hypoglykämischen Effekt erzielen und das Risiko von Nebenwirkungen reduzieren können.

Seit 1997 gehört die klinische Praxis dazu Thiazolidindione (Glitazone), Die chemische Struktur basiert auf einem Thiazolidinring. Diese neue Gruppe von Antidiabetika umfasst Pioglitazon und Rosiglitazon. Medikamente dieser Gruppe erhöhen die Empfindlichkeit des Zielgewebes (Muskeln, Fettgewebe, Leber) gegenüber Insulin und senken die Lipidsynthese in Muskel- und Fettzellen. Thiazolidindione sind selektive PPARγ-Rezeptor-Agonisten (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-gamma). Beim Menschen befinden sich diese Rezeptoren in den für die Insulinwirkung wichtigen „Zielgeweben“: im Fettgewebe, im Skelettmuskel und in der Leber. PPARγ-Rezeptoren regulieren die Transkription von Insulin-verantwortlichen Genen, die an der Kontrolle der Glukoseproduktion, des Transports und der Verwertung beteiligt sind. Darüber hinaus sind PPARγ-empfindliche Gene am Metabolismus von Fettsäuren beteiligt.

Damit die Thiazolidindione wirken können, ist die Anwesenheit von Insulin erforderlich. Diese Medikamente reduzieren die Insulinresistenz von peripherem Gewebe und der Leber, erhöhen den Verbrauch an Insulin-abhängiger Glukose und verringern die Freisetzung von Glukose aus der Leber. Senkung des durchschnittlichen Triglyceridspiegels, Erhöhung der Konzentration von HDL und Cholesterin; Vermeiden Sie Hyperglykämie bei leerem Magen und nach einer Mahlzeit sowie Hämoglobin-Glykosylierung.

Alpha-Glucosidase-Inhibitoren (Acarbose, Miglitol) hemmen den Abbau von Poly- und Oligosacchariden, reduzieren die Bildung und Absorption von Glukose im Darm und verhindern so die Entwicklung einer postprandialen Hyperglykämie. Unveränderte Kohlenhydrate aus der Nahrung gelangen in die unteren Abschnitte des Dünn- und Dickdarms, während die Resorption von Monosacchariden auf 3 bis 4 Stunden verlängert wird Im Gegensatz zu hypoglykämischen Sulfonamiden erhöhen sie nicht die Insulinfreisetzung und verursachen daher keine Hypoglykämie.

Eine wichtige Rolle bei der positiven Wirkung von Acarbose auf den Glucosestoffwechsel spielt das glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1), das im Darm (im Gegensatz zu Glucagon, das von Pankreaszellen synthetisiert wird) synthetisiert und als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme in den Blutkreislauf freigesetzt wird.

Es wurde gezeigt, dass die Langzeittherapie mit Acarbose von einer signifikanten Verringerung des Risikos der Entwicklung von Herzkomplikationen atherosklerotischer Natur begleitet wird. Alpha-Glucosidase-Inhibitoren werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika eingesetzt. Die Anfangsdosis beträgt 25–50 mg unmittelbar vor einer Mahlzeit oder während einer Mahlzeit und kann anschließend schrittweise erhöht werden (maximale Tagesdosis von 600 mg).

Indikationen für die Ernennung von Alpha-Glucosidase-Inhibitoren sind Typ-2-Diabetes mellitus mit der Ineffektivität einer Diät-Therapie (deren Verlauf mindestens 6 Monate betragen muss) sowie Typ-1-Diabetes-Mellitus (im Rahmen einer Kombinationstherapie).

Zubereitungen dieser Gruppe können dyspeptische Phänomene verursachen, die durch gestörte Verdauung und Absorption von Kohlenhydraten hervorgerufen werden, die im Dickdarm zu Fettsäuren, Kohlendioxid und Wasserstoff umgewandelt werden. Daher erfordert die Ernennung von Inhibitoren der alpha-Glucosidase die strikte Einhaltung einer Diät mit einem begrenzten Gehalt an komplexen Kohlenhydraten, einschließlich Saccharose.

Acarbose kann mit anderen Antidiabetika kombiniert werden. Neomycin und Kolestiramin verstärken die Wirkung von Acarbose und erhöhen die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts. In Kombination mit Antazida, Adsorbentien und Enzymen, die den Verdauungsprozess verbessern, nimmt die Wirksamkeit von Acarbose ab.

Daher umfasst die Gruppe von hypoglykämischen Mitteln eine Anzahl wirksamer Arzneimittel. Sie haben einen anderen Wirkmechanismus, unterscheiden sich in pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern. Die Kenntnis dieser Merkmale ermöglicht es dem Arzt, die individuellste und richtige Wahl der Therapie zu treffen.

Ametov A.S. Regulierung der Insulinsekretion bei normalem und Diabetes mellitus Typ 2: die Rolle von Incretinen // BC.T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Doppelte praktische Wirkung von Acarbose - alpha-Glucosidase-Inhibitor // Farmateka.- 2004.- № 5, S. 39-43.

Grundlagen und klinische Pharmakologie / Ed. B. G. Katstsunga- 1998.- T.2.- S. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E. N., Ametov A.S. Die Rolle und der Platz von Avandia bei der Prävention von Typ-2-Diabetes mellitus // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P. Kh., Mirina E.Yu. Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P. Kh., Mirina E.Yu. Tabletten zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinische Pharmakologie von Goodman und Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, Hrsg. J. Hardman und L. Limberd. Pro. aus Englisch - M.: Praktika, 2006 - S. 1305-1310.

Mashkovsky MD Arzneimittel: in 2 t 14. Ausgabe - M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- S. 17-25.

Mashkovsky MD Drogen des 20. Jahrhunderts - 1998.- S. 72, 73.

Mikhailov I.B. Das ärztliche Handbuch zur klinischen Pharmakologie: ein Leitfaden für Ärzte - SPb.: Foliant, 2001, S. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin ist das einzige Biguanid mit einer breiten Palette von Maßnahmen, die von IDF als Medikament der ersten Reihe der Wahl // BC. - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996 empfohlen werden.

Rationelle Pharmakotherapie von Erkrankungen des endokrinen Systems und des Stoffwechsels: Hände. für Praktiker / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova und andere; unter total ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- S. 40-59.- (Rationale Pharmakotherapie: Ser. Ein Leitfaden für Praktiker; V. 12).

Arzneimittelregister für Russland Radar Patient / Ed. G.L. Wyschkowskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- Seiten 72-76.

Pharmakologie mit der Formulierung: Ein Lehrbuch für medizinische und pharmazeutische Schulen und Hochschulen / Ed. V.M. Vinogradov, 4. Auflage, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- S. 693-697.

Bundesrichtlinien für den Gebrauch von Drogen (Formelsystem) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- S. 360-365.

Kharkevich D.A. Pharmakologie: Lehrbuch.- 7.. ed., pererab. und zusätzliche..- M.: Geotar-Med, 2002.- S. 433-443.