Dosierungsformen und Wirkung der veränderten Freisetzung

  • Analysen

... Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung und Wirkung sind eine relativ junge Gruppe von Formen.

MEDIZINISCHE FORMEN MIT VERÄNDERTER VERZÖGERUNG

Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung sind eine Gruppe von Dosierungsformen mit einer gegenüber der üblichen Form modifizierten Form (1) des Mechanismus und (2) der Art der Freisetzung von Arzneimitteln.

Abhängig vom Grad der Kontrolle des Freigabeprozesses gibt es:
I - Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung;
II - verlängerte Dosierungsformen.

Diese beiden Gruppen können in Abhängigkeit von der Kinetik des Verfahrens in Dosierungsformen unterteilt werden:
• mit periodischer Freigabe;
• kontinuierliche Freigabe;
• verzögerte Freigabe.

Die meisten modernen Darreichungsformen weisen modifizierte Freisetzungsvarianten auf.


() MEDIZINISCHE FORMEN MIT KONTROLLIERTER LIEFERUNG

Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung (Syn.: Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung, Dosierungsformen mit programmierter Freisetzung) sind eine Gruppe von Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung, die durch eine Verlängerung der Eintrittszeit des Arzneimittels in die Biophase und seine Freisetzung entsprechend den tatsächlichen Bedürfnissen des Körpers gekennzeichnet sind.

Die folgenden Anforderungen gelten für Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung (wenn eine der unten aufgeführten Bedingungen nicht erfüllt ist, wird die Dosierungsform als verlängerte Form bezeichnet):
1 - die Art der mathematischen Abhängigkeit der Menge des freigesetzten Wirkstoffs von den Parametern, die den Freisetzungsprozess beeinflussen (der Unterschied zu den verlängerten Darreichungsformen) ist bekannt;
2 - der Arzneistoff wird gemäß dem Programm für die pharmakokinetische Geschwindigkeit oder Geschwindigkeit freigesetzt;
3 - Die Freisetzungsrate wird durch physiologische Bedingungen (pH-Wert und Enzymzusammensetzung von Magen-Darm-Flüssigkeiten usw.) nicht oder nur geringfügig beeinflusst, so dass sie durch die Eigenschaften des Systems selbst bestimmt wird und theoretisch mit ausreichender Genauigkeit vorhergesagt werden kann.

Die moderne Nomenklatur der Formen mit kontrollierter Freisetzung umfasst therapeutische Systeme, Kapseln mit kontrollierter Freisetzung, Spansules und Tabletten mit kontrollierter Freisetzung.


() MEDIZINISCHE FORMEN VERLÄNGERT

Verlängerte Dosierungsformen (von lat. Prolongare - um zu verlängern, longus long, long) - Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung, die die Dauer des Arzneimittels verlängern, indem sie die Freisetzung verlangsamen.

Die folgenden Anforderungen werden an längere Dosierungsformen gestellt:
1 - Die Konzentration des aus dem Medikament freigesetzten Arzneimittels sollte keinen erheblichen Schwankungen unterliegen und für eine bestimmte Zeit im Körper optimal sein.
2 - in die Dosierungsform eingebrachte Hilfsstoffe müssen vollständig aus dem Körper ausgeschieden oder inaktiviert werden;
3 - Verlängerungsmethoden sollten einfach und erschwinglich sein und sich nicht negativ auf den Körper auswirken.

Abhängig vom Verabreichungsweg werden verlängerte Formen unterteilt in:
1 - Depot-Dosierungsformen;
2 - Dosierungsformen verzögern.
Unter Berücksichtigung der Kinetik des Prozesses gibt es verschiedene Darreichungsformen:
3 - mit periodischer Freigabe;
4 - mit kontinuierlicher Freigabe;
5 - mit zeitverzögerter Freigabe.

(1) Darreichungsformen des Depots (aus Frankreich. Depot - Lagerhaus, Latin. Depono - beiseite stellen; syn.: Darreichungsformen hinterlegt) - parenteral verlängerte Darreichungsformen für Injektions- und Implantationszwecke, um die Entstehung des Medikamentenvorrats im Körper und dessen langsame Freisetzung sicherzustellen.

Die moderne Nomenklatur der Depot-Dosierungsformen umfasst:
1 - injizierbare Formen: Öllösung, Depotsuspension, Ölsuspension, mikrokristalline Suspension, mikronisierte Ölsuspension, Insulinsuspensionen, Injektionsmikrokapseln, Mikrokügelchen zur Injektion;
2 - Implantationsformen: Depot-Tabletten, subkutane Tabletten, subkutane Kapseln (Depot-Kapseln), Intraokularfilme, Augen- und Intrauterinsysteme.

Für die Bezeichnung von parenteralen Applikations- und Inhalations-Dosierungsformen mit langsamer Freisetzung des Wirkstoffs wird der Begriff "verlängert" oder allgemeiner verwendet - "mit modifizierter Freisetzung".

(2) Dosierungsformen retard (aus Lat. Retardo - verlangsamen, Tardus - leise, langsam; Synonym: retards, retardierte Dosierungsformen) - enteral verlängerte Dosierungsformen, die die Bildung des Medikamentenvorrats im Körper und seine anschließende langsame Freisetzung sicherstellen. Vorwiegend oral verwendet; Einige Retard-Dosierungsformen sind für die rektale Verabreichung vorgesehen.

Abhängig von der Produktionstechnologie werden Retard-Dosierungsformen in zwei Haupttypen unterschieden:
• Dosierungsformen verzögern den Reservoirtyp
• Darreichungsformen vom Retard-Matrix-Typ.

Formen des Reservoirtyps repräsentieren den Kern, der die Arzneistoffsubstanz enthält, und die Polymer- (Membran-) Hülle, die die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt. Das Reservoir kann eine Einzeldosisform (Tablette, Kapsel) oder medizinische Mikroform sein, von denen viele die Endform (Pellets, Mikrokapseln usw.) bilden.

Formen des Verzögerungsmatrixtyps enthalten eine polymere Matrix, in der die Arzneistoffsubstanz verteilt ist, und haben oft das Aussehen einer gewöhnlichen Tablette.

Die Retard-Arzneiformen umfassen magensaftlösliche Granulate, Retardpillen, magensaftresistente Tabletten, Retard- und Retardkapseln, magensaftresistente Kapseln, Retardlösung, Retard-Lösung, Retard-Suspension, Doppelschichttabletten, magensaftresistente Tabletten, Skelettetabletten, Mehrschichttabletten, Mehrschichttabletten, Mehrschichttabletten, Mehrschichttabletten, Tablette mit Magensaft und Magensaft retard, schnelle retard, retard mité, retard forte und ultra retard; Mehrphasen-Filmtabletten, Filmtabletten usw.

(3) Dosierungsformen mit periodischer Freisetzung (syn.: Dosierungsformen mit Mehrfachfreisetzung, Dosierungsformen mit intermittierender Freisetzung) - verlängerte Dosierungsformen, mit deren Einführung der Wirkstoff in den Körper portionsweise freigesetzt wird, was im Wesentlichen den Plasmakonzentrationen ähnelt, die durch die übliche Einnahme von Tabletten erzeugt werden alle 4 Stunden Dieses Formular bietet eine Rückwirkung des Arzneimittels. Bei diesen Dosierungsformen ist eine Dosis des Arzneistoffs üblicherweise durch eine Barriereschicht voneinander getrennt, die filmisch, gepresst oder beschichtet sein kann.

Je nach Zusammensetzung kann die Dosis des Wirkstoffs freigesetzt werden:
• oder nach einer bestimmten Zeit, unabhängig von der Lokalisation des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt;
• oder zu einem bestimmten Zeitpunkt im rechten Teil des Verdauungstraktes.

Dosierungsformen mit periodischer Freisetzung umfassen Doppelschichttabletten und Doppelschichtdragees ("Duplex"), Mehrschichttabletten.

(4) Dosierungsformen mit kontinuierlicher Freisetzung (syn.: Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung) sind verlängerte Dosierungsformen, bei deren Einführung die anfängliche Dosis des Wirkstoffs in den Körper freigesetzt wird und die restlichen (Erhaltungs) -Dosen mit einer konstanten Rate freigesetzt werden, die der Geschwindigkeit der Eliminierung und Sicherstellung entspricht Konstanz der gewünschten therapeutischen Konzentration. Dosierungsformen mit kontinuierlicher, gleichmäßig verlängerter Freisetzung bewirken die unterstützende Wirkung des Arzneimittels.

Die Dosierungsformen zur kontinuierlichen Freisetzung umfassen gerahmte Tabletten, Tabletten und Kapseln mit Mikroformen usw.

(5) Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sind verlängerte Dosierungsformen, bei deren Einführung die Wirkstofffreisetzung in den Körper später beginnt und länger dauert als bei der üblichen Dosierungsform. Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sorgen für einen verzögerten Wirkungseintritt des Wirkstoffs.

Ein Beispiel für Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung können ultralange Suspensionen sein, die mit Insulin ultralent sind.

MEDIZINISCHE FORMEN MIT VERÄNDERTER AKTION

Dosierungsformen mit einer modifizierten Wirkung sind Dosierungsformen, die durch den Zeitpunkt des Wirkungseintritts, die Dauer und die Schwere der Wirkung von Arzneimitteln gekennzeichnet sind, die im Vergleich zur üblichen Form modifiziert sind.

() Formen mit einem veränderten Wirkungszeitpunkt umfassen Darreichungsformen:
1 - schnell;
2 - maxirapid;
3 - regelmäßig;
4 - Formulare mit verzögerter (verzögerter) Aktion.

() Für Formen mit einer veränderten Wirkdauer gelten Dosierungsformen:
1 - mit längerer Aktion;
2 - mit wiederholter Aktion;
3 - mit einer unterstützenden Aktion.

() Für Formulare mit verändertem Schweregrad der Wirkung umfassen Dosierungsformen:
1 - forte;
2 - sieben;
3 - drücken

Anmerkung: Bei Insulindosierungsformen wird die Dauer der Aktionsmodifikation durch die Begriffe lang, halb lang, ultralang angegeben. eine Kombination aus der Änderung der Geschwindigkeit des Einsetzens des Effekts und der Dauer der Aktion - Band, siebenlente, ultralente.


() MEDIZINISCHE FORMEN MIT VERÄNDERTER WIRKUNG DER VERWALTUNGSZEIT

Schnelle Dosierungsformen (von Lat. Rapidus - schnell, schnell, stark) - Dosierungsformen mit einem modifizierten (beschleunigten) Einsetzen des Arzneimittels.


() MEDIZINISCHE FORMEN MIT ÄNDERUNG DER AKTION

Erweiterte Dosierungsformen (syn.: Durant-Dosierungsformen, von Französisch durant-anhaltend) - Dosierungsformen mit einer veränderten Dauer der Arzneimittelwirkung aufgrund einer längeren Freisetzung des Wirkstoffs. Die Dauer des Medikaments beträgt 12 Stunden bis zu mehreren Tagen, Wochen, Monaten. Die moderne Nomenklatur erweiterter Dosierungsformen umfasst sowohl enterale (hauptsächlich orale) als auch parenterale (hauptsächlich Injektions- und Implantationsformen). (siehe Dosierungsformen verlängert).

Dosierungsformen mit wiederholter Wirkung - Dosierungsformen mit einer veränderten Wirkdauer des Arzneimittels aufgrund der periodischen Freisetzung des Arzneimittels. (siehe Dosierungsformen mit periodischer Freisetzung).

Unterstützende Dosierungsformen - Dosierungsformen mit einer veränderten Wirkdauer des Arzneimittels aufgrund der kontinuierlichen und gleichmäßig verlängerten Freisetzung des Arzneimittels (siehe Dosierungsformen mit kontinuierlicher Freisetzung).


() MEDIZINISCHE FORMEN MIT VERÄNDERTEM AUSDRUCK VON AKTIONEN

Darreichungsformen forte (aus dem lateinischen Fortis-Strong) - Darreichungsformen mit modifizierter Wirkung, gekennzeichnet durch die maximale Dosierung des Wirkstoffs und die ausgeprägteste therapeutische Wirkung.

Sieben Dosierungsformen sind Dosierungsformen mit modifizierter Wirkung, die durch eine durchschnittliche Dosierung des Wirkstoffs und einen mäßig ausgeprägten therapeutischen Effekt gekennzeichnet sind.

Darreichungsformen mité (aus dem lateinischen Mitis-quiet) - Darreichungsformen mit modifizierter Wirkung, gekennzeichnet durch die minimale Dosierung des Wirkstoffs und die minimale ausgeprägte therapeutische Wirkung.

Was sind die Vorteile von Medikamenten mit veränderter Wirkstofffreisetzung?

Es gibt Vorteile. Und bedeutend.

Weil ein Teil des Medikaments schnell und der andere Teil langsam freigesetzt wird. Und Sie müssen nicht lange warten, bis die Medizin wirkt.

Und Sie können es weniger häufig nehmen, zum Beispiel einmal am Tag, und kein Paket zur Arbeit mitnehmen.

Diese Dosierungsformen sind teurer. Für die Herstellung benötigen spezielle Geräte. Bedeutet eine gut ausgestattete Fabrik. Meist handelt es sich dabei um Zweischichttabletten. Nach dem Verwischen sind diese Schichten zu sehen. Um eine langsame Freisetzung zu erreichen, benötigen Sie eine spezielle Matrix aus allmählich auflösendem inerten Polymerträger.

Zusammenfassung Zusammenfassung

Der Hauptzweck dieses Leitfadens besteht in der Charakterisierung der Studien, die erforderlich sind, um die Wirksamkeit, Sicherheit, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Medikamenten mit veränderter Wirkstofffreisetzung nach oraler Verabreichung, intramuskulärer und subkutaner Verabreichung und transdermalen Dosierungsformen beim Menschen zu untersuchen, und spiegelt die allgemeinen Prinzipien der Planung, Durchführung und Bewertung solcher Studien wider. Die Überarbeitung der Leitlinien für das Studium der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz (EWP / QWP / 1401/98) hat gezeigt, dass weitere Anpassungen erforderlich sind. Darüber hinaus enthält der Leitfaden aktualisierte Anforderungen für transdermale Verabreichungssysteme (STDs) und Empfehlungen für einzelne Wirkstoffe mit veränderter Wirkstofffreisetzung, z. B. für intramuskuläre / subkutane Depotpräparate.

1. Einleitung (Referenz)

1.1. Arten von veränderten Freisetzungs- und Dosierungsformen

Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung sind Arzneimittel, deren Geschwindigkeit und / oder Ort der Freisetzung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) von denen einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung abweicht, die auf dieselbe Weise verabreicht werden. Eine solche absichtliche Modifikation wird durch eine spezielle Zusammensetzung und (oder) Herstellungsverfahren erreicht. In diesem Handbuch behandelte Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung umfassen Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung für die orale Verabreichung, intramuskuläre, subkutane Verabreichung und transdermale Dosierungsformen.

  • Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung: Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sind Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung, die im Vergleich zu einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung, die auf dieselbe Weise verabreicht wird, eine verzögerte Freisetzung aufweisen.
  • Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung: Die Freisetzung des Wirkstoffs aus solchen Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung wird für einen bestimmten Zeitraum nach der Verabreichung oder Anwendung der Zubereitung verzögert. Die anschließende Freisetzung ist der der Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung ähnlich.
  • Mehrphasige Freigabedosierungsformen:
  • Biphasische Freisetzung: Die erste Freisetzungsphase wird durch die rasche Freisetzung eines Teils der Dosis bestimmt, wodurch eine therapeutische Konzentration des Arzneimittels unmittelbar nach der Verabreichung bereitgestellt wird. Die zweite Phase der verlängerten Freisetzung liefert einen Bruchteil der Dosis, die erforderlich ist, um die wirksame Konzentration des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.
  • Pulsierende Freisetzung: Die pulsierende Freisetzung zielt darauf ab, in regelmäßigen Abständen einen Teil des freigesetzten Wirkstoffs abzugeben.
  • Mehrfacheinheit: Eine Mehrfacheinheitsdosierungsform enthält viele Einheiten, zum Beispiel Pellets oder Granulate, von denen jedes Hilfsstoffe enthält, die die Freisetzung steuern, beispielsweise in einer Gelatinekapsel oder zu einer Tablette komprimiert.
  • Einzeleinheit: Einzeldosierungsformen bestehen nur aus einer Einheit, beispielsweise einer osmotischen Tablette.
  • Intramuskuläre / subkutane Depotpräparate: Bei der Depot-Injektion handelt es sich in der Regel um ein subkutanes oder intramuskuläres Medikament, das seinen Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum kontinuierlich freisetzt. Subkutane Depotvorbereitungen umfassen Implantate.
  • Transdermale Abgabesysteme (Transdermal Delivery Systems, STDs): Ein CTD oder ein transdermales Pflaster ist ein flexibles pharmazeutisches Präparat in verschiedenen Größen, das einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, die auf intakter Haut aufgetragen werden, um eine systemische Zugänglichkeit zu erreichen.

Abhängig von der Methode des Dispergierens des Wirkstoffs in anderen Komponenten des Pflasters gibt es zwei Hauptarten von transdermalen Pflastersystemen:

  • Matrixsysteme mit Freisetzung basierend auf der Diffusion des Wirkstoffs.
  • Reservoirsysteme, die eine spezielle Flüssigkeitskammer mit dem Wirkstoff enthalten, dessen Freisetzung durch die Membran gesteuert wird.

1.2. Grundlagenentwicklung

Die Entwicklung eines Arzneimittels mit einer modifizierten Freisetzung sollte auf einem eindeutigen klinischen Bedarf (z. B. Erhöhung der Adhärenz und (oder) der Patientensicherheit) und auf der Einheit physiologischer, pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Prinzipien beruhen.

Die zur Unterstützung des Registrierungsantrags eingereichte Akte muss eine vollständige Begründung für Folgendes enthalten:

  • physikalische Form und Freigabemechanismus mit veränderter Freigabe;
  • die Wahl der Dosierungsform, die funktionelle Merkmale des Arzneimittels in vitro und in vivo beschreibt;
  • die Wahl des Wirkstoffgehalts in der Einheitsdosisform;
  • klinische Begründung der neuen Darreichungsform, insbesondere in Verbindung mit den vorgeschlagenen Anwendungsgebieten und Dosierungsschemata.

1.2.1. Klinische Gründe

Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sind akzeptabel, wenn der Wirkstoff die gewünschte klinische Wirkung mit einem PK-Profil ausüben kann, das sich von dem unterscheidet, das bei Verwendung einer Form mit sofortiger Freisetzung erzielt wird. Das Medikament mit längerer Freisetzung hat gegenüber der Form mit sofortiger Freisetzung mehrere Vorteile. Zum Beispiel:

 verringerte Schwankungen der Plasmakonzentration des Arzneimittels, die länger anhaltende Wirkungen und (oder) eine verringerte Häufigkeit und (oder) Intensität unerwünschter Arzneimittelreaktionen bewirken können,

 eine geringere Verabreichungshäufigkeit und damit eine potenzielle Steigerung der Patientenadhärenz,

-Nicht-oraler Verabreichungsweg (VM / PC und STD).

Die zweiphasige modifizierte Freisetzungsform ist zweckmäßig, wenn ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist, gefolgt von einer längeren Freisetzung.

Die Entwicklung einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung ist ratsam, um den Wirkstoff vor dem sauren Milieu des Magens zu schützen, den Magen vor dem Wirkstoff zu schützen, oder wenn die Freisetzung des Wirkstoffs in einem bestimmten Darmabschnitt vorgesehen ist.

Die Entwicklung einer Dosierungsform mit pulsierbarer Freisetzung ist ratsam, wenn die Behandlung eine Korrektur des zirkadianen Rhythmus einer bestehenden Erkrankung oder, falls erforderlich, die Verabreichung mit einer geringen Häufigkeit erfordert, aber zur Erzielung der Wirksamkeit ist ein oszillierendes Plasmakonzentrationsprofil erforderlich, das für ein Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung charakteristisch ist.

1.2.2. Anwendungsfragen und Dosierungsschema

Die Bedingungen für die Verabreichung eines Arzneimittels mit modifizierter Freisetzung und in geeigneten Fällen seine Verwendung mit einem Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung müssen sich in den folgenden Situationen eindeutig widerspiegeln:

 zu Beginn der Therapie;

 gegebenenfalls Dosisauswahl;

 um eine therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten;

 bei der Festnahme akuter Zustände;

 bei speziellen Gruppen wie älteren Menschen, Kindern und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Es ist notwendig, das Fehlen von Dosierungen der Form mit modifizierter Freisetzung zu begründen, die alle erforderlichen Dosierungen abdeckt, beispielsweise eine niedrigere Dosis für spezielle Gruppen.

Gegebenenfalls sollten Empfehlungen für den Übergang zwischen Arzneimitteln mit sofortiger und modifizierter Freisetzung gegeben werden. Falls zutreffend, sollten spezifische Empfehlungen gegeben werden, um optimale Anwendungsbedingungen sicherzustellen (z. B. Anweisungen, Tabletten nicht zu kauen oder zu zerbrechen usw.).

2. Geltungsbereich

Zweck dieses Leitfadens ist es, die Studien zu charakterisieren, die zur Untersuchung der Merkmale von Abgabesystemen mit modifizierter Freisetzung beim Menschen erforderlich sind, und die allgemeinen Grundsätze der Planung, Durchführung und Bewertung einschlägiger Forschung zu reflektieren. Die genaue Art und Anzahl der erforderlichen Studien sollte jedoch auf der Grundlage der intrinsischen Eigenschaften des Wirkstoffs, des Verabreichungsweges, der Art des Verabreichungssystems und der vorgesehenen Indikation (en) individuell festgelegt werden. Der Leitfaden behandelt orale Medikationen, intramuskuläre Depotpräparate, subkutane Implantate und transdermale Dosierungsformen, die chemisch charakterisierte Wirkstoffe enthalten.

Jeder der Umstände, unter denen eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung (MV) entwickelt werden kann, erfordert separate Empfehlungen und Standards. Diese Umstände sind in drei Gruppen unterteilt:

 Registrierung von Formularen mit modifizierter Freisetzung neuer chemischer Verbindungen (NHS)

 Registrierung eines Arzneimittels mit modifizierter Freisetzung, dessen Wirkstoff in der Zusammensetzung des Arzneimittels mit einer anderen Freisetzungsrate registriert ist (beispielsweise ein Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung)

 vereinfachte Registrierung geänderter Freigabeformulare, die sich auf das auf dem Markt befindliche modifizierte Freigabeformular beziehen, z. B. Registrierung gemäß Artikel 10 Absatz 1 oder Absatz 3 [Richtlinie 2001/83 / EG]

Dieser Leitfaden enthält auch Empfehlungen zu Bioäquivalenzstudien von generischen Zubereitungen mit verzögerter und verzögerter Freisetzung, die im aktuellen Leitfaden für Bioäquivalenzstudien (CPMP / EWP / QWP / 1401/98) nicht verfügbar sind.

3. Rechtsgrundlage und anwendbare Richtlinien

Dieses Handbuch ist untrennbar mit der aktuellen Ausgabe von Anhang I der Richtlinie 2001/83 / EG sowie den europäischen klinischen Richtlinien und ICH-Richtlinien für die klinische Forschung verbunden, einschließlich der folgenden:

MP CHMP-Richtlinien für Generika / Hybridanwendungen (EMEA / CHMP / 225411/2006)

 Leitfaden zur Meldung der populationspharmakokinetischen Analysen (CHMP / EWP / 185990/06)

Die Richtlinien sind auch untrennbar mit den geltenden pharmazeutischen Qualitätsrichtlinien verbunden. Die in der Bioäquivalenzstudie verwendeten Studienmedikamente müssen gemäß den GMP-Regeln hergestellt werden, einschließlich Eudralex, Band 4.

Klinische Studien, einschließlich Bioäquivalenzstudien und pharmakokinetische Studien, die in der EU / im EWR durchgeführt werden, sollten gemäß der Richtlinie 2001/20 / EG durchgeführt werden. Außerhalb der EU durchgeführte Forschungsarbeiten, die zur Registrierung im EU / EWR bestimmt sind, sollten gemäß den in Anhang I des Gemeinschaftskodex - Richtlinie 2001/83 / EG in der aktuellen Fassung festgelegten Normen durchgeführt werden.

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  • 07.03.2014 zuletzt bearbeitet

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Tablets mit modifizierter Freigabe

Eigenschaften von Tabletten durch die Art der Freisetzung des Wirkstoffs

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Hinweis: Tabletten mit verlängerter Freisetzung erfordern eine besondere Handhabung. Sie können im Mund nicht zerbröckeln, sich auflösen oder auflösen. Diese Arzneimittel sollten sofort mit Wasser geschluckt werden. Es ist verboten, die Pille zu teilen, um die Dosierung zu reduzieren, wenn die Anweisungen nicht besagen, dass Sie dies tun können.

► Aufgabe: Um Metindol Retard-Pillen vorzuschreiben, packen. 50 stück; 1 tab. enthält Indomethacin 75 mg.

Rp.: Indometacini 0,075

Da Erzählungen dosiert N. 50 in tabulettis retard

Signa: Innen auf 1 Registerkarte. Einmal am Tag (abends)
innerhalb von 5–7 Tagen

► Aufgabe: Verschreibung von 40 Rapid-Retard Adalat SL-Tabletten mit jeweils 20 mg Nifedipin (5 mg Nifedipin in schnell freisetzender Form und 15 mg Nifedipin in langsam freisetzender Form); 1 Registerkarte zuweisen 2 mal am Tag

Rp.: Nifedipini 0,02

Da Erzählungen dosiert N. 40 in Tabulettisrapid-retard

Signa: Bei 1 Tab. 2 mal täglich nach den Mahlzeiten, ohne zu kauen und viel Flüssigkeit zu trinken

► Aufgabe: 20 Kapseln * abgeben, Diltiazem bei 0,12 verzögern

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales dosiert N. 20 in Capsulis retard

Signa: 1 Kapsel pro Tag

Hinweis: Kapseln oder andere orale Formen der Langzeitwirkung (Retard) werden wie Tabletten mit Langzeitwirkung verschrieben.

2,5. DRAGEE

Dragee (fr., Neskl., Verwendet in der einzigartigen Form von Dragée oder in der Mehrzahl von Dragées) - eine feste Dosierungsform, die durch Aufbringen von Wirkstoffen auf inerte Trägermikroteilchen unter Verwendung von Zuckersirupen erhalten wird (OST-Industriestandard 91500.05.001-00 pr. Gesundheitsministerium der Russischen Föderation vom 27. Juli 2016 (Nr. 538n)

Verkürzte Rezeptrezeptur. Drops werden nur auf eine Weise geschrieben: in erster Linie nach Rp. schreib Dragee.

Von INN verschriebene Tropfen

► Aufgabe: Aminazin (Chlorpromazin) Dragee ausgeben. RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025

DatalesdosesN. 30

Signa: 1 Tablette dreimal täglich

Schreiben eines Drazhepo nach Handelsnamen (in den in Abschnitt 1.3.4 aufgeführten Fällen) Der Buchstabe beginnt mit dem Namen der Darreichungsform (dragees - m. H) und gibt dann den Handelsnamen des Dragees in Anführungszeichen mit einem Großbuchstaben an. n. und ihre Anzahl. Die Dosis eines solchen Dragees zeigt nicht an.

► Aufgabe: Dispit Revit Dragee (Retinol + Thiaminhydrochlorid + Riboflavin + Ascorbinsäure), Packung à 100 Stck.

Rp.: Dragees "Revitum" N. 100

Da.

Signa: 1 Tablette zweimal täglich

15 Minuten nach dem Essen

2.6. UNTERSTÜTZUNG (SUPPOSITORIA)

Suppositorium (im. N. O. Parts - Suppositorium; in; n. N. Units - Suppositorium; v. Mn. H. - Suppositoria) ist eine Dosierungsform, die bei Raumtemperatur fest ist und eine oder mehrere enthält in geeigneter Weise gelöste oder dispergierte Wirkstoffe, die zur Einführung in Körperhöhlen bestimmt sind und bei Körpertemperatur geschmolzen (aufgelöst, zersetzt) ​​werden (OFS.1.4.1.0013.15 × XIII).

Zäpfchen - feste Darreichungsform, bestehend aus einer Basis und medizinischen Substanzen, geschmolzen (auflösen, zerfallen) bei Körpertemperatur (Industriestandard OST 91500.05.001-00; Ministerium für Gesundheit der Russischen Föderation vom 01.11.2001, № 388).

Zäpfchen - feste Darreichungsform, die zur Einführung in die Körperhöhle und zum Schmelzen (Auflösen, Zerfall) bei Körpertemperatur bestimmt ist (z. B. Gesundheitsministerium der Russischen Föderation vom 27.07.2016 2016, N 538n).

Querprofile von Böschungen und Küstenstreifen: In städtischen Gebieten ist der Bankenschutz auf technische und wirtschaftliche Anforderungen ausgelegt, wobei ästhetische Anforderungen von besonderer Bedeutung sind.

Organisation des Oberflächenwasserabflusses: Die größte Feuchtigkeitsmenge der Erde verdunstet von der Oberfläche der Meere und Ozeane (88).

Tablets mit modifizierter Freigabe

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung - überzogene oder unbeschichtete Tabletten, die spezielle Hilfsstoffe enthalten oder mit einer speziellen Technologie hergestellt werden, mit der Sie die Geschwindigkeit oder den Ort der Freisetzung des Wirkstoffs programmieren können. [1]

Hinweise

  1. ↑ Anhang 1 zum Industriestandard OST 91500.05.001-00 “Standards für die Qualität von Arzneimitteln. Die wichtigsten Bestimmungen "

Wikimedia-Stiftung. 2010

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Ibuprofen -... Wikipedia

Trimetazidin - (Trimetazidin) Chemische Verbindung... Wikipedia

Deprenorm - Trimetazidin (Trimetazidine) Chemische Verbindung IUPAC 1 [(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -methyl] piperazin (in Form von Dihydrochlorid) Brutto-Formel... Wikipedia

Carditrim - Trimetazidin (Trimetazidin) Chemische Verbindung IUPAC 1 [(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -methyl] piperazin (als Dihydrochlorid) Brutto-Formel... Wikipedia

Medarum - Trimetazidin (Trimetazidin) Chemische Verbindung IUPAC 1 [(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -methyl] piperazin (als Dihydrochlorid) Brutto-Formel... Wikipedia

Metagard - Trimetazidin (Trimetazidin) Chemische Verbindung IUPAC 1 [(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -methyl] piperazin (als Dihydrochlorid) Brutto-Formel... Wikipedia

Predizin - Trimetazidin (Trimetazidin) Chemische Verbindung IUPAC 1 [(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -methyl] piperazin (als Dihydrochlorid) Brutto-Formel... Wikipedia

"Man and Medicine - 2010" Part 3. Orale Darreichungsformen mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Orale LF mit modifizierter Freisetzung kombinieren nicht nur die verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs (API), sondern auch die komplexere Kinetik der Freisetzung des Abgabesystems. Bei der Erstellung eines LF mit modifizierter Freisetzung werden viele Faktoren eines Arzneimittels berücksichtigt, nämlich: Resorptionsbedingungen im Gastrointestinaltrakt (GIT), - Ort, Geschwindigkeit und Mechanismus der Resorption, - Löslichkeit im Magen-Darm-Milieu, Pharmakokinetik (Vorhandensein von systemischem Metabolismus, Interrelation) Absorptionsraten bei der Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma), pharmakodynamische Merkmale (Beziehungskonzentration - Effekt, Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Toleranz bei konstantem Fluss in den Körper). Der Gastrointestinaltrakt stellt einen großen Bereich von Obstruktionen für oral verabreichte Medikamente dar: morphologische Barrieren (Schleimhaut, Mikrovilli usw.), physiologische Barrieren (pH-Wert, Enzyme, spezifischer Transport, Transitzeit), die die Resorption begrenzen. Für die Resorption von schwer oder langsam löslichen Arzneimitteln dauert das Auflösen im Magen länger als die Dauer des physiologischen Transits durch den Magen. Für die Absorption von stark lipophilen Arzneimitteln, die in der aquatischen Umgebung des Gastrointestinaltrakts schlecht löslich sind, sind auch spezielle LF erforderlich, um deren Verteilung in der aquatischen Umgebung sicherzustellen. Um die Absorption schwerlöslicher Wirkstoffe zu erhöhen, werden verschiedene Technologien eingesetzt: Feste Dispersionen von APIs, Mikropartikel zur Vergrößerung der Oberfläche, Trägersysteme (polymeres Mycel, Mikroemulsionen usw.). LF mit modifizierter Freisetzung ermöglicht es, alle Hauptaufgaben zu lösen: die Geschwindigkeit und Dauer der Freisetzung der API, den Ort der Freisetzung der API sowie die Intensität der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels zu ändern. Darüber hinaus haben orale Wirkstoffabgabesysteme zusätzliche Eigenschaften: Schutz von Medikamenten vor Abbau im Gastrointestinaltrakt unter dem Einfluss von Salzsäure und Verdauungsenzymen, Erhöhung der Transitzeit im oberen GI-Trakt und Verbesserung der Permeabilität durch epitheliale Barrieren.

Allgemeine Merkmale von LF mit einer modifizierten Version.

Nach Struktur gibt es 4 Arten von LF mit modifizierter Freigabe:

1) monolithische (Matrix-) Systeme;

2) Reservoir (Membran) -Systeme;

3) Pumpsysteme (osmotische Systeme);

4) Systeme, die auf mehreren Pellets basieren.

Gemäß dem Mechanismus der Freisetzung kann API aus LF durch Diffusion in löslichen Systemen (lösliche Matrix, semipermeable Hülle) oder durch eine unlösliche Hülle (für Reservoir-Typen) oder unlösliche Matrix (für monolithische Typen) nach deren Anschwellen oder biologischem Abbau freigesetzt werden. Das osmotische System sorgt für die Freisetzung von API aufgrund des resultierenden osmotischen Drucks in einem Reservoir, das API-Moleküle enthält.

Monolithische Systeme. Die Basis des monolithischen Systems ist eine Matrix, die durch unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften gekennzeichnet sein kann, löslich (hydrophil) oder unlöslich (hydrophob), aber quellfähig ist (biologischer Abbau) (Jonsson U. E., 1990) (1).

Schema der Wirkstofffreisetzung aus verschiedenen Matrixsystemen (Jonsson U.E., 1990) (im Folgenden "Wirkstoff")

Die hydrophile Matrix ist in der Lage, eine große Menge Wasser zu absorbieren, ohne sich aufzulösen (z. B. Hydrogele), und wird zur Freisetzung hydrophiler Arzneimittel verwendet. Hydrophobe Matrices sind in Wasser unlöslich, können jedoch in Gegenwart von Flüssigkeit oder durch biologischen Abbau durch Hydrolyse oder chemische Umwandlungen quellen, und Mikroporen, Erosion und Mikrokanäle treten durch sie hindurch, durch die die API freigesetzt wird. Die API kann physikalisch oder chemisch an eine Matrix gekoppelt sein, die auch den Mechanismus und die Kinetik der Freisetzung bestimmt. Die API kann durch Diffusion oder durch Auswaschen (Abreiben) der abgebauten Matrix aus der Matrix freigesetzt werden. Die Diffusion der API durch die lösliche Matrix kann nicht die Kinetik der "Null" -Ordnung liefern, dh die konstante Freisetzungsrate und eine stabile Konzentration im Blut steuern. Wenn die Freisetzung nicht nur durch die Diffusion der API, sondern auch durch den biologischen Abbau der Matrix kontrolliert wird, kann die Kinetik der "Null" -Ordnung erreicht werden. Um die Freisetzungskinetik der "Null" -Ordnung zu erreichen, wird auch auf gemischte Systeme zurückgegriffen - eine Kombination aus Matrix und Reservoir-Typ (Ari ns E. J., 1990).

Tanksysteme. Das Reservoirsystem besteht aus einer Hülle (Membran), die ein Reservoir bildet, und dem Kern, in dem sich die API befindet. Die Freisetzung von API wird durch die Eigenschaften der Hülle gesteuert und erfolgt hauptsächlich durch Diffusion durch die Poren der Membran, die sich nach einer Änderung ihrer Permeabilität aufgrund von Auflösung, Schwellung oder biologischem Abbau bilden. Wenn sich seine Dicke nicht ändert, wird der Prozess des Freisetzens von APIs durch die Kinetik der "Null" -Ordnung beschrieben (Ari ns E. J., 1990).

Osmotische Systeme. Orale osmotische Systeme (OROS-Technologie - Oral osmotic, "Alza Corp.") liegen in Form herkömmlicher Tabletten vor und umfassen ein übliches Reservoir, das API und osmotische Substanz enthält, und eine äußere semipermeable Hülle. Im Tank befindet sich ein Loch, das mit einem Laserstrahl (300–500 Mikrometer Durchmesser) angefertigt wird - AFI wird dadurch freigesetzt (Abb. 2a). Der Wirkmechanismus des osmotischen Systems besteht darin, dass durch die starre semipermeable Membran (Membran) die Flüssigkeit aus dem Gastrointestinaltrakt zu fließen beginnt, den API-Kern auflöst und die osmotische Substanz sich ausdehnt, wodurch osmotischer Druck entsteht, wodurch AFI mit einer der Eindringgeschwindigkeit entsprechenden Geschwindigkeit durch das Loch gedrückt wird Flüssigkeitssystem (kontrollierte Freisetzungsrate). Die Kinetik der Freisetzung aus einem solchen osmotischen System liefert durch die Kinetik der "Null" -Ordnung eine Ausbeute von bis zu 85% der API. Für unlösliche oder umgekehrt überschüssige lösliche API wird eine Zweikammerform des osmotischen Systems verwendet, bei der das Reservoir durch eine elastische undurchdringliche Trennwand unterteilt ist: Die obere Kammer enthält die API, die untere Kammer ist eine osmotische Substanz und die äußere Hülle steuert separat den Wasserfluss in jede Kammer (Fig. 2b).

Diagramm der Struktur des oralen osmotischen Systems (a) und eines Systems mit zusätzlicher elastischer Teilung (b)

Osmotische Abgabesysteme sind für die kontrollierte Freisetzung mit der Kinetik "nullter Ordnung" konzipiert und werden daher als gastrointestinales therapeutisches System (GITS) bezeichnet. Darüber hinaus können orale osmotische Systeme mit einer magensaftresistenten Beschichtung bedeckt sein, um die Aktivierung des Systems im Magen zu verhindern, was für instabile Arzneimittel in einer sauren Umgebung wichtig ist. Oral osmotische Systeme sind im Gastrointestinaltrakt in der Regel sehr stabil, wirken nur in Gegenwart einer Flüssigkeit, sind nicht empfindlich gegen pH-Schwankungen, die Position im Gastrointestinaltrakt, das Vorhandensein von Inhalten im Darm, Motilität; Ihre Dauer ist durch die Transitzeit durch den Gastrointestinaltrakt begrenzt (Theeuwes F., 1979). Nach dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt wird die Membran ausgeschieden.

LFs mit oraler modifizierter Freisetzung können durch ein einzelnes System oder ein System aus mehreren Mikrokörnern oder Mikrokapseln (Pellets) mit einem Durchmesser von 1 bis 2 mm dargestellt werden, die in der Matrix angeordnet oder in einer Kapsel (Spansula) eingeschlossen sind (Multiunit-Pellet-System - MUPS) (Sandberg A. et al (1988). Jedes Pellet enthält einen Kern mit einer API, der mit einer Polymerhülle oder einer mehrschichtigen Hülle aus löslichen und unlöslichen Polymeren beschichtet ist, die die Freisetzungsgeschwindigkeit der API (SODAS "Elan Corp." - Technologie) steuern. Eine Tablette (Spansula) spaltet sich nach Eintritt in den Gastrointestinaltrakt in Pellets auf, die im Gastrointestinaltrakt frei verteilt sind. Der Prozess der Freisetzung der API aus den Pellets erfolgt in mehreren Phasen: das Eindringen von Wasser durch die Hülle in die Pellets, das allmähliche Auflösen des AFI-Kerns und die Diffusion durch die Membran mit konstanter Geschwindigkeit; Die Kinetik der Freisetzung von API aus einem solchen System wird üblicherweise durch die Kinetik der "Null" -Ordnung für 20 Stunden beschrieben (Sandberg A. et al., 1988). Ein solches System hat mehrere Vorteile: Es kann in Form von Tabletten, Kapseln, Flexibilität in der Dosierung vorliegen - Tabletten können aufgeteilt werden, 2 Medikamente können kombiniert werden. Ein solches System verhindert die versehentliche Freisetzung der gesamten API nach einer Beschädigung der äußeren Hülle der Tablette oder Kapsel. Das gesamte System oder die Pellets können eine zusätzliche enterisch lösliche Beschichtung aufweisen, um die Stelle der Wirkstofffreisetzung und -absorption zu lokalisieren.

LFs mit modifizierter Freisetzung unterscheiden sich im Grad der Kontrolle des Freisetzungsprozesses (kontrollierte Freisetzung, verlängerte oder verzögerte Freisetzung) und Freisetzungskinetik (kontinuierlich, intermittierend, verzögert, pulsierend) (Korzhavykh E., Rumyantsev A., 2003).

Kardiologie

Die Hauptprobleme bei der Verwendung von Herz-Kreislauf-Medikamenten, Professor M.V. Leonova ist mit einer geringen und variablen Bioverfügbarkeit, einer kurzen Wirkdauer, verbunden, die eine 3-4fache tägliche Einnahme erfordert, was die Ursache dafür ist, dass die gewünschte Wirksamkeit und das Absetzen der Medikation nicht erreicht werden. Daher kann LF mit einer modifizierten Freisetzung für Herz-Kreislauf-Medikamente bestehende klinische Probleme erfolgreich lösen. LF mit einer modifizierten Freisetzung von Herz-Kreislauf-Medikamenten schließen die folgenden ein.

1. LF, das die Löslichkeit und Absorption verbessert und die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöht. Dies wird durch chemische Methoden erreicht, beispielsweise durch die Bildung von hochlöslichen Salzen und Komplexen von APIs oder Prodrugs. Andere Technologien, zum Beispiel mit Hilfe von Membranen, ermöglichen es, den Einfluss des pH-Werts, der Polarität der API-Moleküle zu beseitigen und die vorzeitige Freisetzung und Inaktivierung von API im Magen zu verhindern.

Ein anderes Problem ist die orale Verabreichung von Medikamenten, die ein enges "Saugfenster" haben (Davis S.S., 2005). Das Konzept des „Saugfensters“ beschreibt den Zeitraum und die Lokalisation der Arzneimittelresorption im Gastrointestinaltrakt. Das "Absorptionsfenster" hängt nicht nur von der Physiologie des Gastrointestinaltrakts ab, sondern auch von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels. Die wichtigsten von ihnen, die die Resorption im Gastrointestinaltrakt bestimmen, sind die Stabilität und Löslichkeit der API, die Permeabilität des Darmepithels und die Laufzeit in denjenigen Bereichen des Gastrointestinaltrakts, in denen die maximale Resorption von Arzneimitteln erfolgt. Ein enges "Saugfenster" wird durch die kurze Laufzeit von Medikamenten im oberen GI-Trakt bestimmt, bei der die Mehrheit der meisten Medikamente maximal absorbiert wird, und LFs dringen innerhalb eines kurzen Zeitraums (weniger als 6 Stunden) in distale nicht-aspirierende Darmschleifen ein. Daher gibt es auch für LF mit verzögerter Freisetzung keine optimale Resorption im Gastrointestinaltrakt, was zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels führt.

Um die Resorption von Medikamenten mit einem engen "Absorptionsfenster" zu erhöhen, werden spezielle LFs geschaffen, die im Magen verbleiben, was die Verlängerung der Resorptionsphase mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung von AFI im Magen gewährleistet (Tabelle 1). Die Technologien zur Erzeugung verzögerter LF im Magen basieren auf: a) Verwenden einer Volumenzunahme oder Expansion der Form in vivo, b) Ändern der spezifischen Dichte der Form (Floating LF), c) unter Verwendung bioadhäsiver Technologien.

2. LF mit langsamer oder kontrollierter Freisetzung, die sich in der Kinetik der Freisetzung unterscheiden. LFs mit kontrollierter Freisetzung zeichnen sich durch eine Änderung des Zeitpunkts der Freisetzung der API entsprechend den gewünschten Eigenschaften der therapeutischen Wirkung aus und müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

1) Der Prozess der Freigabe einer API sollte durch eine bekannte Form mathematischer Abhängigkeit beschrieben werden.

2) Die Freigabe der API sollte bei einem bestimmten Geschwindigkeitsprogramm erfolgen.

3) Der Freisetzungsprozess sollte nicht vom Einfluss verschiedener physiologischer oder pathologischer Faktoren (Nahrungsaufnahme, Wirkung von Enzymen und sp) abhängen und sollte nur von den Parametern des Systems selbst bestimmt werden (E. Korzhavykh, A. Rumyantsev, 2003). Daher ist der Freisetzungsprozess der API durch Vorhersagbarkeit und Genauigkeit in Bezug auf Geschwindigkeit, Dauer und Ort der Freisetzung gekennzeichnet, wodurch die Entwicklung eines therapeutischen Effekts vorhergesagt werden kann. Diese LF umfassen gastrointestinale therapeutische Systeme (GITS) und andere Systeme, die die Kinetik der "Null" -Ordnung (ZOK, XL, CR) bereitstellen. Wenn eine Bedingung nicht erfüllt ist, bezieht sich LF auf länger. LF mit längerer oder anhaltender Freisetzung sollte auch bestimmte Anforderungen erfüllen: um eine optimale Konzentration von API zu gewährleisten, ohne lange Zeit starke Schwankungen zu verursachen; Die verwendeten Hilfsstoffe müssen für den Körper unschädlich sein und vollständig entfernt werden. Die verwendeten Technologien sollten einfach und zugänglich sein. Ein solcher LF ist die Mehrheit der oralen Retardformen (Tabelle 2).

Eine langsame Freisetzung kann durch die physikochemischen Eigenschaften der Matrix erreicht werden, in der sich die API befindet: eine langsam zerfallende polymere Substanz, die zum Quellen (Hydrogele), zum biologischen Abbau oder zur Porenbildung befähigt ist; API kann mit einer schwer löslichen Matrixsubstanz (z. B. Ionenaustauschgummis) komplexiert werden. Hydrogele wurden zuerst für die orale verzögerte Freisetzung entwickelt, da sie schwellen können. Infolge der Schwellung bilden sich in einem Hydrogel Zellen oder Poren einer bestimmten Größe. Wenn die Größe der AFI-Moleküle größer ist als die Größe der Hydrogelzellen, wird ihre Freisetzung verzögert (Lin C-C., Metters A. T., 2006). Typischerweise haben Arzneimittel, für die es erforderlich ist, Systeme mit verzögerter Freisetzung zu schaffen, eine signifikante Beziehung zwischen der Konzentration und der Entwicklung pharmakodynamischer Wirkungen, einschließlich Nebenwirkungen. Bei solchen Medikamenten ist es sehr wichtig, die „Peak“ -Konzentrationen zu eliminieren, damit das Konzentrationsniveau in einem bestimmten Bereich gehalten wird, um die Entwicklung toxischer oder „Peak“ -Konzentrationen zu verhindern. Dies ist klinisch wichtig für Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index mit konzentrationsabhängigen toxischen Nebenwirkungen (Antiarrhythmika, Digoxin usw.) sowie für Arzneimittel mit konzentrationsabhängigen Nebenwirkungen, die die Therapietoleranz verschlechtern (Nitrate, Calciumantagonisten, Blocker von 1-adrenergen Rezeptoren usw.)..). Die Verwendung von LF mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung trägt dazu bei, die Häufigkeit der Einnahme von Medikamenten bis zu 1-2 Mal pro Tag zu reduzieren, was die Compliance der Patienten erhöht und die klinische Wirksamkeit der Pharmakotherapie verbessert sowie deren Verträglichkeit verbessert.

Das Problem der Schaffung eines LF mit verzögerter Freisetzung stellt die begrenzte Zeit des physiologischen Transits durch den Gastrointestinaltrakt dar, die nicht mehr als 12 Stunden beträgt Um die Freisetzungsdauer von APIs aus einem solchen LF zu verlängern, werden Technologien eingesetzt, um den Gastrointestinaltransit zu verlangsamen und die Dauer des LF auf 24 Stunden zu verlängern. Bei oraler LF über 24 Stunden werden bukkale Abgabesysteme (bioadhäsive LF-Filme, Pflaster) verwendet, die die Freisetzung von API in der Mundhöhle sicherstellen, gefolgt von sasyvaniem in der Mundhöhle, und als Ergebnis in den Gastrointestinaltrakt des Schluckens. Bei der Erstellung derartiger Formulare werden mucoadhäsive Technologien sowie Technologien für verzögerte Freisetzung (das Vorhandensein einer zusätzlichen Schicht in den Patches, die die Freigabe der API steuern) verwendet, die die Release- und Absorptionszeit der API verlängern. Zusätzliche Vorteile von bukkalem LF sind: Beseitigung der Wirkung des präsystemischen Arzneimittelmetabolismus im Portalsystem der Leber, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit solcher Arzneimittel führt; Verhinderung der Zerstörung von Medikamenten bei Magen-Darm-Erkrankungen, der Wirkung von sauren, proteolytischen und anderen Verdauungsenzymen; rascher Wirkungseintritt, der für einige Arzneimittel klinische Bedeutung haben kann; die Compliance der Patienten erhöhen (Medikamente sind bequemer, wenn sie eingenommen werden - sie brauchen kein Trinken, Schlucken, die Häufigkeit der Medikamenteneinnahme ist reduziert). Bukkale LF haben die folgenden kardiovaskulären Medikamente: Calciumantagonisten (Diltiazem, Nifedipin), Adrenozeptorblocker (Propranolol, Metoprolol, Pindolol).

3. LF mit pulsierender oder intermittierender Freisetzung zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, AFI in deterministischer Zeit oder nach einer bestimmten Zeit am richtigen Ort und in der erforderlichen Menge freizusetzen, was chronotherapeutische Ansätze gemäß den zirkadianen Rhythmen des physiologischen und humoralen Systems des Körpers oder der Pathogenese, klinischen Manifestationsmerkmale, bietet einige Krankheiten; Sie wurden als chronotrop bezeichnet (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). In solchen Systemen wird die API nach einer latenten Zeit (Verzögerungszeit) oder zeitweise in Abschnitten während der erforderlichen Zeitspannen nach der Aufnahme verzögert freigegeben, daher werden solche Systeme als "zeitabhängig" (zeitgesteuert) bezeichnet. "Chronotropische" Abgabesysteme sind vom Panzertyp; Der Mechanismus für die Freisetzung von APIs aus solchen Systemen beinhaltet die Diffusion durch die Erosion der Polymerhülle, die Verwendung von Mehrschichthüllen, semipermeablen oder platzenden Hüllen unter Einwirkung verschiedener Reize (Youan B. C., 2004). Die Latenzzeit wird durch die Dicke und Durchlässigkeit der Schale reguliert. Modifikationen osmotischer Systeme werden bei der Erstellung von Systemen mit gepulster Freisetzung von APIs verwendet (Verwendung von Elastomeren für eine semipermeable Hülle, die die Größe des Lochs verändert und latente Perioden erzeugt); der Einbau einer inneren beweglichen Membran zwischen Kameras mit API und osmotischer Substanz, deren Bewegung durch die Anwesenheit gesteuert wird seine intermittierenden Bewegungen und Latenzperioden; die Einbeziehung einer zusätzlichen Polymerhülle in das System bietet s Schaffung Latenzzeit), System basierend auf mehrere Pellets (Modifikation Dicke und Durchlässigkeit der Membranen für die verschiedenen Populationen von Pellets in einem einzigen System).

LF mit modifizierter Freisetzung kann für Arzneimittel mit sehr kurzer Halbwertzeit (T1 / 2) wichtig sein, die eine wiederholte Anwendung pro Tag erfordern, oder umgekehrt eine sehr lange Halbwertzeit, um "Peak" -Konzentrationen im Blut zu eliminieren, sowie für Arzneimittel mit enger therapeutischer Index, um die Entwicklung toxischer Konzentrationen im Blut zu verhindern. Die klinische Signifikanz von LF mit modifizierter Freisetzung wird durch Erzielung stabilerer und vorhersagbarer Plasmakonzentrationen von APIs innerhalb des therapeutischen Korridors (Abb. 3) bestimmt, die mit der Stabilität des therapeutischen Effekts während des Dosierungsintervalls einhergehen, eine verringerte Entwicklung von konzentrationsabhängigen Nebenwirkungen und eine erhöhte Therapietreue der Patienten (Kellaway IW 1988). Diese Technologien zielen darauf ab, die Absaugung zu verändern; Das pharmakokinetische Profil eines solchen LF sollte während des Dosierungsintervalls eine zeitabhängige Wirkung von Arzneimitteln bereitstellen, um deren therapeutische Wirkung zu optimieren.

Vergleichskurven der AFI-Konzentration im Blutplasma nach 4facher Verabreichung des Wirkstoffs LF bei normaler Freisetzung und 1facher Verabreichung des Wirkstoffs LF mit kontrollierter Freisetzung

Die Struktur von LF Verapamil mit einer verzögerten Freisetzung von COER (СOVERA HS) (a) und einem Vergleich der Dynamik der Konzentration von API nach der Einnahme mit normaler Verapamil-Freisetzung

Als Beispiel beschrieb der Referent LF mit modifizierter Freisetzung für Calcium-Antagonisten der Gruppe, die in der klinischen Praxis von einem Kardiologen weit verbreitet sind und zu den Hauptklassen von Antihypertensiva und Antianginumsmitteln gehören. Für die Anwendung als blutdrucksenkende Medikamente ist innerhalb von 24 Stunden ein zeitabhängiger blutdrucksenkender Effekt erforderlich: Nur eine 24-Stunden-Überwachung des Blutdrucks schützt die Zielorgane der arteriellen Hypertonie und das Vorhandensein eines "Resteffektes" am Ende des Dosierungsintervalls (in den frühen Morgenstunden) warnt Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Um diese Probleme zu lösen, wurde eine ganze Generation von Calciumantagonisten mit modifizierter Freisetzung geschaffen (Tabelle 3; 4).

ANTIBAKTERIELLE THERAPIE

Die Frage einer rationalen Antibiotikatherapie ist heute wichtiger denn je. Dafür gibt es viele Gründe, die jeweils eine adäquate Lösung und einen individuellen Ansatz erfordern. Die moderne Medizin befindet sich in einem globalen Umfeld von resistenten und multiresistenten Erregerstämmen vieler Infektionskrankheiten, die im Wesentlichen mit der falschen Verwendung antibakterieller Medikamente sowohl vom verschreibenden Arzt als auch vom Patienten, der sich nicht an ärztliche Verschreibungen hält, verbunden ist. Daher hängt die Wirksamkeit der Behandlung von Infektionen in Gegenwart und Zukunft von der Zweckmäßigkeit der Verwendung antibakterieller Arzneimittel ab. Um die Wirksamkeit der Antibiotika-Therapie zu verbessern, sollten wir die Sicherheit der Behandlung nicht vergessen. Derzeit wird dem Thema Pharmakovigilanz sowohl bei der Entwicklung neuer Arzneimittel als auch in klinischen Studien und nach der Registrierung während des umfangreichen Einsatzes des Arzneimittels große Aufmerksamkeit gewidmet.