Kapitel 17. Diabetes Diabetes

  • Diagnose

Diabetes mellitus (DM) ist eine Gruppe von Krankheiten, die durch chronische Hyperglykämie gekennzeichnet sind 1. Die Grundlage für die Pathogenese von Diabetes ist der Insulinmangel im Körper. Dies kann sein:

- absolut - bei Verletzung der Insulinsekretion;

◊ mit einer Abnahme der Anzahl der Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche und der Entwicklung einer Zelltoleranz gegenüber seiner Wirkung;

◊ mit einer Erhöhung der Glukosesynthese im Körper 2.

Epidemiologie von Diabetes

Diabetes ist die häufigste Erkrankung der endokrinen Drüsen: Im Jahr 2000 wurden 151 Millionen Patienten mit Typ-II-Diabetes weltweit registriert. Die Anzahl der Patienten mit Typ-I-Diabetes ist etwa viermal geringer. Die meisten Patienten mit Diabetes leiden auch an einer Reihe von Krankheiten, von denen die häufigsten Arteriosklerose, Erkrankungen der Koronararterien und Bluthochdruck sind. Etwa 25% der Patienten mit Diabetes benötigen eine ständige Verabreichung von Insulinpräparaten.

Ätiologie und Pathogenese des Diabetes mellitus

Insulin ist ein Polypeptidhormon, das aus zwei Aminosäureketten besteht. Insulinsynthese findet in den β-Zellen der Pankreasinseln von Langerhans statt. Das synthetisierte Insulin reichert sich in den sekretorischen Körnchen dieser Zellen in Form von Zink enthaltenden Kristallen an.

1 Hyperglykämie - Anstieg der Blutzuckerkonzentration über 6,1 mmol / l.

2 Einige Hormone (Glucogon, Adrenalin und Glucocorticoide) regen die Glukosesynthese im Körper an und / oder hemmen die Insulinsynthese.

Die Freisetzung von Insulin aus sekretorischen Granulaten in das Blut erfolgt unter dem Einfluss verschiedener Faktoren 1, von denen der wichtigste eine Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut ist (eine Zunahme der Insulinsekretion wird nach einer Mahlzeit beobachtet). Kaliumkanäle sind an den Prozessen der Insulinfreisetzung aus den β-Zellen der Langerhans-Inseln beteiligt, deren Permeabilität durch ATP reguliert wird. Wenn die Glukosekonzentration im Blut ansteigt, steigt der Eintritt in β-Zellen, was zu einer Erhöhung der ATP-Synthese und zum Schließen von Kaliumkanälen führt. Dieser Prozess bewirkt die Depolarisation der Zellmembran und einen erhöhten Eintritt von Ca ++ - Ionen in die Zelle, was zur Freisetzung von Insulin aus den Granula führt.

Insulinstoffwechsel. Im Plasma hat Insulin kein Trägerprotein, seine Halbwertszeit überschreitet nicht 5-7 Minuten. Der Insulinstoffwechsel ist besonders in der Leber und in den Nieren (bei schwangeren Frauen in der Plazenta) aktiv. Bei einem Durchgang durch die Leber verschwindet bis zu 50% des darin enthaltenen Insulins aus dem Plasma. Zwei Enzymsysteme sind am Insulinmetabolismus beteiligt: ​​Insulin-spezifische Proteinase, die in vielen Körpergeweben vor allem in der Leber und in den Nieren enthalten ist; Glutathion-Insulin-Transhydrogenase.

Auf der Zelloberfläche interagieren Insulinmoleküle mit Insulinrezeptoren, bei denen es sich um Glycoproteinkomplexe handelt, die aus zwei Untereinheiten (α und β) bestehen, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Die α-Untereinheit befindet sich extrazellulär und ist für die Kommunikation mit dem Insulinmolekül und die β-Untereinheit für die Signalumwandlung verantwortlich. Insulinrezeptoren werden ständig synthetisiert und abgebaut. Die Lebensdauer des Rezeptors auf der Membranoberfläche beträgt im Durchschnitt 7 bis 12 Stunden, und die Anzahl der Zellen auf der Oberfläche einer einzelnen Zelle beträgt 20.000.

Bei einigen Patienten tritt Diabetes mit der Bildung von Antikörpern auf, die die Rezeptorbindung an Insulin beeinflussen, was zu Insulinresistenz führt. Defekte in der Struktur der Rezeptoren, genetisch bedingt, sind äußerst selten.

Physiologische Wirkungen von Insulin im Körper

• Stimuliert den Glukosetransport durch die Zellmembran durch Lichtstreuung. Die Glukosegeschwindigkeit in Muskel- und Fettzellen bestimmt deren Intensität

1 α-Adrenomimetiki (Epinephrin) hemmen die Insulinsekretion auch in Gegenwart von Glukose, β-Adrenomimetiki haben den gegenteiligen Effekt.

Phosphorylierung und weiterer Metabolismus. Etwa die Hälfte der Glukose, die in den Körper gelangt ist, wird für den Energiebedarf (Glykolyse) ausgegeben, 30 bis 40% werden in Fett und etwa 10% - in Glykogen - umgewandelt.

• Verringert die Plasmaglukosekonzentration.

• Stimuliert die Proteinsynthese und hemmt deren Abbau - anabole Wirkung.

• Stimuliert das Zellwachstum und die Zellreproduktion.

Insulinmangel bei Diabetes führt in erster Linie zu einer Abnahme der Glukoseaufnahme durch die Zellen und zu Hyperglykämie. Eine besonders hohe Glukosekonzentration im Blutplasma wird kurz nach einer Mahlzeit beobachtet (sogenannte postprandiale Hyperglykämie).

Normalerweise sind die Nierenglomeruli für Glukose undurchlässig, aber mit einem Anstieg der Plasmakonzentration über 9-10 mmol / l beginnt die aktive Ausscheidung im Urin (Glykosurie). Dies führt wiederum zu einem Anstieg des osmotischen Drucks des Urins, wodurch die Rückresorption von Wasser und Elektrolyten verlangsamt wird. Das tägliche Urinvolumen steigt auf 3-5 Liter (in schweren Fällen - 7-8 Liter) - Polyurie entwickelt sich und als Folge Dehydratation (Hypohydratation) des Körpers (Abb. 17-1), die von einem starken Durst begleitet wird. In Abwesenheit von Insulin kommt es zu einem übermäßigen Abbau von Proteinen und Fetten, die von Zellen als Energiequellen verwendet werden. Dadurch verliert der Körper einerseits Stickstoff (in Form von Harnstoff) und Aminosäuren, andererseits werden toxische Lipolyseprodukte - Ketone 1 - angesammelt. Sie sind für die Pathophysiologie von Diabetes sehr wichtig: Die Ausscheidung von starken Säuren (Acetessigsäure und β-Hydroxybuttersäure) führt zum Verlust von Pufferkationen, zur Abnahme der alkalischen Reserve und zur Ketoazidose. Besonders empfindlich gegenüber Änderungen des osmotischen Blutdrucks und der Parameter des Säure-Basen-Gleichgewichts von Hirngewebe. So kann die Zunahme der Ketoazidose zu Ketoacid-Koma und dann zu irreversiblen Schäden an den Neuronen und zum Tod des Patienten führen.

1 Acetyl-CoA, das in der Leber während der schnellen Oxidation von Fettsäuren gebildet wird, wird dann in Acetoessigsäure umgewandelt, die in β-Hydroxybuttersäure umgewandelt und zu Aceton decarboxyliert wird. Lipolyseprodukte können im Blut und im Urin von Patienten (Ketonen oder Ketonkörpern) nachgewiesen werden.

Abb. 17-1. Pathophysiologie der Insulininsuffizienz im Körper

Diabetes verursacht eine Reihe von Komplikationen, die schwerer sein können als die zugrunde liegende Erkrankung, was zu Behinderungen und zum Tod von Patienten führt. Die Grundlage der meisten Komplikationen ist die Schädigung der Blutgefäße bei Arteriosklerose und Glykosylierung von Proteinen (Glukose-Anhaftung an Proteinmoleküle).

Die Hauptkomplikationen bei Diabetes

• Atherosklerose (Erhöhung der Konzentration an freien Fettsäuren im Blut), die wiederum zur Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen führt (Atherosklerose ist die unmittelbare Todesursache von 65% der Diabetespatienten):

• Nephropathie (Nierenschädigung) mit fortschreitender CRF (tritt bei 9-18% der Patienten auf).

• Neuropathie (betrifft hauptsächlich periphere Nerven).

• Retinopathie (Netzhautschaden, die zu Erblindung führt) und Katarakte (reduzierte Linsentransparenz).

• Verringerung der Widerstandsfähigkeit des Organismus gegen Infektionskrankheiten.

• Trophische Erkrankungen (mit Bildung von nicht heilenden Geschwüren). Getrennt wird ein diabetisches Fußsyndrom unterschieden, worunter eine Infektion, ein Geschwür und / oder eine Zerstörung des tiefen Gewebes des Fußes im Zusammenhang mit neurologischen Störungen (Neuropathie) und eine Abnahme des Hauptblutflusses (Angiopathie) in den Arterien der unteren Extremitäten verstanden wird. Das diabetische Fußsyndrom ist die häufigste Komplikation bei Diabetes.

Klassifizierung von Diabetes

Derzeit gibt es zwei hauptsächliche klinische Formen.

Vergleichende Merkmale dieser Arten von Diabetes sind in der Tabelle dargestellt. 17-1.

Tabelle 17-1. Vergleichende Merkmale der Haupttypen von Diabetes

Das Ende der Tabelle 17-1

Typ-I-Diabetes ist ein polietiologisches Syndrom, das durch einen absoluten Insulinmangel verursacht wird, der zu einer Verletzung des Kohlenhydrats und anderen Formen des Stoffwechsels führt. Typ-I-Diabetes entwickelt sich als Folge einer autoimmunen Zerstörung von Insulin produzierenden Pankreaszellen (Autoimmunvariante) oder spontan (idiopathische Variante). Typ-I-Diabetes ist eine Autoimmunkrankheit, bei der spezifische Antikörper die β-Zellen der Langerhans-Inseln schädigen und nach und nach (über mehrere Jahre) zu ihrem vollständigen Tod führen. Typ-I-Diabetes entwickelt sich in der Regel in jungen Jahren und erfordert eine lebenslange Insulinersatztherapie.

Die Diagnose eines Typ-I-Diabetes wird nur bei obligatorischer Bestimmung der Blutzuckerkonzentration im Plasma (Glykämie) sowie anhand eines typischen Krankheitsbildes (progressiver Gewichtsverlust, Entwicklung von Ketoazidose, progressive körperliche Schwäche) gestellt (Tabelle 17-2).

Tabelle 17-2. Laborkriterien für Diabetes nach der Blutzuckerkonzentration (mol / l)

Die Behandlung von Typ-I-Diabetes umfasst Diättherapie, Bewegung und Insulintherapie. Von großer Bedeutung ist die Schulung der Patienten, da der Patient zum Hauptverantwortlichen für medizinische Empfehlungen wird.

Typ-II-Diabetes ist ein Hyperglykämie-Syndrom, eine chronische Erkrankung, die durch vorwiegende Insulinresistenz und relativen Insulinmangel oder durch einen überwiegenden Insulinsekretionsdefekt mit oder ohne Insulinresistenz verursacht wird. Typ-II-Diabetes macht 80% aller Fälle von Diabetes aus. Typ II Diabetes

Normalerweise erkranken Sie im Erwachsenenalter. Diese Patienten haben oft eine genetische Prädisposition und sind durch die (teilweise) Erhaltung der Insulinsynthese gekennzeichnet. Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes ist eine Insulinersatztherapie im Allgemeinen nicht erforderlich.

Es gibt andere Arten von Diabetes: Schwangere mit Diabetes, Diabetes aufgrund des Morbus Itsenko - Cushing 1 oder langfristige Anwendung von Glukokortikoiden sowie Patienten mit schweren Bauchspeicheldrüsenkrebs (akute und chronische Pankreatitis).

Symptomkomplex von Diabetes

Die Hauptzeichen der Krankheit sind Müdigkeit, Polyurie (Zunahme des Urinvolumens), Polydipsie (Durst, häufiges Trinken) und Polyphagie (gesteigerter Appetit). Darüber hinaus die charakteristischen Manifestationen der Haut (Juckreiz, vor allem im Damm, Furunkel, Karbunkel), verschwommenes Sehen, Gewichtsverlust, Reizbarkeit.

Bei Diabetes wird der Zustand der Kompensation und Dekompensation unterschieden. Im letzteren Fall entwickelt der Patient Dehydratation (trockene Haut und Schleimhäute), Lethargie, der Durst nimmt stark zu. Patienten mit Diabetes-Dekompensation haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von Ketoacid-Koma. Die unmittelbaren Ursachen für die Dekompensation von Diabetes können Stress, übermäßige körperliche Anstrengung, schwere Verletzungen der Ernährung, Infektionen, Verschlimmerung der damit verbundenen Erkrankungen sein. Bei Diabetes kann sich ein Koma sowohl bei Hyper- als auch bei Hypoglykämien entwickeln. Unter Hypoglykämie versteht man eine Erkrankung, bei der die Glukosekonzentration im Blut unter 3,5 mmol / l liegt, was mit der Aktivierung von Hormonen der Trinsinuszellen (vor allem der Freisetzung von Katecholaminen durch die Nebennieren) einhergeht. Das hypoglykämische Koma entwickelt sich schnell (innerhalb weniger Minuten) und manifestiert sich in schwerer Schwäche, Tachykardie, kaltem Schweiß und Bewusstseinsverlust. Ohne Notfallversorgung kann ein hypoglykämisches Koma zum Tod des Patienten führen. Der hyperglykämische Zustand zeichnet sich durch einen langsamen, allmählichen Anstieg der Symptome aus: Durst, Lethargie, Lethargie bis hin zum Bewusstseinsverlust und die Entwicklung eines hyperglykämischen Komas.

1 Syndrom und Krankheit sind durch eine erhöhte Synthese von Glukokortikoiden in Gegenwart eines Patienten mit hormonproduzierenden Tumoren gekennzeichnet.

Diagnose und Untersuchungsmethoden von Patienten mit Diabetes

Das Vorhandensein von Diabetes kann aufgrund charakteristischer Beschwerden (Polyurie, Polydipsie und Polyphagie) vermutet werden.

Bei der Untersuchung wird Adipositas (Typ-II-Diabetes) oder eine Abnahme des Körpergewichts (Typ-I-Diabetes) festgestellt, und oft wird trockene Haut festgestellt. In fortgeschrittenen Fällen kann es zu trophischen Störungen (Geschwüre, Gangrän der unteren Extremitäten) kommen.

Laboruntersuchungen sind jedoch erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen - die Bestimmung der Glukosekonzentration im Blut und Urin. Zur Bestätigung der Diagnose ist es manchmal erforderlich, einen Blutzuckermessungstest durchzuführen.

Zur Diagnose der Ketoazidose verwenden Sie die Urinanalyse für Ketonkörper.

Als Kriterium für Patienten mit Diabetes gilt eine Erhöhung der Nüchternblutzuckerkonzentration von mehr als 6,1 mmol / l.

Klinische und pharmakologische Ansätze zur Behandlung von Typ-I-Diabetes

Allen Patienten mit Typ-I-Diabetes wird eine lebenslange Insulinersatztherapie gezeigt.

Die Insulinsekretion bei einer gesunden Person ist den ganzen Tag über ungleichmäßig. Folgende Zeiträume können unterschieden werden:

- basale (Hintergrund-) Sekretion von Insulin, deren Wert nicht von der Nahrungsaufnahme abhängt und etwa 1 U Insulin pro Stunde beträgt;

- Während der Mahlzeiten tritt eine zusätzliche (stimulierte) Insulinsekretion auf - etwa 1-2 U Insulin pro 10 g Kohlenhydrate, die in den Körper gelangen.

Daraus folgt, dass die Insulinersatztherapie die komplexe physiologische Kinetik der Insulinsekretion imitieren sollte: Vor dem Essen sollte der Patient Insulin mit einer kurzen Wirkdauer erhalten, und um die erforderliche Insulinkonzentration zwischen den Mahlzeiten und nachts aufrechtzuerhalten. 1 U / h) Freisetzung des Wirkstoffs.

Die für die Behandlung eines Patienten erforderliche Dosis hängt von der Glukosekonzentration im Blut ab, die wiederum von einer Reihe von Faktoren abhängt - der Art der Ernährung, der körperlichen Aktivität und der Anwesenheit von

Abgaben, die zur Dekompensation anfällig sind. Eine zu hohe Insulinkonzentration ist für den Patienten noch gefährlicher als sein Versagen; Dies ist darauf zurückzuführen, dass bei einem Insulinüberschuss ein lebensbedrohlicher hypoglykämischer Zustand entsteht. Daher kann eine angemessene und sichere Behandlung nur dann erfolgen, wenn der Patient eine spezielle Schulung erhalten hat, die folgende Aspekte umfassen sollte:

- Vertrautheit mit den Regeln der rationalen Ernährung bei Diabetes (Einschränkung leicht verdaulicher Kohlenhydrate);

- Bewertung des Energiewerts von Lebensmitteln (verwenden Sie dazu spezielle Tabellen oder ein System von "Broteinheiten" 1);

- Erlernen der richtigen Technik zur Verabreichung von Insulin;

- Training in der Prävention von Diabetes-Komplikationen (Fußpflege, um die Entwicklung des diabetischen Fußsyndroms zu verhindern);

- Bekanntschaft von Patienten mit Symptomen einer Hypoglykämie und Notfallbehandlungsmethoden in diesem Zustand;

- Patienten über das zulässige Maß an körperlicher Aktivität informieren;

- Erlernen der Verhaltensregeln in nicht standardmäßigen Situationen (Was ist zu tun, wenn eine andere Insulinspritze versäumt wurde, was ist mit einer Atemwegsinfektion zu tun)?

Das derzeit häufigste Insulintherapie-Programm 2

• Vor dem Frühstück - lang wirkendes Insulin (12 Stunden) + kurz wirkendes Insulin.

• Vor dem Mittagessen - kurz wirkendes Insulin.

• Vor dem Abendessen - kurz wirkendes Insulin.

• Für die Nacht - Insulinverlängerung (12 h). Die Überwachung der Wirksamkeit der Behandlung wird vom Patienten durchgeführt.

(oder medizinisches Personal, wenn der Patient es nicht selbst durchführen kann) mit tragbaren Instrumenten oder Teststreifen zur Bestimmung der Glukosekonzentration im Blut.

1 Gleichzeitig wird der Energiewert aller Produkte durch die Anzahl der Broteinheiten in einer Portion geschätzt. Dem Patienten wird empfohlen, je nach Schwere der Erkrankung die Diät auf eine bestimmte Anzahl von Broteinheiten zu beschränken, auf deren Grundlage er seine Diät planen kann.

2 Alternative Behandlungsschemata.

Die Wirksamkeit der Behandlung wird durch das Erreichen der Glukosekonzentration angezeigt:

- vor dem Essen - 3,9-6,7 mmol / l;

- Nach dem Verzehr von 1 wird der Behandlung zusätzlich eines der oralen Antidiabetika (PSSP) hinzugefügt.

• Intensive Behandlungsstrategie. Bei diesem Ansatz besteht das Ziel der Behandlung darin, die Zielkonzentration an Glukose und Blutlipiden zu erreichen (Tabelle 17-3). Dies wird durch die Verwendung eines PSSP und bei Ineffizienz - mehrere Arzneimittel oder eine Kombination von PSSP mit Insulin erreicht. Zusätzliche Bedingungen für eine intensive Behandlung sind:

- Optimierung des Körpergewichts auf ein normales Niveau;

- kalorienarme Diät mit niedrigem Kohlenhydrat- und Lipidgehalt;

- häufige, fraktionierte (5-6 mal täglich) Mahlzeiten;

- rationales Maß an körperlicher Aktivität. In einer multizentrischen Langzeitstudie (20 Jahre), in der 5.000 Patienten mit Typ-II-Diabetes eingeschlossen waren, wurde eine signifikante (um 21%) Verringerung des Risikos von Diabetes-Komplikationen bei intensiven Behandlungstaktiken festgestellt.

1 Eine Abnahme des Körpergewichts bei Patienten mit Typ-II-Diabetes ermöglicht in einigen Fällen die Überwindung der Insulintoleranz und die Normalisierung der Blutzuckerkonzentration.

Tabelle 17-3. Die Ziele der Behandlung von Typ-II-Diabetes

Der Zweck von PSSP wird jenen Patienten gezeigt, bei denen eine Diät in Kombination mit Gewichtsabnahme und Bewegung für 3 Monate keinen Ausgleich für den Kohlenhydratstoffwechsel bietet. Derzeit stehen sechs pharmakologische PSSP-Gruppen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Verfügung. Ihre Entscheidung ist oft ein Problem, das der Endokrinologe lösen muss. Für die Behandlung von neu diagnostiziertem Typ-II-Diabetes werden Medikamente der ersten Wahl als Nicht-Sulfonyl-Harnstoff-Sekretagene betrachtet, beispielsweise Meglitinid-Derivate (Repaglinid). Bei der Behandlung von Patienten mit einem geringen Maß an Hyperglykämie und erhöhtem Körpergewicht ist es vorzuziehen, Biguanide und in schweren Fällen Sulfonylharnstoffderivate zu verabreichen. Wenn zwei PSSPs kombiniert werden, wird die kombinierte Verschreibung von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen als rational betrachtet (siehe Kapitel 27, Tabelle 27-4). Eine weitere Voraussetzung für eine ordnungsgemäße Behandlung ist die Aufklärung der Patienten.

Patienten mit Typ-II-Diabetes wird Insulin nur mit Dekompensation verschrieben:

- Ketoazidose und Koma;

- Beitritt zu Infektionskrankheiten;

- chirurgische Eingriffe (unter Bedingungen, die für die Entwicklung der Dekompensation prädisponieren);

In diesen Fällen ist die Verschreibung von Insulin vorübergehend und der Patient kehrt dann zum Erhalt von PSSP zurück. Die relative Indikation für die Verschreibung von Insulinarzneimitteln ist die Ineffektivität von PSSP, deren Intoleranz und der neu diagnostizierte Typ-II-Diabetes mit einem hohen Maß an Hyperglykämie.

Sicherheitskontrolle bei der Behandlung von Diabetes

Die Haupt-NLR bei der Behandlung von Diabetes ist Hypoglykämie (Abnahme der Glukosekonzentration *), die im Gegensatz zu Suspensionen von Zinkinsulin in einer Spritze mit kurzwirksamen Insulinen gemischt werden kann. Der Beginn der NPH * -Humulinwirkung (1,5–2 Stunden nach der Injektion) ist für die maximale Wirkung von löslichem Insulin verantwortlich, so dass die gleichzeitige Verabreichung beider Arzneimittel keine zusätzliche Hyperglykämie verursacht. Insuline mit einer mittleren Wirkdauer werden zweimal täglich verschrieben (seltener - einmal täglich, nachts oder dreimal täglich). Es ist wichtig anzumerken, dass die tatsächliche Wirkdauer solcher Medikamente von ihrer Dosis abhängt - bei Verwendung niedriger Dosen endet der Effekt schneller als bei hohen Dosen. Alle Insuline mit mittlerer oder längerer Wirkung werden nur subkutan verschrieben.

NLR. Eine Überdosierung von Insulin oder (häufiger) eine Verletzung der Diät während der Insulintherapie kann zur Entwicklung einer Hypoglykämie oder eines hypoglykämischen Komas führen. Einige Patienten können allergische Reaktionen auf die Einnahme von Insulin entwickeln. An Stellen subkutaner Injektionen gibt es Stellen einer Lipodystrophie. NLR umfasst auch Insulinresistenz bei der Bildung des Samoji-Syndroms (spontane Hypoglykämie mit nachfolgender Entwicklung von Hyperglykämie).

17.2. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON SULFONYLMOLEVINZUBEREITUNGEN

Pharmakodynamik. Sulfonylharnstoff-Präparate haben die Fähigkeit, die Insulinsekretion durch β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu stimulieren (jedoch nur, wenn die Zellen die Fähigkeit zur Herstellung von Insulin behalten haben) - Tabelle. 17-4. Diese Eigenschaft beruht auf ihrer Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die wie Insulinrezeptoren den Verschluss von Kaliumkanälen und die Depolarisation von Zellmembranen verursachen. In Gegenwart von Glukose ist die stimulierende Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten ausgeprägter, da diese Arzneimittel den gleichen Mechanismus der β-Zellaktivierung wie Glukose verwenden. Der Unterschied zwischen den einzelnen Arzneimitteln in dieser Gruppe bezieht sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik.

Tabelle 17-4. Orale Glukose-senkende Wirkstoffgruppen

Das Ende der Tabelle 17-4

Tritt innerhalb eines Jahres nach der Behandlung auf.

Die Dosen von Sulfonylharnstoffderivaten werden individuell durch Titration ausgewählt (der Abstand zwischen der Ernennung der nächsten titrierten Dosis sollte 1 bis 2 Wochen betragen).

Pharmakokinetik. Sulfonylharnstoff-Medikamente werden aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und die Hauptunterschiede in der Pharmakokinetik dieser Medikamente werden durch die Merkmale ihrer Ausscheidung bestimmt (Tabelle 17-5).

Tabelle 17-5. Pharmakokinetik von Sulfonylharnstoffderivaten

NLR. Als schwerwiegendste NLR bei der Einnahme von Sulfonylharnstoff-Medikamenten gilt Hypoglykämie, die bei einer unzureichenden Dosisauswahl oder Fehlern in der Ernährung auftritt. Im Gegensatz zur Hypoglykämie mit Insulinbehandlung ist die Hypoglykämie mit einer Überdosierung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten länger anhaltend.

wegen der längeren Dauer der hypoglykämischen Wirkung dieser Medikamente. Selbst nach Wiederherstellung der normalen Blutzuckerkonzentration kann die Hypoglykämie für die nächsten 12 bis 72 Stunden erneut auftreten.

Medikamente in dieser Gruppe können auch ein dyspeptisches Syndrom (Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) verursachen, das sich in den ersten Monaten der Behandlung entwickelt und in der Regel keinen Abbruch des Medikaments erfordert. Allergische Reaktionen werden von NLR, hämatopoetischen Erkrankungen - Panzytopenie 1, toxischen Schäden an Leber und Nieren als schwerwiegender eingestuft. Darüber hinaus können Arzneimittel in dieser Gruppe eine Zunahme des Körpergewichts verursachen.

Wechselwirkung von Sulfonylharnstoff-Medikamenten: In Kombination mit Salicylaten, Butadion, Anti-Tuberkulose-Medikamenten, Chloramphenicol, Tetracyclin-Antibiotika, MAO-Inhibitoren und BAB steigt die hypoglykämische Wirkung. Die Abschwächung der hypoglykämischen Wirkung wird beobachtet, wenn PSSP mit oralen Kontrazeptiva, Chlorpromazin, Sympathomimetika, Glucocorticoiden, Schilddrüsenhormonen und nikotinsäurehaltigen Präparaten kombiniert wird.

Resistenz gegen Sulfonylharnstoff-Medikamente. In Abwesenheit eines Glukose-senkenden Effekts auf Sulfonylharnstoffpräparate muss, selbst wenn sie in der höchsten Dosis verschrieben werden, angegeben werden, dass der Patient eine primäre Resistenz aufweist, die bei 5% der Patienten mit Typ-II-Diabetes beobachtet wird. In der Regel bedeutet das Vorhandensein eines primären Widerstands die Unfähigkeit der β-Zellen des Pankreas, ihre Funktionen auszuführen, und es wird gezeigt, dass solche Patienten Insulin verabreichen. Sekundäre Resistenzen entwickeln sich nach mehrjähriger Behandlung. Dieses Phänomen tritt jedes Jahr bei 5-10% der Patienten auf. Die Ursache der sekundären Resistenz liegt in der Regel auch im Fortschreiten der Krankheit, und dieser Zustand erfordert auch die Verabreichung von Insulin. In anderen Fällen kann die Ineffektivität dieser Arzneimittel durch eine Verschlimmerung der Komorbiditäten hervorgerufen werden, und normalerweise wird nach einer Insulintherapie die Empfindlichkeit der β-Zellen gegenüber Sulfonylharnstoffen wiederhergestellt.

Glibenclamid (Manil *) ist das am häufigsten verwendete PSSP der Welt. Es gibt zwei Formen der Droge:

1 Verringerung der Anzahl aller Blutzellen - Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

- üblich - 5 mg Tabletten mit einer Bioverfügbarkeit von bis zu 70% und einer Halbwertszeit von 10-12 Stunden;

- Mikroionisiert - Tabletten von 1,75 und 3,5 mg mit einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100% und einer Halbwertszeit von weniger als 10 Stunden.

Die tägliche Dosis von Glibenclamid in seiner üblichen Form liegt zwischen 2,5 und 20 mg. In der Russischen Föderation ist es üblich, Glibenclamid dreimal am Tag zu verschreiben, aber aufgrund der hohen Dauer der Wirkung dieses Arzneimittels wird es als ein- bis zweimaliger Tag als optimal angesehen (im letzteren Fall entspricht die Morgendosis der Abenddosis oder ihrem Verhältnis 2: 1). Nehmen Sie Glibenclamid 30 Minuten vor den Mahlzeiten ein.

Die Wirksamkeit der ionisierten Form von Glibenclamid beträgt 50-75% der üblichen Form, wenn dieselbe Dosis verwendet wird. Mikroionisiertes Glibenclamid beginnt innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme aktiv zu absorbieren, und die Zeitspanne zwischen der Einnahme des Arzneimittels und der Nahrung kann verkürzt werden. Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut wird auch früher festgestellt, wobei der Peak der postprandialen Glykämie zusammenfällt. Die Wirkung dieser Form von Glibenclamid dauert etwa 24 Stunden, wodurch Sie die Insulinsekretion während des Tages stimulieren können und das Risiko einer Hypoglykämie verringert wird.

Glipizid - wird auch durch zwei Formen mit unterschiedlicher Kinetik dargestellt: Die traditionelle und retardierte GITS 1-Form (Glibenez retard *).

Das Medikament wird in einer Dosis von 2,5 bis 20 mg pro Tag verordnet, aufgeteilt auf zwei Dosen. Glipisid in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems wird 1 Mal pro Tag eingenommen. Der Unterschied dieser Form liegt in der Struktur der Tablette, deren Kern aus zwei Schichten besteht, die von einer semipermeablen Membran für Wasser umgeben sind. Eine der Kernschichten enthält Arzneimittel, die andere neutrale Substanzen mit hoher osmotischer Aktivität. In die Arzneiform eindringendes Wasser reichert sich in der osmotischen Schicht an, wodurch der Wirkstoff durch die kleinsten Löcher in der Oberfläche der Tablette, die mit einem Laser hergestellt werden, allmählich "herausgedrückt" wird. Dies gewährleistet eine gleichmäßige Freisetzung des Arzneimittels im Laufe des Tages und verringert das Risiko einer Hypoglykämie. Das Medikament in Retardform beginnt 2-3 Stunden nach der Verabreichung zu wirken, das Maximum wird nach 6-12 Stunden erreicht

GITS - gastrointestinales therapeutisches System.

Die Plasmakonzentration wird am 50. Behandlungstag erreicht. Fast nichts beeinflusst die Kinetik und Pharmakodynamik dieses Medikaments.

Gliclazid (Diabeton MB *) ist Glibenclamid hinsichtlich seiner Wirksamkeit etwas unterlegen, kann aber zusammen mit der Stimulation von Pankreas-β-Zellen die Mikrozirkulation und die rheologischen Eigenschaften des Blutes verbessern. Das Medikament stimuliert vorwiegend die frühe Phase der Insulinsekretion. Gliclazid wird zweimal täglich eingenommen. Es gibt eine Form mit veränderten Eigenschaften - Diabeton MB *, das eine fast 100% ige Bioverfügbarkeit aufweist, einmal täglich verabreicht (die effektive Dosis für die Einnahme dieser Form des Arzneimittels ist zweimal so hoch wie bei der Behandlung mit herkömmlichem Gliclazid).

Glimepirid (Amaril *) interagiert mit einem anderen Rezeptor als dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor, während die Freisetzung von Insulin bei seiner Verwendung 2,5-3-mal schneller ist als mit Glibenclamid (der Mechanismus der Stimulierung von β-Zellen ist bei beiden Medikamenten derselbe). Außerdem tritt eine erhöhte Insulinsekretion nur nach einer Mahlzeit (in Gegenwart von Glukose) auf, so dass bei Verwendung von Glimepirid fast keine Hypoglykämie auftritt. Das Medikament wird in Tabletten von 1, 2, 3, 4 und 6 mg hergestellt, was die Anwendung zusätzlich erleichtert. Darüber hinaus kann es nur einmal täglich verabreicht werden.

Glykvidon wird fast vollständig (95%) von Fäkalien abgeleitet, sodass Sie dieses Medikament für CRF anwenden können. Glikvidon - das einzige PSSP, das Patienten mit schwerer diabetischer Nephropathie verschrieben werden kann.

17.3. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON BIGUANIDEN

Pharmakodynamik. Biguanide werden zur Behandlung von leichten oder mittelschweren Formen des Typ-II-Diabetes bei Patienten mit erhöhtem Körpergewicht verwendet. Sie beeinflussen die Insulinfreisetzung nicht, erhöhen aber in Gegenwart des Insulins den Grad der Glukoseverwertung durch das Gewebe. Biguanide reduzieren die Glukoseproduktion aus Glykogen in der Leber und verlangsamen die Aufnahme von Kohlenhydraten im Darm. All dies ermöglicht die Kombination von Biguaniden mit Sulfonylharnstoffzubereitungen.

Biguanide reduzieren die Lipogenese und die Konzentration von Triglyceriden im Blut, erhöhen jedoch die Lipolyse, die Konzentration an freien Fettsäuren und Glycerol. (Verwendung von Metformin bei Patienten mit MS; siehe Details in Kapitel 16.)

Pharmakokinetik. Medikamente dieser Gruppe unterscheiden sich in ihrer kurzen Wirkdauer und werden hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden (Tabelle 17-6).

Tabelle 17-6. Pharmakokinetik von Biguaniden

Die Bioverfügbarkeit des am häufigsten verwendeten Medikaments dieser Gruppe - Metformin - beträgt 50 bis 60%. Bei Ernennung in einer Dosis von mehr als 3 g wird der hypoglykämische Effekt nicht weiter verstärkt. Metformin wird gleichzeitig mit der Nahrung eingenommen.

NLR. Biguanide erhöhen die anaerobe Glykolyse, die Produktion von Laktat und Pyruvat im Blut und können eine Laktatazidose verursachen. Gleichzeitig mit der Verletzung der Glukoseabsorption im Dünndarm reduzieren sie die Aufnahme von Aminosäuren, Gallensäuren, Wasser und Vitamin B12, Folsäure. Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit einer Laktatazidose ist die Verwendung von Biguaniden bei Patienten, die Fruktose in der Diät einnehmen, inakzeptabel. Das geringste Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose wird bei Verwendung von Metformin beobachtet.

Bei der Behandlung mit Biguaniden können Photosensibilisierung, Übelkeit, metallischer Geschmack im Mund und Erbrechen auftreten. Darüber hinaus kann die Verwendung dieser Medikamente zu einer Erhöhung der Leberenzymaktivität (alkalische Phosphatase) und zur Entwicklung von Cholestase führen. Diese Phänomene verschwinden jedoch innerhalb von 5-6 Wochen nach dem Drogenentzug von selbst. NLR schließt auch Leukopenie und Agranulozytose ein.

Wechselwirkungen. Salicylate und Sulfonylharnstoffe verstärken die Wirkung von Biguaniden.

17.4. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON MUNDZUCKER REDUZIERENDE ZUBEREITUNGEN VON ANDEREN PHARMAKOLOGISCHEN

Diese Gruppe von PSSPs umfasst Pseudo-Tetrasaccharide (Acarbo-for), die in kompetitiver Wechselwirkung mit Verdauungsenzymen (Saccharose, Maltase, Dextraz) stehen und die Fermentationsprozesse und die Resorption von Di-, Oligo- und Polysacchariden verlangsamen. Acarbose ist am wirksamsten bei Patienten mit isolierter postprandialer Hyperglykämie und normaler Nüchternblutzuckerkonzentration.

Das NLR dieser Arzneimittel umfasst Blähungen und Durchfall (Aktivierung der Darmflora vor dem Hintergrund eines hohen Kohlenhydratgehalts in den Stuhlmassen).

Acarbose allein verursacht keine Hypoglykämie, kann jedoch die hypoglykämische Wirkung anderer PSSP verstärken.

(Zur Anwendung von Acarbose bei Patienten mit MS - siehe Kapitel 16.)

Prandiale glykämische Regulatoren

Auf dem russischen Markt werden Arzneimittel dieser Gruppe durch Rübelton vertreten (ein anderes Arzneimittel dieser Gruppe ist Nateglinid). Wie Sulfonylharnstoffderivate stimulieren diese Arzneimittel die Insulinsekretion durch Pankreas-β-Zellen, verwenden dafür jedoch einen anderen Rezeptor als Sulfonylharnstoff. Gleichzeitig ist eine Zellstimulation nur in Gegenwart von Glukose möglich (bei einer Glukosekonzentration von> 5 mmol / l), und die Wirksamkeit von Repaglinid ist um ein Vielfaches höher als die Wirksamkeit von Sulfonylharnstoffzubereitungen.

Repaglinid wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, der Wirkungseintritt wird innerhalb von 5-10 Minuten nach der Einnahme festgestellt, wodurch die Kombination mit dem Essen möglich wird. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 40 bis 60 Minuten erreicht, und die Wirkdauer beträgt nicht mehr als 3 Stunden.Daher ermöglichen die Parameter der Repaglinid-Kinetik eine wirksame Kontrolle der postprandialen Hyperglykämie mit einem minimalen Risiko, hypoglykämische Zustände zu entwickeln. Ausgabe-Repa

glinid 90% der Galle, wodurch das Medikament Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verschrieben werden kann.

Repaglinid wird in einer Dosis von 0,5 bis 4 mg vor den Mahlzeiten (2-4 Mal täglich) verordnet. Wenn der Patient nicht isst, sollte die nächste Dosis abgebrochen werden.

Die Wirkung von Thiazolidindione (Pioglitazon, Rosiglitazon) besteht darin, die Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber Insulin zu erhöhen. Im Gegensatz zu den Biguaniden wirken die Medikamente vom Thiazolidindion-Typ jedoch auf die Transkription von Genen, die für die Übertragung von Insulineffekten in Zellen verantwortlich sind, und benötigen daher mehrere Monate, um ihre Wirkungen zu erkennen. Zubereitungen dieser Gruppe verursachen keine Hypoglykämie, so dass sie sicher mit Insulin und PSSP kombiniert werden können.

Pioglitazon wird unabhängig von der Mahlzeit 1 Mal pro Tag während der Behandlung verschrieben, um die Aktivität der Leberenzyme zu kontrollieren.

Vildagliptin ist ein neuer Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor, der die Blutzuckerkontrolle verbessert, indem er die Funktion der beeinträchtigten Pankreas-β-Zellen korrigiert, wodurch die Insulinsekretion verbessert und die Glucagonsekretion reduziert wird. Das Medikament wird nicht unter Beteiligung von Cytochrom P-450 biotransformiert, und es wurden auch keine Arzneimittelwechselwirkungen mit den am häufigsten verschriebenen Medikamenten festgestellt.

PATHOPHYSIOLOGIE DES KOHLEHYDRATENAUSTAUSCHES. DIABETES MELLITUS

Im Verdauungstrakt sind die Endprodukte der Kohlenhydratverdauung Glukose, Fruktose und Galaktose. Das im Blut zirkulierende Hauptkohlenhydrat ist Glukose (der normale Glukosespiegel im Blutplasma beträgt 3,3 bis 5,5 mmol / l).

Glukosetransport durch die Zellmembran. Glukose bindet an Trägerproteine, die Glukose durch erleichterte Diffusion durch die Zellmembran in die Zelle transportieren. Der Hauptaktivator des Transmembrantransfers von Glukose ist Insulin. Unter dem Einfluss von Insulin steigen die Geschwindigkeit und Menge der durch die Zellmembranen transportierten Glukose signifikant an.

Phosphorylierung von Glucose. Glukose, die in die Zellen eindringt, wird durch das Enzym Glukokinase phosphoryliert.

Glykogenansammlung und Glykogenolyse. Sobald Glukose in die Zellen gelangt, wird sie sofort zur Energieerzeugung verwendet oder sie sammelt sich in Form von Glykogen (einem großen Polymer aus Glukosemolekülen) an. Alle Körperzellen sind in der Lage, etwas Glykogen zu speichern, aber nur Hepatozyten, Skelettmuskelfasern und Kardiomyozyten können große Mengen Glykogen ablagern. Große Glykogenmoleküle fallen in Form dichter Körnchen aus. Der Prozess der Glykogenbildung ist Glykogenese. Glykogenolyse - der Prozess der Glykogenspaltung unter Bildung von Glukose erfolgt unter dem Einfluss von Phosphorylase. Im Ruhezustand befindet sich dieses Enzym in einem nicht aktivierten Zustand. Die Aktivierung der Phosphorylase erfolgt unter dem Einfluss von Adrenalin und Glucagon.

Energiefreisetzung aus Glukose. Bei der vollständigen Oxidation eines Moleküls Glukose können sich 38 ATP-Moleküle bilden, davon 2 während der Glykolyse, 2 im Zyklus der Zitronensäure und 34 während der oxidativen Phosphorylierung.

Anaerobe Energiefreisetzung. Es gibt Fälle, in denen Sauerstoff nicht verfügbar ist oder für zelluläre Prozesse der Glukoseoxidation zu niedrig ist. Unter diesen Bedingungen können durch die Glykolyse geringe Energiemengen in den Zellen freigesetzt werden, da die chemischen Reaktionen der Glucosespaltung mit Brenztraubensäure keinen Sauerstoff benötigen. Bildete 2 Moleküle ATP und Milchsäure.

Regulierung der Glucosespaltung. Glykolyse und oxidative Phosphorylierung sind regulierte Prozesse. Beide Prozesse werden entsprechend den Bedürfnissen der Zellen für ATP ständig überwacht. Diese Kontrolle bezieht sich auf die Rückkopplungsmechanismen zwischen ATP- und ADP-Konzentrationen. Eines der Elemente der Energiekontrolle ist die hemmende Wirkung von ATP auf enzymatische Prozesse, die in den Anfangsstadien der Glykolyse auftreten. Überschüssiges ATP stoppt die Glykolyse mit nachfolgender Hemmung des Kohlenhydratstoffwechsels. Im Gegensatz dazu erhöht ADP die Aktivität glykolytischer Prozesse. Sobald ATP von Geweben verwendet wird, nimmt die inhibitorische Wirkung von ATP auf die Glykolyseenzyme ab. Gleichzeitig nimmt die Aktivität von Enzymen aufgrund der Bildung von ADP zu. Wenn die Zellspeicher von ATP überlaufen, verlangsamen sich die enzymatischen Prozesse.

Glukoneogenese. Wenn die Kohlenhydrate im Körper unter die normalen Werte fallen, kann während der Glukoneogenese aus Aminosäuren und aus dem Glycerolteil der Fette eine moderate Menge an Glukose gebildet werden. Etwa 60% der Aminosäuren in Körperproteinen können leicht in Kohlenhydrate umgewandelt werden. Niedrige Kohlenhydratwerte in den Zellen und eine Abnahme des Glukosegehalts im Blut sind die Hauptanreize für die Steigerung der Intensität der Glukoneogenese (reguliert durch Glukokortikoide).

Störung des Kohlenhydratstoffwechsels.

Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels treten auf, wenn:

· Spaltung und Aufnahme von Kohlenhydraten im Verdauungstrakt. Die Hauptursachen sind schwere Darmschäden, Mangel an amylolytischen Enzymen, gestörte Glukosephosphorylierung in den Zellen der Darmwand (Hexokinase-Mangel). Mit einer Abnahme der Kohlenhydrataufnahme treten Hypoglykämie und Gewichtsverlust auf, osmotische Diarrhoe.

· Synthese, Ablagerung und Zersetzung von Glykogen. Eine Abnahme der Glykogensynthese tritt bei schweren Schäden an Leberzellen auf, wenn ihre Glykogenbildungsfunktion (Hepatitis) gestört ist, und während einer Hypoxie. Der Abbau von Glykogen wird durch Stress (Aktivierung des sympathischen Nervensystems), schwere Muskelarbeit, Fasten und einen Anstieg der Hormone, die die Glykogenolyse stimulieren, verstärkt. Wenn Glykogen im Körper abnimmt, entwickelt sich Hypoglykämie, Ansammlung von Ketonkörpern, Vergiftung, Verlust von Plastikmaterial durch die Zellen. Eine erhöhte Glykogensynthese führt zu einer übermäßigen Ansammlung in der Leber und anderen Organen und Geweben und deren Schädigung. Dies ist typisch für die Glykogenose - Fermentopathie (erblich bedingter Mangel an Enzymen, die den Abbau oder die Synthese von Glykogen katalysieren), autosomal rezessiv vererbt.

· Der Austausch von Kohlenhydraten in Organen und Geweben. Während der Hypoxie (eine anaerobe Oxidation von Kohlenhydraten tritt die Ansammlung von Milch- und Brenztraubensäure, Azidose) mit Hypovitaminose B auf1 (Mangel an Cocarboxylase, einer prothetischen Gruppe von Kohlenhydratmetabolismusenzymen).

Störung der neurohumoralen Regulation.

Eine Verletzung des hormonellen Regulationsniveaus führt zur Entwicklung von Hypoglykämie oder Hyperglykämie. Insulin wirkt hypoglykämisch. Kontrainsulare Hormone (Glucagon, Adrenalin, Glucocorticoide, Somatotropin, Schilddrüsenhormone) - Hyperglykämischer Effekt.

Der Einfluss des Nervensystems auf den Kohlenhydratstoffwechsel wird durch Hormone vermittelt: Die Aktivierung des sympathischen Nervensystems führt zu einer erhöhten Synthese von Adrenalin, dem Parasympathikus - Insulin und Glucagon, dem Hypothalamus-Hypophysenweg - Glucocorticoiden.

Hypoglykämie ist ein Syndrom, das sich entwickelt, wenn der Blutzucker unter 3,8 mmol / l fällt. Die Ursache dieses Syndroms kann sein, dass die Zufuhr von Glukose aus der Leber und / oder des Darms in das Blut abnimmt, dass die Gewebsausnutzung und die Ausscheidung aus dem Blut zunehmen und dass diese Mechanismen kombiniert werden.

· Insulin - bei Insulinüberdosierung bei Patienten mit Diabetes mellitus in Gegenwart von Insulinom (benigner insulinproduzierender Tumor).

· Bei fehlenden kontrainsularen Hormonen - Hypopituitarismus, Hypokortizismus, Hypothyreose, akute Insuffizienz der Funktionen des Nebennierenmark.

· Bei Ausfall des Glykogenabbaus - Glykogenose, bei Leberversagen (chronische Hepatitis, Leberzirrhose).

· Nahrungsmittel - allgemeiner und Kohlenhydratmangel, intestinale und enzymopathische Malabsorption von Kohlenhydraten, vorübergehende Hypoglykämie bei Neugeborenen.

· Wenn die Glukose-Reabsorption im proximalen Tubulus reduziert ist, tritt Glykosurie bei Monoiodoacetat- und Phoridzin-Vergiftung auf.

· Autoimmunformen - Insulinomimetische Wirkung von Autoantikörpern gegen Insulinrezeptoren.

· Längere körperliche Anstrengung.

· Hypoglykämische Reaktion - akute vorübergehende Abnahme des Blutzuckers bis zur unteren Normgrenze. Sie tritt als Folge einer übermäßigen Insulinausschüttung 2-3 Tage nach Beginn des Fastens oder einige Stunden nach dem Laden von Glukose auf und zeigt ein leichtes Hungergefühl, Muskelzittern, Tachykardie.

· Hypoglykämisches Syndrom - Anhaltende Blutzuckersenkung, begleitet von Störungen des Körpers. Manifestationen sind mit einer übermäßigen Sekretion von Katecholaminen (Hunger, Muskelzittern, Schwitzen, Tachykardie) und Erkrankungen des Zentralnervensystems (Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Lethargie, Sehstörungen) verbunden.

· Hypoglykämisches Koma - entwickelt sich mit einem starken Rückgang des Blutzuckers, Bewusstseinsverlust und erheblicher Beeinträchtigung der Körperaktivität. Vom Moment der Entwicklung bis zum Tod (ohne ausreichende Hilfe) vergehen Minuten.

Ursachen: Überdosis Insulin, Alkoholkonsum, übermäßiger physischer und psychischer Stress.

Pathogenese. Es besteht eine Verletzung der Energieversorgung von Neuronen und Zellen anderer Organe, da Glukose fehlt, Membranen und Enzyme beschädigt sind, ein Ionenungleichgewicht auftritt, die Schaffung von Ruhe- und Aktionspotenzialen gestört ist. Mit einer Abnahme des Blutzuckers wird die Freisetzung von Rückregulationshormonen (Adrenalin, Glucagon, Cortisol, Somatotropin) stimuliert, aber bei Hyperinsulinämie wird die resultierende Glukose schnell von den Geweben verbraucht und der Glukosespiegel sinkt weiter. Symptome einer Hypoglykämie treten aufgrund einer Reaktion auf eine Abnahme der Glukose und kompensatorische Reaktionen auf Hypoglykämie auf.

Die Behandlung zielt darauf ab, Hypoglykämie (Glukoseverabreichung) zu beseitigen, die zugrunde liegende Erkrankung zu behandeln, die pathogenetischen Verbindungen des hypoglykämischen Komas zu blockieren und die Symptome (Kopfschmerzen, Tachykardie) zu beseitigen.

Hyperglykämie - Ein Syndrom, das durch einen Anstieg des Blutzuckers über dem Normalwert gekennzeichnet ist.

Ursachen: Endokrinopathie, Überessen, neurologische und psychogene Störungen, Leberpathologie.

Eine Endokrinopathie führt zu Hyperglykämie als Folge von Insulinmangel (ihre Auswirkungen) oder zu einem Übermaß an Kontrainsulinhormonen (ihre Wirkungen).

Überschüssiges Glucagon kann aus einer Hyperplasie von α-Zellen von Pankreasinseln resultieren, was zur Stimulierung der Gluconeogenese und Glycogenolyse führt.

Ein Überschuss an Glukokortikoiden tritt bei Hypertrophie oder Tumoren der Nebennierenrinde auf, Hypersekretion von Corticotropin, die zur Aktivierung der Gluconeogenese und zur Hemmung der Aktivität der Hexokinase führt.

Ein Überschuss an Katecholaminen (Phäochromozytom) aktiviert die Glyconeogenese.

Ein Übermaß an Schilddrüsenhormonen tritt auf, wenn diffuses oder nodales Hormon-aktiver Kropf auftritt und zu erhöhter Glykogenolyse und Gluconeogenese, Inhibierung der Glykogenese, Aktivierung der Glukoseabsorption im Darm führt.

Überschüssiges Somatotropin (Adenohypophysenadenom) aktiviert die Glykogenolyse und hemmt die Glukoseverwertung.

Bei Insulinmangel siehe Diabetes.

Zu den neurologischen und psychogenen Störungen gehören psychische Erregung, Stress, Kausalgie, bei der die Sympathikus- und Hypothalamus-Hypophysen-Systeme aktiviert werden - die Hormone dieser Systeme führen zu Hyperglykämie.

Übermäßiges Essen (langfristiger übermäßiger Konsum von Kohlenhydraten aus der Nahrung) führt zu einer erhöhten Aufnahme von Glukose, ein Überschuß an Kohlenhydraten im Darm regt die Glykogenolyse in Hepatozyten an.

Leberpathologie - Hepatozyten sind aufgrund einer Leberinsuffizienz nicht in der Lage, Glykogen aus Glukose zu synthetisieren.

· Hyperglykämisches Syndrom - ein signifikanter Anstieg des Glukosespiegels (über 10,5 - 11,5 mmol / l), begleitet von Störungen der Vitalaktivität. Es äußert sich in Glukosurie, Polyurie, Polydipsie, Hypohydratisierung und arterieller Hypotonie.

Glykogenose - Eine typische Form des Kohlenhydratstoffwechsels erblichen oder angeborenen Ursprungs, gekennzeichnet durch zu starke Ansammlung von Glykogen in den Zellen, was zu einer Störung der Vitalaktivität des Organismus führt.

Sie entstehen als Folge von Mutationen in den Genen, die für die Synthese der spaltenden Enzyme oder die Bildung von Glykogen kodieren. Dies führt zum Fehlen oder zu einer geringen Aktivität von Glycogenolyseenzymen oder zur Glykogensynthese. Glykogenosen werden hauptsächlich autosomal-rezessiv vererbt.

Pathophysiologie von Diabetes mellitus

Pathologische Physiologie von Diabetes

Insulinmangel bei Diabetes mellitus führt in erster Linie zu einer Abnahme der Glukoseaufnahme durch die Zellen und zu Hyperglykämie. Ein besonders hoher Glukosegehalt im Blutplasma wird kurz nach dem Verzehr beobachtet (die sogenannte postprandiale Hyperglykämie).

Normalerweise sind die Glomeruli für Glukose undurchlässig, aber wenn der Plasmaspiegel über 9-10 mmol / l liegt, beginnt er mit Urin (Glukose) aktiv auszuscheiden. Dies führt wiederum zu einer Erhöhung des osmotischen Drucks des Urins, wodurch die Rückresorption von Wasser und Elektrolyten durch die Nieren verlangsamt wird. Die Menge des täglichen Urins steigt auf 3-5 Liter (7-8 Liter in schweren Fällen), d.h. Polyurie entwickelt sich und folglich Dehydratation (Hypohydratation) des Organismus (Abb. 27.1), welche

Abb. 27.1. Pathophysiologie des Insulinmangels.

Abb. 27.1. Pathophysiologie

begleitet von großem Durst. In Abwesenheit von Insulin kommt es zu einem übermäßigen Abbau von Proteinen und Fetten, die von Zellen als Energiequellen verwendet werden. Zum einen verliert der Körper Stickstoff (in Form von Harnstoff) und Aminosäuren, zum anderen werden toxische Lipolyseprodukte - Ketone1 - angesammelt. Letztere spielen eine sehr wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Diabetes mellitus: Die Eliminierung von starken Säuren, die Acetessig- und p-Hydroxybuttersäure sind, führt zum Verlust von Pufferkationen, zur Absenkung der alkalischen Reserve und zur Ketoazidose. Besonders empfindlich gegenüber Änderungen des osmotischen Blutdrucks und der Parameter des Säure-Basen-Gleichgewichts von Hirngewebe. Die Zunahme der Ketoazidose kann zu Ketoacid-Koma und später zu irreversiblen Schäden an Neuronen und zum Tod des Patienten führen.

Diabetes mellitus verursacht eine Reihe von Komplikationen, von denen einige schwerwiegender sind als Diabetes selbst und zu Behinderungen und zum Tod führen können. Die meisten Komplikationen beruhen auf Blutgefäßen aufgrund von Arteriosklerose und Glykosylierung von Proteinen (d. H. Glukoseanbindung an Proteinmoleküle).

Die wichtigsten Komplikationen bei Diabetes:

• Arteriosklerose, die wiederum zur Entwicklung makro-spastischer Komplikationen führt: Herzinfarkt und Schlaganfall. Atherosklerose ist für 65% der Diabetiker die unmittelbare Todesursache;

• Nephropathie (Nierenschaden) mit fortschreitendem chronischem Nierenversagen (bei 9-18% der Patienten);

1 Acetyl-CoA, das in der Leber während der schnellen Oxidation von Fettsäuren gebildet wird, wird weiter in Acetoessigsäure umgewandelt, die zu ß-Hydroxybuttersäure überwältigt wird, und dann zu Aceton decarboxyliert. Lipolyseprodukte können im Blut und im Urin von Patienten (den sogenannten Ketonen oder Ketonkörpern) nachgewiesen werden.

Diabetes mellitus -o 485

• Neuropathie (hauptsächlich periphere Nerven sind betroffen);

• Retinopathie (Netzhautschädigung, die zur Erblindung führt) und Katarakte (reduzierte Linsentransparenz);

• Verringerung der Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen Infektionen;

• trophische Hautstörungen (mit Bildung nicht heilender Geschwüre). Getrennt wird das diabetische Fußsyndrom (Infektion, Geschwür und / oder Zerstörung des tiefen Gewebes des Fußes) isoliert, was mit neurologischen Störungen (Neuropathie) und einer Abnahme des Hauptblutflusses (Angiopathie) in den Arterien der unteren Extremitäten verbunden ist. Das diabetische Fußsyndrom ist die häufigste Komplikation bei Diabetes.

Aufgenommen am: 2016-03-15; Ansichten: 374;

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Daher verlässt es die Mitochondrien und spaltet sich im Zytoplasma in seine ursprünglichen Verbindungen. Cytoplasmatisches Acetyl-CoA (Schema 1) kann als Substrat bei der Synthese von IVH oder Cholesterin dienen.

Pathophysiologie von Diabetes mellitus

Um jedoch die Bildung von hohen Fettsäuren zu induzieren, ist es erforderlich, Malonyl-CoA durch Carboxylierung von Acetyl-CoA zu erhalten. Wie oben erwähnt, wird das Enzym dieser Reaktion durch die kontrainsularen Hormone gehemmt, und das gesamte aus den Mitochondrien freigesetzte Acetyl-CoA wird auf die Cholesterinsynthese gerichtet.

Hypertriacylglycelämie. Die erhöhte Konzentration von IVH im Blut von Patienten mit Diabetes (siehe oben) trägt zu ihrem Eindringen in das Zytoplasma von Hepatozyten bei. Aber die Verwendung von hohen Fettsäuren zu Energiezwecken wächst nicht, weil Sie können die Mitochondrienmembran nicht überwinden (aufgrund von Insulinmangel wird die Arbeit des Trägers, des Carnitin-Systems, beeinträchtigt). Und im Zytoplasma von Zellen akkumulieren Fettsäuren in der Lipogenese (Fettdegeneration der Leber), werden in VLDL eingeschlossen und in das Blut abgegeben.

Dyslipoproteinämie. Alle oben genannten Veränderungen im Lipidmetabolismus (verstärkte Cholesterinsynthese, PL-Glykosylierung) tragen zur Anhäufung von VLDL und LDL bei gleichzeitiger Abnahme der HDL-Werte bei.

Verletzung der Peroxidhomöostase. Bekanntermaßen ist die für Diabetes charakteristische Hypoxie einer der Induktoren des FLOOR. Darüber hinaus wird die Unterdrückung von NADP +, die als Bestandteil des Radikalschutzes so wichtig ist, aufgrund der Unterdrückung von PFP reduziert.

Hyperazotämie Traditionell bezieht sich dieser Begriff auf die Summe der Werte von niedermolekularen stickstoffhaltigen Verbindungen (Harnstoff, Aminosäuren, Harnsäure, Kreatin, Kreatinin usw.). Hyperminoazidämie bei Diabetes wird verursacht durch: 1) gestörte Membranpermeabilität für Aminosäuren; 2) Verlangsamung der Verwendung von Aminosäuren bei der Biosynthese von Proteinen, da Die Rate von PPP, einer Quelle von Ribose-5-phosphat, einer obligatorischen Komponente von Mononukleotiden, die an der Synthese von RNA-Matrix bei der Proteinsynthese beteiligt sind, wird reduziert (Schema 1). Beide (1,2) Schäden sind auf Insulinmangel zurückzuführen. Und viele kontrainsulare Hormone haben einen übermäßigen katabolischen Effekt (Tabelle 2), d.h. aktivieren Sie die Proteolyse, die auch für Hyperaminoazidämie sorgt.

Darüber hinaus führt die Verletzung der Verwendung von Glukose mit Energie für Diabetes aufgrund der Wirkung der gleichen Insulin-Hormone zu einem Anstieg der Glukoneogenese (Schema 2), hauptsächlich aus Aminosäuren und zur Beschleunigung des Abbaus ketogener Aminosäuren unter Bildung von Ketonkörpern - nicht zu schlechten Energiequellen. Eines der Endprodukte beider Umwandlungen wird Ammoniak sein, das durch die Synthese von Harnstoff neutralisiert wird. Folglich wird bei Diabetes ein erhöhter Spiegel dieser Substanz (Hypercarbamidämie) festgestellt.

Abnahme der Schutzkräfte. Aufgrund des Insulinmangels verlangsamt sich die Geschwindigkeit der Proteinsynthese (siehe oben), einschließlich der Immunglobuline. Darüber hinaus verlieren einige von ihnen nach der Glykosylierung (siehe oben) ihre Eigenschaften, daher die Entwicklung bei Patienten mit Pustelerkrankungen, Furunkulose usw.

Erhöhter osmotischer Blutdruck durch Anhäufung verschiedener niedermolekularer Verbindungen (Glukose, Amino, Ketosäuren, Laktat, PVC usw.).

Dehydratisierung (Dehydratisierung) von Geweben aufgrund eines erhöhten osmotischen Blutdrucks.

Azidose aufgrund der Anhäufung saurer Produkte (Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat, Lactat, Pyruvat usw.).

Anders - Urien. Glykosurie, Ketonurie, Aminoazidurie, Laktatazidurie usw. - wegen Überschreitung der Nierenschwellenwerte.

Erhöhtes spezifisches Gewicht des Urins aufgrund der Entwicklung von Urin.

Polyuria a) Für die Entfernung verschiedener Substanzen wird eine zusätzliche Wassermenge benötigt;

b) wegen Polydipsie.

Polydipsia Erhöhter Durst aufgrund eines erhöhten osmotischen Drucks im Blutplasma und eines erhöhten Wasserverlustes im Urin.

Polyphagy. Eines der ersten und Hauptsymptome von Diabetes. Aufgrund eines Insulinmangels wird die Membranpermeabilität für Glukose, Aminosäuren und IVH beschädigt. Das Blut ist "voll" und die Zellen sind "hungrig".

Ähnliche Veränderungen im Stoffwechsel bedrohen die Entwicklung verschiedener Komplikationen (akute und chronische).

Die schwerwiegendsten akuten Komplikationen sind:

Hyperosmolares Bezketonnaya-Koma

Die Hauptglieder der diabetischen Ketoazidose sind Hyperglykämie (mehr als 10 mmol / l), also Glukosurie, Hyperosmolarität im Plasma, Hyperketonämie. Das letztere Symptom verursacht eine metabolische Azidose (Abnahme des Bicarbonatplasmas). Daher wird in den Nieren - die Verzögerung von H +, die die Azidose verstärkt, das Atmungszentrum stimuliert, die Atmung vertieft und abnimmt - Kussmaul atmet, das CO2 wird entfernt, wodurch der Schweregrad der Azidose verringert wird, das Bicarbonatdefizit jedoch steigt. Das klassische Zeichen dafür ist der Geruch von Aceton aus dem Mund. Ketoazidose wird durch fettreiche Nahrung hervorgerufen und in Gegenwart von Kohlenhydraten gehemmt.

Grundlage der diabetischen Laktatazidose ist die Entwicklung einer hohen Hyperlaktazidämie (siehe oben), die durch Gewebehypoxie und einen beeinträchtigten Säure-Basen-Status erleichtert wird.

Das hyperosmolare Bezketonnaya-Koma tritt bei Patienten mit mittleren und hohen Alters häufiger auf. Es ist durch eine hohe Hyperglykämie (mehr als 55 mmol / l) gekennzeichnet, wobei natürlich die Osmolarität des Blutplasmas stark ansteigt und das Auftreten von Glukose im Urin die osmotische Diurese (Wasser- und Elektrolytverlust) verursacht. Im Gegensatz zur ersten Komplikation weisen solche Patienten keine Hyperketonämie und Ketonurie auf.

Hypoglykämisches Koma entwickelt sich während einer chronischen Überdosierung

Pathologische Physiologie von Diabetes. Ketoazidose

Diabetes mellitus ist durch eine tiefgreifende Stoffwechselstörung von Kohlenhydraten gekennzeichnet, die sich durch Hyperglykämie und Glukosurie sowie einen erhöhten Abbau der Fett- und Eiweißreserven des Körpers äußert. Wie oben erwähnt, wurden die Ergebnisse einer Untersuchung des Atmungskoeffizienten und des Verhältnisses von Glucose zu Stickstoffgehalt im Urin lange Zeit als Beweis dafür angesehen, dass die Entwicklung von Diabetes durch die Unfähigkeit des Körpers verursacht wird, Kohlenhydrate in Abwesenheit von Insulin zu verwenden.

Diese einfache Hypothese kann jedoch nicht den Ursprung der beobachteten Störungen erklären, da sich herausstellte, dass die Fähigkeit zur Verwendung von Glukose bei Diabetes tatsächlich beeinträchtigt ist, die Oxidation von Glukose und deren Umwandlung in Glykogen ohne Beteiligung von Insulin erfolgen kann. Es ist also bekannt, dass die Oxidation von Glukose im Gehirn, in den Nieren, in der Leber, im Myokard und anscheinend in einigen anderen Geweben mit sehr wenig oder keinem Insulin erfolgen kann, obwohl diese Gewebe Kohlenhydrate verwenden. Zusätzlich zu depancreatized Tieren, die körperliche Arbeit leisten, steigt der Verbrauch von Kohlenhydraten.

Da die Intensität des Glukoseverbrauchs durch Gewebe proportional zu seinem Gehalt in Körpergewebeflüssigkeiten ist, sollte bei Diabetes beobachtete Hyperglykämie die Glukoseverwertung stimulieren, die bei milderen Formen der Erkrankung normale Werte erreichen kann. So kann ein moderater Grad an Hyperglykämie, die die charakteristischste Manifestation von Diabetes beim Menschen ist, als kompensatorischer Mechanismus betrachtet werden, der die durch Insulinmangel verursachten Störungen zumindest teilweise neutralisiert.

Wenn jedoch Hyperglykämie die Fähigkeit der Nieren übersteigt, Glukose wieder zu absorbieren, und einen immer schnelleren Verlust davon im Urin, dann ist ein höherer Glukosespiegel im Blut erforderlich, um die Kompensation aufrechtzuerhalten. Diese höhere Glukosekonzentration im Blut kann nur durch eine intensivere Glukosebildung in der Leber erreicht werden. Letzteres kennzeichnet zusammen mit einer reduzierten Glukoseverwertung durch das Gewebe einen schwerwiegenderen Zustand von Insulinmangel.

Obwohl in der Regel auf durch Insulinmangel verursachte Stoffwechselstörungen fokussiert ist, besteht kein Zweifel, dass bei Diabetikern in einigen Geweben morphologische Läsionen bereits vor dem Auftreten charakteristischer Manifestationen der Hyperglykämie nachgewiesen werden können. Darüber hinaus werden, wie oben erwähnt, die bei Kindern und fleischfressenden Tieren beobachteten biochemischen Störungen nicht bei Tieren anderer Tierarten gefunden.
Daher ist es wahrscheinlich, dass ein wichtiger Faktor am Mechanismus der Insulinwirkung beteiligt ist, der sich nur bei fortgeschrittenem Diabetes durch schwere Hyperglykämie äußert.

Ketoazidose

Bei gutartiger Diabetes mit leichter Glukosurie fehlt die Ketoazidose. Die Menge an Acetoessigsäure, die während des übermäßigen Abbaus von Fettsäuren gebildet wird, um den Glukoseverlust auszugleichen, überschreitet nicht die Menge, die der Körper im Austauschprozess verwenden kann. Wenn jedoch der Glukoseverlust sehr hoch ist (100–200 g pro Tag), wird die Menge an verwendeten Fettsäuren so groß, dass die Bildung von Ketonkörpern die Fähigkeit des Körpers, sie zu nutzen, übersteigt.

Ketone reichern sich im Blut an und werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Acetessig- und b-Hydroxybuttersäure erfolgt in Form ihrer Verbindungen mit Kationen; Ein Verlust von Natrium und Kalium tritt auf, was den Mangel an osmotisch aktiven Substanzen im Zusammenhang mit dem Glukoseverlust sowie die bereits bestehende Tendenz zum Austausch von Azidose verstärkt. Bei Tieren wie Schweinen und Vögeln, deren Körper in der Lage ist, selbst große Mengen an Acetoessigsäure effektiv zu verwenden, verursacht die Pankreathektomie keine Ketoazidose. In diesem Fall erreicht der Abbau von Fettsäuren keinen übermäßigen Grad, und Diabetes stellt keine so schwere Erkrankung dar wie bei Menschen und Hunden.

Daher ist die Ketoazidose, die ein charakteristisches Symptom für schweren Diabetes ist, eine Folge von übermäßiger Glukosebildung und Körperverlust. Glykosurie führt aufgrund der Einführung von Floridzin, obwohl sie Hypoglykämie verursacht, zu Ketoazidose sowie während des Fastens, wobei die Befriedigung der Bedürfnisse des Körpers durch den Abbau von Fett- und Eiweißreserven, die Glukosequellen sind, gewährleistet wird.
Bei all diesen Zuständen ist die durch die Verabreichung von Glukose hervorgerufene Verbesserung darauf zurückzuführen, dass sie das übermäßige Neoplasma der Glukose in der Leber verhindert.

Inhaltsverzeichnis zum Thema "Erkrankungen der Thymusdrüse und der Bauchspeicheldrüse":

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Diabetes mellitus Typ 1 und 2: Pathophysiologie und Behandlungsansätze

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  • Histologie und Morphologie der Bauchspeicheldrüse
  • Physiologie der Bauchspeicheldrüse. Pankreaktomie bei Tieren
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