Canagliflozin

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Canagliflozin

Der Inhalt

Lateinischer Name [Bearbeiten]

Pharmakologische Gruppe

Hypoglykämische synthetische und andere Mittel

Eigenschaften des Stoffes

Canagliflozin, ein hypoglykämischer oraler Wirkstoff, hemmt den Natrium-abhängigen Cotransporter von Typ-2-Glucose (SGLT2).

Pharmakologie

Pharmakologische Wirkung - Hypoglykämie.

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus eine erhöhte renale Reabsorption von Glukose auftritt, was zu einem anhaltenden Anstieg der Glukosekonzentration beitragen kann. SGLT2, ausgedrückt im proximalen Nierentubulus, ist für den Großteil der Glukose-Rückresorption aus dem Tubuluslumen verantwortlich.

Canagliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Kangagloflozin die Reabsorption gefilterter Glukose und senkt die Nierenschwelle für Glukose (PPG), wodurch die Glukoseausscheidung durch die Nieren erhöht wird, was bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer Abnahme der Plasmaglukose unter Verwendung eines Insulin-unabhängigen Mechanismus führt durch die Nieren führt die Hemmung von SGLT2 zu osmotischer Diurese, der diuretische Effekt führt zu einer Abnahme des SBP; Eine Erhöhung der Glukoseausscheidung durch die Nieren führt zu Kalorienverlust und damit zu einer Abnahme des Körpergewichts.

In klinischen Studien nahm PPG nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus dosisabhängig ab und die Glukoseausscheidung der Nieren stieg an. Der Anfangswert von PPG betrug etwa 13 mmol / l. Die maximale Abnahme des 24-Stunden-Durchschnitts von PPG wurde bei Verwendung von Cangliflozin in einer Dosis von 300 mg einmal pro Tag beobachtet und lag zwischen 4 und 5 mmol / l, was auf ein niedriges Risiko für Hypoglykämie während der Behandlung hindeutet. Im Verlauf einer klinischen Studie mit Canagliflozin in Dosen von 100 bis 300 mg 1 Mal pro Tag für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus über 16 Tage waren die Abnahme des PPG und die Zunahme der renalen Glukoseausscheidung konstant. Die Glukosekonzentration im Blutplasma nahm am ersten Tag der Anwendung dosisabhängig ab, gefolgt von einer stetigen Abnahme der Blutzuckerkonzentration im Plasma bei leerem Magen und nach dem Essen.

Die einmalige Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg vor der Einnahme gemischter Lebensmittel durch Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verursachte eine Verzögerung der Aufnahme von Glukose im Darm und eine Abnahme der postprandialen Glykämie durch renale und extrarenale Mechanismen.

In klinischen Studien führte die Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder zusätzlich zur Therapie mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Medikamenten zu einer durchschnittlichen Veränderung der Nüchternglykämie gegenüber dem Placebo von -1,2 bis -1,9 mmol / l, wenn Canagliflozin in einer Dosis angewendet wurde 100 mg bzw. -1,9 bis -2,4 mmol / l bei einer Dosis von 300 mg. Dieser Effekt war nach dem ersten Behandlungstag nahe am Maximum und hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.

In klinischen Studien zur Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder Begleittherapie mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Mitteln wurde die postprandiale Glykämie nach Durchführung eines Glukosetoleranztests mit einem standardisierten gemischten Frühstück gemessen. Die Verwendung von Canagliflozin führte zu einer durchschnittlichen Reduktion der postprandialen Glykämie im Vergleich zum Ausgangswert für Placebo von –1,5 bis –2,7 mmol / l, wenn Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg und von –2,1 bis –3,5 mmol verwendet wurde / L - bei einer Dosis von jeweils 300 mg in Verbindung mit einer Abnahme der Glukosekonzentration vor einer Mahlzeit und einer Abnahme der Schwankungen der postprandialen Glykämie.

Studien zur Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigen eine Verbesserung der Betazellfunktion gemäß einem Homöostasemodell für die Betazellfunktion (Homöostase-Modell-2-Assessment Assessment% B; HOMA2-% B) und eine Verbesserung der Insulinsekretionsrate wenn Sie einen Glukosetoleranztest mit einem gemischten Frühstück durchführen.

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin bei gesunden Freiwilligen ist ähnlich der Pharmakokinetik von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Nach einmaliger Einnahme von Canagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg durch gesunde Probanden wird Canflifozin schnell resorbiert_max im Blutplasma wird in 1–2 Stunden erreicht (durchschnittliche T_max). Plasma C_max und AUC von Canagliflozin erhöhten sich im Verhältnis zur Dosis unter Verwendung von Canaglifosin in Dosen von 50 bis 300 mg. Endlich t_1/2 betrug bei Verwendung von Kanagliflozin in Dosierungen von 100 bzw. 300 mg 10,6 bzw. 13,1 Stunden. Der Gleichgewichtszustand wurde 4–5 Tage nach Therapiebeginn mit Canagliflozin in einer Dosis von 100 oder 300 mg einmal täglich erreicht.

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin hängt nicht von der Zeit ab, die Akkumulation im Plasma erreicht nach wiederholter Verabreichung 36%.

Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Der Konsum von fettreichen Lebensmitteln beeinflusst die Pharmakokinetik von Canagliflozin nicht; Daher kann Kanagliflozin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Angesichts der Fähigkeit von Canagliflozin, den Anstieg der postprandialen Glykämie aufgrund einer verlangsamten Resorption von Glukose im Darm zu reduzieren, wird jedoch empfohlen, Canagliflozin vor der ersten Mahlzeit einzunehmen.

Medium V_ss Canaglyflozina nach einmaliger intravenöser Infusion bei gesunden Probanden betrug 119 Liter, was auf eine breite Verteilung in den Geweben hindeutet. Kanagliflozin ist weitgehend an Plasmaproteine ​​gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Kommunikation mit Proteinen hing nicht von der Plasmakanagliflozinkonzentration ab und war bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert.

Die O-Glucuronidierung ist der Hauptweg für den Metabolismus von Kangagloflozin. Die Glucuronidierung tritt hauptsächlich bei der Beteiligung von UGT1A9 und UGT2B4 an zwei inaktiven O-Glucuronid-Metaboliten auf. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin im menschlichen Körper ist minimal (etwa 7%).

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 14 C-Kanagliflozin-Probanden 41,5; 7 und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Stuhl als Cangliflozin, einen hydroxylierten Metaboliten und einen O-Glucuronid-Metaboliten nachgewiesen. Die enterohepatische Zirkulation von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Etwa 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Urin nachgewiesen, hauptsächlich in Form von O-Glucuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde von der Niere als unverändertes Kanagliflozin ausgeschieden. Die renale Clearance mit Kanagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg variierte von 1,3 bis 1,55 ml / min.

Canagliflozin gehört zu Medikamenten mit geringer Clearance. Die durchschnittliche systemische Clearance beträgt bei gesunden Personen nach Einnahme in / bei etwa 192 ml / min.

Anwendung [Bearbeiten]

Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen als Mittel zur Monotherapie oder als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit anderen hypoglykämischen Mitteln, einschließlich Insulin.

Canagliflozin: Gegenanzeigen [Bearbeiten]

Überempfindlichkeit, Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ketoazidose, schweres Nierenversagen, schweres Leberversagen, Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder unter 18 Jahren.

Verwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Canagliflozina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Canagliflozin ist bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert.

Canagliflozin: Nebenwirkungen [Bearbeiten]

Sehr oft (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, 2), ältere Patienten, Patienten, die Diuretika einnehmen, oder Medikamente, die mit RAAS interagieren (z. B. ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten) oder bei Patienten mit niedrigem SBP. Vor Beginn der Behandlung mit Canagliflozin bei Patienten mit einer oder mehreren der oben genannten Eigenschaften sollte der volumetrische Status bewertet und angepasst werden. Die Anzeichen und Symptome einer Abnahme des intravaskulären Volumens sollten nach Therapiebeginn überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Canagliflozin führt zu einem Anstieg der Serumkreatininspiegel und einer Abnahme der eGFR-Spiegel. Patienten mit Hypovolämie sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen. Die Infusion der Nierenfunktion kann nach Beginn der Behandlung mit Cangaglofluin auftreten. Bei Patienten mit eGFR 2-Spiegel wird eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Canagliflozin kann Hyperkaliämie verursachen. Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die Medikamente einnehmen, die die Ausscheidung von Kalium beeinflussen, wie z. B. kaliumsparende Diuretika oder Medikamente, die das RAAS beeinflussen, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die aufgrund von Medikamenteneinnahme oder aus anderen medizinischen Gründen zu Hyperkaliämie neigen, benötigen nach Beginn der Anwendung von Canagliflozin eine regelmäßige Überwachung des Kaliumspiegels im Blutserum.

Pilzinfektionen der Genitalien

Canagliflozin erhöht das Risiko, Pilzinfektionen der Genitalorgane zu entwickeln. Patienten mit einer Vorgeschichte von Pilzinfektionen der Genitalorgane und nicht beschnittenen Männern sind stärker gefährdet. Eine angemessene Kontrolle und Behandlung ist erforderlich.

Bei der Behandlung mit Canagloflozin wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel generalisierte Urtikaria) beobachtet, die manchmal schwerwiegend sind. Diese Reaktionen traten gewöhnlich innerhalb weniger Stunden oder einige Tage nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin auf. Im Falle von Überempfindlichkeitsreaktionen ist es erforderlich, die Anwendung von Canagliflozin abzubrechen, um die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen bis zu deren Auflösung zu behandeln und zu kontrollieren.

Bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, stieg das Risiko für Knochenbrüche, die 12 Wochen nach Beginn der Behandlung auftraten, an. Vor Beginn der Behandlung sollten Faktoren berücksichtigt werden, die zu einem erhöhten Frakturrisiko führen.

LDL erhöht

Bei Kanagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der LDL-Spiegel beobachtet. Nach Beginn des Kanagliflozins ist eine angemessene Überwachung und Behandlung erforderlich.

Hypoglykämie mit kombinierter Anwendung von Insulin und Insulinsekretionsstimulanzien

Insulin- und Insulinsekretionsstimulanzien sind dafür bekannt, dass sie Hypoglykämie verursachen. Canagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum kombiniert wird. Um das Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Canagliflozin zu minimieren, kann es daher erforderlich sein, niedrigere Insulindosen oder Insulinsekretagogum zu verwenden.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit von Fahrzeugen und Mechanismen

Es wurde nicht festgestellt, dass Canagliflozin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Die Patienten sollten sich jedoch des Risikos einer Hypoglykämie im Fall von Canagliflozin als Zusatz zu einer Insulintherapie oder Medikamenten, die die Sekretion erhöhen, sowie dem erhöhten Risiko unerwünschter Reaktionen, die mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens (posturaler Schwindel) und Verschlechterung verbunden sind, bewusst sein Verwalten Sie Fahrzeuge und Mechanismen bei der Entwicklung unerwünschter Reaktionen.

Lagerbedingungen [bearbeiten]

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Handelsnamen [bearbeiten]

Invokana: Tabletten, mit Film 100 und 300 mg beschichtet; Johnson Johnson

Canagliflozin

Pharmazeutische Wirkung

Hemmt selektiv Natrium-Typ-2-Glukose-Cotransporter im proximalen Tubulus, der die Glukose-Reabsorption reguliert, was zu Glykosurie führt. Die Entfernung von Glukose aus Blutplasma führt zu einem harntreibenden Effekt, der zu einem verringerten systolischen Blutdruck führt. Die Abnahme des Körpergewichts ist auf den Kalorienverlust aufgrund einer Abnahme der Plasmaglukosekonzentration zurückzuführen.

Pharmakokinetik

Nach der Einnahme werden bis zu 65% im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird in 1-2 Stunden erreicht. Die Kommunikation mit Plasmaproteinen beträgt 99%.

Stoffwechsel in der Leber.

Die Halbwertszeit beträgt 10-13 Stunden. Beseitigung durch die Nieren.

Hinweise

Es wird zur Behandlung von Typ-2-Diabetes als Medikament zur Monotherapie oder als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Insulin und anderen Antidiabetika eingesetzt.

Gegenanzeigen

Typ-I-Diabetes, Nieren- und Leberversagen schwerwiegend, Ketoazidose, individuelle Intoleranz, Kinder unter 18 Jahren.

Dosierung

Vor dem Frühstück 100-300 mg 1 Mal pro Tag.

Die höchste Tagesdosis: 300 mg.

Die höchste Einzeldosis: 300 mg.

Nebenwirkungen

Zentrales und peripheres Nervensystem: Schwindel, Asthenie, Synkope, Verwirrung.

Herz-Kreislauf-System: orthostatische Hypotonie, Dehydratation, Krämpfe, ischämischer Schlaganfall.

Verdauungssystem: Durst, trockener Mund, Erbrechen, Verstopfung, Pankreatitis.

Bewegungsapparat: Osteoporose der lumbosakralen Wirbelsäule und des Femurs.

Dermatologische Reaktionen: Juckreiz, Akne, Hyperhidrose, selten - Photosensibilisierung.

Das Harnsystem: Glykosurie, Polyurie, Juckreiz, Brennen beim Wasserlassen, Urosepsis.

Fortpflanzungssystem: Dyspareunie, vulvovaginale Candidiasis, Balanoposthitis, Infektionen des Harnsystems.

Besondere Anweisungen

Alter über 75 Jahre, mäßiges Nieren- und Leberversagen, Überempfindlichkeit.

Schwangerschaft und Stillzeit

Empfehlungen für die FDA - Kategorie C. In Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Besondere Anweisungen

In den ersten drei Monaten der Anwendung von Canagliflozin wird das Fahren und Arbeiten mit sich bewegenden Maschinen nicht empfohlen.

Analoga des Medikaments Canagliflozin * (Canagliflozin *)

Beschreibung des Arzneimittels

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Wirkmechanismus

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus eine erhöhte renale Reabsorption von Glukose auftritt, was zu einem anhaltenden Anstieg der Glukosekonzentration beitragen kann. Natriumglukose-Cotransporter Typ 2 (SGLT2), der in proximalen Nierentubuli exprimiert wird, ist für den Großteil der Reabsorption von Glukose aus dem Lumen des Tubulus verantwortlich.

Canagliflozin ist ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters vom Typ 2. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Kangagloflozin die Reabsorption gefilterter Glukose und senkt die Nierenschwelle für Glukose (PPG), wodurch die Glukoseausscheidung durch die Nieren erhöht wird, was bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer Abnahme der Plasmaglukose führt. Die erhöhte Ausscheidung von Glukose durch die Nieren durch Hemmung von SGLT2 führt auch zu osmotischer Diurese, der diuretische Effekt führt zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks; Eine Erhöhung der Glukoseausscheidung durch die Nieren führt zu Kalorienverlust und damit zu einer Abnahme des Körpergewichts.

In Phase-III-Studien führte die Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg vor einer Mahlzeit zu einer stärkeren Abnahme der postprandialen Zunahme der Glukosekonzentration als bei einer Dosis von 100 mg. Dieser Effekt kann zum Teil auf die lokale Hemmung des Darmtransporters SGLT1 zurückzuführen sein, wobei vorübergehend hohe Konzentrationen von Canagliflozin im Darmlumen vor der Resorption des Arzneimittels berücksichtigt werden (Canagliflozin ist ein SGLT1-Inhibitor mit geringer Aktivität). In Studien wurde bei Verwendung von Kanagliflozin keine Malabsorption von Glukose festgestellt.

In klinischen Studien verringerte sich nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung von Kanagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Nierenschwelle für Glukose dosisabhängig und die Nierenglukoseausscheidung stieg an. Der Anfangswert der Nierenschwelle für Glukose betrug etwa 13 mmol / l. Die maximale Abnahme der durchschnittlichen 24 - Stunden - Nierenschwelle für Glukose wurde bei Verwendung von Kanagliflozin in einer Dosis von 300 mg 1 Mal / Tag beobachtet und lag im Bereich von 4 bis 5 mmol / l, was ein geringes Risiko für die Glukose darstellt Hypoglykämie während der Behandlung. In einer klinischen Studie mit Canagliflozin in Dosen von 100 mg bis 300 mg 1 Mal / Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus über 16 Tage war die Abnahme der Nierenschwelle für Glukose und die Zunahme der Glukoseausscheidung durch die Nieren konstant. Die Glukosekonzentration im Blutplasma nahm am ersten Tag der Anwendung dosisabhängig ab, gefolgt von einer stetigen Abnahme der Blutzuckerkonzentration im Plasma bei leerem Magen und nach dem Essen.

Die einmalige Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg vor der Einnahme gemischter Lebensmittel durch Patienten mit Typ-2-Diabetes führte zu einer Verzögerung der Aufnahme von Glukose im Darm und einer Abnahme der postprandialen Glykämie durch Nieren- und Extrarenalmechanismen.

In klinischen Studien erhielten 60 gesunde Freiwillige eine orale Einzeldosis Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg, Canagliflozin in einer Dosis von 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurde keine signifikante Änderung des QT-Intervalls beobachtet._c Weder bei Verwendung von Kanagliflozin in der empfohlenen Dosis von 300 mg noch bei der Verwendung von Kanagliflozin in einer Dosis von 1200 mg. Bei Verwendung einer Kanagliflozindosis von 1200 mg C_max Canagliflozina war im Plasma ungefähr 1,4-fach höher als das Maximum C_ss nach der Einnahme von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg 1 Mal / Tag.

In klinischen Studien führte die Verwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder zusätzlich zur Therapie mit einem oder zwei oralen Antidiabetika zu einer durchschnittlichen Veränderung der Nüchternglykämie gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo von -1,2 mmol / l bis -1,9 mmol / l bei Verwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg und -1,9 mmol / l bis -2,4 mmol / l - bei Verwendung von Kanagliflozin in einer Dosis von 300 mg. Dieser Effekt war nach dem ersten Behandlungstag nahe am Maximum und hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.

In klinischen Studien zur Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder Begleittherapie mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Mitteln wurde die postprandiale Glykämie nach Durchführung eines Glukosetoleranztests mit einem standardisierten gemischten Frühstück gemessen. Die Verwendung von Canagliflozin führte zu einer durchschnittlichen Reduktion der postprandialen Glykämie im Vergleich zum Ausgangsniveau in Bezug auf Placebo von -1,5 mmol / l auf -2,7 mmol / l - bei Verwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg und von -2,1 mmol / l auf -3,5 mmol / l. l - bei Verwendung von Kanagliflozin bzw. einer Dosis von 300 mg in Verbindung mit einer Abnahme der Glukosekonzentration vor einer Mahlzeit und einer Abnahme der Schwankungen der postprandialen Glykämie.

Studien zur Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigen eine Verbesserung der β-Zellfunktion gemäß einer Bewertung des Homöostase-Modells für die β-Zellfunktion (Homöostatikmodell-2-Bewertungsindex% B; HOMA2-% B) und eine Verbesserung der Insulinsekretionsrate Durchführung eines Glukosetoleranztests mit einem gemischten Frühstück.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Der Inhalt

Russischer Name

Der lateinische Name der Substanz lautet Kanagliflozin

Chemischer Name

Brutto-Formel

Pharmakologische Gruppe der Substanz Kanagliflozin

Nosologische Klassifizierung (ICD-10)

CAS-Code

Merkmalsstoffe Canagliflozin

Das hypoglykämische orale Mittel ist ein Inhibitor der Natrium-abhängigen Cotransporter-Glukose Typ 2 (SGLT2).

Pharmakologie

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus eine erhöhte renale Reabsorption von Glukose auftritt, was zu einem anhaltenden Anstieg der Glukosekonzentration beitragen kann. SGLT2, ausgedrückt im proximalen Nierentubulus, ist für den Großteil der Glukose-Rückresorption aus dem Tubuluslumen verantwortlich.

Canagliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Kangagloflozin die Reabsorption gefilterter Glukose und senkt die Nierenschwelle für Glukose (PPG), wodurch die Glukoseausscheidung durch die Nieren erhöht wird, was bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer Abnahme der Plasmaglukose unter Verwendung eines Insulin-unabhängigen Mechanismus führt durch die Nieren führt die Hemmung von SGLT2 zu osmotischer Diurese, der diuretische Effekt führt zu einer Abnahme des SBP; Eine Erhöhung der Glukoseausscheidung durch die Nieren führt zu Kalorienverlust und damit zu einer Abnahme des Körpergewichts.

In Phase-III-Studien führte die Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg vor einer Mahlzeit zu einer stärkeren Abnahme der postprandialen Zunahme der Glukosekonzentration als bei einer Dosis von 100 mg. Dieser Effekt kann zum Teil auf die lokale Hemmung des Darmtransporters SGLT1 zurückzuführen sein, wobei vorübergehend hohe Konzentrationen von Canagliflozin im Darmlumen vor der Resorption des Arzneimittels berücksichtigt werden (Canagliflozin ist ein SGLT1-Inhibitor mit geringer Aktivität). In Studien wurde bei Verwendung von Kanagliflozin keine Malabsorption von Glukose festgestellt.

In klinischen Studien nahm PPG nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus dosisabhängig ab und die Glukoseausscheidung der Nieren stieg an. Der Anfangswert von PPG betrug etwa 13 mmol / l. Die maximale Abnahme des 24-Stunden-Durchschnitts von PPG wurde bei Verwendung von Cangliflozin in einer Dosis von 300 mg einmal pro Tag beobachtet und lag zwischen 4 und 5 mmol / l, was auf ein niedriges Risiko für Hypoglykämie während der Behandlung hindeutet. Im Verlauf einer klinischen Studie mit Canagliflozin in Dosen von 100 bis 300 mg 1 Mal pro Tag für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus über 16 Tage waren die Abnahme des PPG und die Zunahme der renalen Glukoseausscheidung konstant. Die Glukosekonzentration im Blutplasma nahm am ersten Tag der Anwendung dosisabhängig ab, gefolgt von einer stetigen Abnahme der Blutzuckerkonzentration im Plasma bei leerem Magen und nach dem Essen.

Die einmalige Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg vor der Einnahme gemischter Lebensmittel durch Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verursachte eine Verzögerung der Aufnahme von Glukose im Darm und eine Abnahme der postprandialen Glykämie durch renale und extrarenale Mechanismen.

In klinischen Studien erhielten 60 gesunde Freiwillige eine orale Einzeldosis Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg, Canagliflozin in einer Dosis von 1200 mg (das Vierfache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Es gab keine signifikanten Veränderungen im QTc-Intervall, weder bei der Verwendung von Kanagliflozin in der empfohlenen Dosis von 300 mg noch bei der Verwendung von Kanagliflozin in einer Dosis von 1200 mg. Bei Verwendung einer Kanagliflozindosis von 1200 mg C_max Kanagliflozina war im Plasma etwa 1,4-fach höher_SS nach Einnahme von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg einmal täglich.

Glykämie auf nüchternen Magen. In klinischen Studien führte die Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder zusätzlich zur Therapie mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Medikamenten zu einer durchschnittlichen Veränderung der Nüchternglykämie gegenüber dem Placebo von -1,2 bis -1,9 mmol / l, wenn Canagliflozin in einer Dosis angewendet wurde 100 mg bzw. -1,9 bis -2,4 mmol / l bei einer Dosis von 300 mg. Dieser Effekt war nach dem ersten Behandlungstag nahe am Maximum und hielt während der gesamten Behandlungsdauer an.

Postprandiale Glykämie. In klinischen Studien zur Anwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder Begleittherapie mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Mitteln wurde die postprandiale Glykämie nach Durchführung eines Glukosetoleranztests mit einem standardisierten gemischten Frühstück gemessen. Die Verwendung von Canagliflozin führte zu einer durchschnittlichen Reduktion der postprandialen Glykämie im Vergleich zum Ausgangswert für Placebo von –1,5 bis –2,7 mmol / l, wenn Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg und von –2,1 bis –3,5 mmol verwendet wurde / L - bei einer Dosis von jeweils 300 mg in Verbindung mit einer Abnahme der Glukosekonzentration vor einer Mahlzeit und einer Abnahme der Schwankungen der postprandialen Glykämie.

Die Funktion von Betazellen. Studien zur Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigen eine Verbesserung der Betazellfunktion gemäß einem Homöostasemodell für die Betazellfunktion (Homöostase-Modell-2-Assessment Assessment% B; HOMA2-% B) und eine Verbesserung der Insulinsekretionsrate wenn Sie einen Glukosetoleranztest mit einem gemischten Frühstück durchführen.

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin bei gesunden Freiwilligen ist ähnlich der Pharmakokinetik von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Nach einmaliger Einnahme von Canagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg durch gesunde Probanden wird Canflifozin schnell resorbiert_max im Blutplasma wird in 1–2 Stunden erreicht (durchschnittliche T_max ). Plasma C_max und AUC von Canagliflozin erhöhten sich im Verhältnis zur Dosis unter Verwendung von Canaglifosin in Dosen von 50 bis 300 mg. Endlich t_1/2 betrug bei Verwendung von Kanagliflozin in Dosierungen von 100 bzw. 300 mg 10,6 bzw. 13,1 Stunden. Der Gleichgewichtszustand wurde 4–5 Tage nach Therapiebeginn mit Canagliflozin in einer Dosis von 100 oder 300 mg einmal täglich erreicht.

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin hängt nicht von der Zeit ab, die Akkumulation im Plasma erreicht nach wiederholter Verabreichung 36%.

Saugen Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Der Konsum von fettreichen Lebensmitteln beeinflusst die Pharmakokinetik von Canagliflozin nicht; Daher kann Kanagliflozin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Angesichts der Fähigkeit von Canagliflozin, den Anstieg der postprandialen Glykämie aufgrund einer verlangsamten Resorption von Glukose im Darm zu reduzieren, wird jedoch empfohlen, Canagliflozin vor der ersten Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung Medium V_SS Canaglyflozina nach einmaliger intravenöser Infusion bei gesunden Probanden betrug 119 Liter, was auf eine breite Verteilung in den Geweben hindeutet. Kanagliflozin ist weitgehend an Plasmaproteine ​​gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Kommunikation mit Proteinen hing nicht von der Plasmakanagliflozinkonzentration ab und war bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert.

Stoffwechsel Die O-Glucuronidierung ist der Hauptweg für den Metabolismus von Kangagloflozin. Die Glucuronidierung tritt hauptsächlich bei der Beteiligung von UGT1A9 und UGT2B4 an zwei inaktiven O-Glucuronid-Metaboliten auf. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin im menschlichen Körper ist minimal (etwa 7%).

Ableitung Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 14 C-Kanagliflozin-Probanden 41,5; 7 und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Stuhl als Cangliflozin, einen hydroxylierten Metaboliten und einen O-Glucuronid-Metaboliten nachgewiesen. Die enterohepatische Zirkulation von Canagliflozin war vernachlässigbar.

Etwa 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden im Urin nachgewiesen, hauptsächlich in Form von O-Glucuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde von der Niere als unverändertes Kanagliflozin ausgeschieden. Die renale Clearance mit Kanagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg variierte von 1,3 bis 1,55 ml / min.

Canagliflozin gehört zu Medikamenten mit geringer Clearance. Die durchschnittliche systemische Clearance beträgt bei gesunden Personen nach Einnahme in / bei etwa 192 ml / min.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nierenversagen beeinflusste C nicht_max Canagliflozina. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen stieg der Serumindikator für Canagliflozin-AUC bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz um etwa 15, 29 bzw. 53% an, war jedoch bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit CNI im Endstadium der gleiche. Dieser Anstieg der AUC von Canagliflozin wurde nicht als klinisch signifikant angesehen.

Die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Endstadium-CRF) bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen. Es ist nicht zu erwarten, dass Kanagliflozin bei diesen Patienten wirksam ist.

Die Entfernung von Canagliflozin durch Dialyse war minimal.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Nach der Anwendung von Canagliflozin in einer Dosis von 300 mg einmalig, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Klasse A auf der Child-Pugh-Skala (Leberfunktionsstörung bei mildem Schweregrad)_max und AUC _∞ bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Klasse B auf der Child-Pugh-Skala (Leberfunktionsstörung mit mäßigem Schweregrad) um 7 bzw. 10% bzw. um 4% bzw. um 11% erhöht. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch signifikant angesehen. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Canagliflozin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala). Daher ist Canagliflozin bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Ältere Patienten (> 65 Jahre). Nach den Ergebnissen einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Kinder (14 C-Kanagliflozin mit gesunden Freiwilligen 51,5; 7 und 3,2% der radioaktiven Dosis wurden in den Kot als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit und ein O-Glucuronid-Metabolit nachgewiesen. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war unbedeutend.

Etwa 33% der akzeptierten radioaktiven Dosis wurden hauptsächlich als O-Glucuronid-Metabolit (30,5%) in den Urin ausgeschieden. Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin in den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Canagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg variierte von 1,3 bis 1,55 ml / min.

Die durchschnittliche systemische Clearance von Canagliflozin betrug bei gesunden Freiwilligen nach iv-Verabreichung etwa 192 ml / min.

Spezielle Patientengruppen

Nierenversagen In einer Open-Label-Einzeldosisstudie wurde die Pharmakokinetik von 200 mg Canagliflozin bei Patienten mit unterschiedlichem Nierenversagen (Einstufung nach der MDRD-eGFR-Formel) und bei gesunden Freiwilligen untersucht.

Nierenversagen beeinflusste C nicht_max Canagliflozina. Verglichen mit gesunden Freiwilligen (N = 3, eGFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m 2) stieg die Plasma-AUC von Canagliflozin bei Patienten mit mildem (N = 10) um etwa 15, 29 und 53%, moderat (N = 9) bzw. schweres (N = 10) Nierenversagen (eGFR von 60 bis 2), war jedoch bei Patienten mit CRF im Endstadium (N = 8) und bei gesunden Probanden ähnlich. Es wurde erkannt, dass eine Erhöhung der AUC in solchen Dimensionen keine klinische Bedeutung hat. Die pharmakodynamische Reaktion auf Canaglyflozin nimmt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung ab (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Canaglyflozin wird durch Hämodialyse leicht ausgeschieden.

Leberinsuffizienz. Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ist das Verhältnis der geometrischen Durchschnittswerte C_max und AUC _∞ Canagliflozin betrug nach Einnahme einer Einzeldosis von 300 mg 107 und 110% bei Patienten der Klasse A auf der Child-Pugh-Skala (mildes Leberversagen) und 96 und 111% bei Patienten der Klasse B auf der Child-Pugh-Skala (mäßige Leberinsuffizienz).

Diese Unterschiede werden nicht als klinisch signifikant angesehen. Es fehlt an klinischen Erfahrungen bei Patienten der Klasse C auf der Child-Pugh-Skala (schweres Leberversagen).

Andere Patientengruppen. Basierend auf einer Analyse von populationsbasierten pharmakokinetischen Studien von 1526 Patienten, haben Alter, Body-Mass-Index / Körpermasse, Geschlecht und Rasse keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Studien zur Pharmakokinetik von Canagliflozin bei Kindern wurden nicht durchgeführt.

Verwendung der Substanz Canagliflozin

Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen in Kombination mit Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen hypoglykämischen Mitteln, einschließlich Insulin.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit, Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ketoazidose, schweres Nierenversagen, schweres Leberversagen, Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder unter 18 Jahren.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Kategorie der Wirkung auf den Fötus durch die FDA - C.

Studien zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Tierstudien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte toxische Wirkung auf das Fortpflanzungssystem hin. Die Anwendung von Canagliflozina ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Canagliflozin ist bei Frauen während der Stillzeit kontraindiziert, da Canagliflozin nach den verfügbaren pharmakodynamischen / toxikologischen Daten, die in präklinischen Studien gewonnen wurden, in die Muttermilch übergeht.

Nebenwirkungen der Substanz Kanagliflozin

Daten zu Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Canagliflozin (einschließlich Monotherapie und Therapiezusatz mit Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoffderivaten sowie Metformin und Pioglitazon) mit einer Häufigkeit von ≥2% beobachtet wurden, werden in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Auftretens mit dem jeweiligen Organsystem systematisiert die folgende Klassifizierung: sehr oft (≥1 / 10); Häufig (≥ 1/100, 2) und Patienten im Alter von über 75 Jahren treten häufiger Nebenwirkungen auf. Bei der Durchführung einer Studie zu kardiovaskulären Risiken stieg die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, die mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens einhergingen, bei Verwendung von Cangliflozin nicht an, und Fälle von Behandlungsstopp aufgrund der Entwicklung unerwünschter Reaktionen dieses Typs waren selten.

Hypoglykämie bei Zusatz zur Insulintherapie oder zur Verstärkung der Sekretion

Die Verwendung von Canagliflozin als Ergänzung zur Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffderivaten ist mit einem Anstieg der Inzidenz von Hypoglykämie assoziiert. Dies steht im Einklang mit der erwarteten Zunahme der Häufigkeit von Hypoglykämie in Fällen, in denen das Arzneimittel, dessen Verwendung nicht mit der Entwicklung dieses Zustands einhergeht, Insulin oder Arzneimitteln, die seine Sekretion erhöhen (beispielsweise Sulfonylharnstoffderivate), zugesetzt wird.

Änderungen der Laborparameter

Erhöhte Serumkaliumkonzentration. Fälle von erhöhter Serumkaliumkonzentration (> 5,4 mekv / l und 15% über der Anfangskonzentration) wurden bei 4,4% der Patienten, die Canagliflozin 100 mg erhielten, und 7% der Patienten, die Canagliflozin 300 mg erhielten, und 4 beobachtet, 8% der Patienten erhielten ein Placebo. Gelegentlich kam es bei Patienten mit eingeschränkter mäßiger Nierenfunktion zu einem stärkeren Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum, bei denen zuvor eine Erhöhung der Kaliumkonzentration auftrat und / oder die mehrere Arzneimittel erhielten, die die Kaliumausscheidung vermindern (kaliumsparende Diuretika und ACE-Hemmer). Im Allgemeinen war eine Erhöhung der Kaliumkonzentration vorübergehend und erforderte keine besondere Behandlung.

Erhöhte Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen. In den ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn gab es einen leichten durchschnittlichen Anstieg der Kreatininkonzentration (30%) im Vergleich zu dem in jedem Stadium der Behandlung beobachteten Anfangsniveau. Er betrug 2% bei 100 mg Kanagliflozin und 4,1% bei einer Kanagliflozin-Dosis 300 mg und 2,1% für Placebo. Diese Abnahme der glomerulären Filtrationsrate war häufig vorübergehend, wobei bis zum Ende der Studie bei weniger Patienten eine ähnliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate beobachtet wurde. Laut einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem Nierenversagen betrug der Anteil der Patienten mit einer signifikanteren Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (> 30%) im Vergleich zum Ausgangswert, der in jedem Stadium der Behandlung beobachtet wurde, 9,3% bei 100 mg Kanagliflozin. Bei Anwendung in einer Dosis von 300 mg 12,2% und bei Placebo 4,9%. Nach dem Absetzen von Canagliflozin entwickelten sich diese Änderungen der Laborindizes positiv oder kehrten auf das ursprüngliche Niveau zurück.

Erhöhung der LDL-Konzentration. Bei Anwendung von Canagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der LDL-Konzentration beobachtet. Die mittleren Veränderungen der LDL-Spiegel im Vergleich zu Placebo im Vergleich zu Placebo betrugen 0,11 mmol / l (4,5%) und 0,21 mmol / l (8%) mit Canagliflozia in Dosen von 100 bzw. 300 mg. Die durchschnittlichen LDL-Konzentrationswerte zu Beginn lagen bei 2,76; 2,7 und 2,83 mmol / l bei Anwendung von Kanagliflozin in Dosierungen von 100 bzw. 300 mg und Placebo.

Erhöhte Hämoglobinkonzentration. Bei der Verwendung von Kanagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg stieg die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert (3,5 bzw. 3,8%) geringfügig an, verglichen mit einer leichten Abnahme in der Placebo-Gruppe (-1,1%). Die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Erythrozytenzahl und des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert war vergleichbar geringfügig. Bei den meisten Patienten wurde bei 6% der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration (> 20 g / l) beobachtet, bei 5,5% der Patienten, die 300 mg Canagliflozin erhielten, und bei 1% der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die meisten Werte blieben im normalen Bereich.

Verminderte Harnsäurekonzentration im Serum. Bei der Verwendung von Kanagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg fiel die durchschnittliche Harnsäurekonzentration gegenüber dem Ausgangswert (–10,1 bzw. –10,6%) im Vergleich zu Placebo moderat ab, wobei die durchschnittliche Konzentration gegenüber dem Ausgangswert leicht anstieg (1, 9%). Die Abnahme der Serumharnsäurekonzentration in den Kanagliflozin-Gruppen war in der 6. Woche maximal oder nahe dem Maximum und blieb während der gesamten Therapie bestehen. Es wurde ein vorübergehender Anstieg der Harnsäurekonzentration im Urin festgestellt. Nach den Ergebnissen der kombinierten Analyse der Anwendung von Canagliflozin in Dosen von 100 und 300 mg wurde gezeigt, dass die Inzidenz von Nephrolithiasis nicht erhöht war.

Sicherheit gegenüber CCC

Das kardiovaskuläre Risiko bei Kanagliflozin war im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht erhöht.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden im Folgenden und in anderen Abschnitten dieser Beschreibung beschrieben:

- Hypotonie (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- beeinträchtigte Nierenfunktion (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Hyperkaliämie (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Hypoglykämie mit gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Stimulanzien seiner Sekretion (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Pilzinfektionen der Genitalorgane (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen");

- Knochenbrüche (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“);

- erhöhte LDL-Spiegel (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Die Ergebnisse klinischer Studien

Da klinische Studien mit unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt wurden, stimmt die Häufigkeit der in diesen Studien beobachteten Nebenwirkungen möglicherweise nicht mit der in anderen Studien ermittelten und in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeit überein.

Pool placebokontrollierter Studien

Es wurden 4 placebokontrollierte klinische Studien mit einer Dauer von 26 Wochen durchgeführt. In einer Studie wurde Kanagliflozin als Monotherapie und in drei Studien - als zusätzliche Therapie - gegen Metformin, Metformin + ein Sulfonylharnstoff-Derivat oder Metformin + Pioglitazon eingesetzt. Insgesamt erhielten 1667 Patienten Canagliflozin, die durchschnittliche Dauer der Exposition gegenüber Kanagliflozin betrug 24 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Kanagliflozin in einer Dosis von 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) oder Placebo (N = 646). Das Durchschnittsalter der Patienten in der Bevölkerung betrug 56 Jahre und 2% der Patienten waren über 75%. Männer machten 50% der Bevölkerung aus, 72% der Patienten gehörten Kaukasiern an, 12% waren Asiaten und 5% waren Negroid oder Afroamerikaner. Zu Beginn der klinischen Studien hatten alle Patienten durchschnittlich 7,3 Jahre Diabetes, die durchschnittliche HbA-Konzentration_1c 8% und 20% von ihnen hatten mikrovaskuläre Komplikationen aufgrund von Diabetes. Die Nierenfunktion zu Beginn der klinischen Studien war normal oder mäßig beeinträchtigt (der durchschnittliche Wert der glomerulären Filtrationsrate in den Nieren in Höhe des Blutkreatinins, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Nachfolgend sind die häufigsten Nebenwirkungen zusammengefasst, die mit der Anwendung von Kanagliflozin verbunden sind und während dieser 4 placebokontrollierten Studien beobachtet wurden. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden zum Zeitpunkt des Beginns klinischer Studien nicht beobachtet. Sie traten häufiger bei der Verwendung von Kanaglofosin als bei Placebo auf und wurden bei ≥ 2% der Patienten, die Canagliflozin 100 oder 300 mg erhielten, beobachtet. Daten sind in Prozent angegeben; Die erste Ziffer ist die Placebo-Gruppe (N = 646), die zweite ist diejenige, die Canagliflozin 100 mg (N = 833) und die dritte, die Canagliflozin 300 mg (N = 834) eingenommen hat.

Pilzinfektionen der weiblichen Geschlechtsorgane (umfassen die folgenden Definitionen - vulvovaginale Candidiasis, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, vaginale Infektion, Vulvitis und Pilzinfektion der Genitalien; der Prozentsatz wird anhand der Anzahl weiblicher Patienten in jeder Gruppe im Denominator - Placebo (N = 312) berechnet. 100 mg Kanagliflozin (N = 425) und 300 mg Kanagliflozin (N = 430): 3,2, 10,4 und 11,4%.

Harnwegsinfektionen (einschließlich der folgenden Definitionen - Harnwegsinfektionen, Zystitis, Niereninfektionen und Urosepsis): 4; 5,9 und 4,3%.

Erhöhter Wasserlassen (schließt die folgenden Definitionen ein: Polyurie, Pollakiurie, Zunahme des Urinvolumens, anhaltendes Wasserlassen zum Urinieren und Nykturie): 0,8; 5,3 und 4,6%.

Pilzinfektionen der männlichen Geschlechtsorgane (umfassen die folgenden Definitionen - Balanitis oder Balanoposthitis, Candalal Balanitis und Pilzinfektionen der Genitalien; das prozentuale Verhältnis wird anhand der Anzahl männlicher Patienten in jeder Gruppe im Nenner - Placebo (N = 334), Kanagliflozin 100 mg (N = 408) berechnet ) und Canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 und 3,7%.

Vulvovaginal Juckreiz: 0; 1,6 und 3%.

Durst (umfasst die folgenden Definitionen - Durst, trockener Mund und Polydipsie): 0,2; 2,8 und 2,3%.

Übelkeit: 1,5; 2,2 und 2,3%.

Eine weitere häufige Nebenwirkung, die häufiger bei Patienten, die 100 mg Canagliflozin (1,8%) und 300 mg (1,7%) einnahmen, als bei der Placebo-Gruppe (0,8%) auftrat, waren Bauchschmerzen.

Pool klinischer Studien mit Placebo-Kontrolle und aktiver Kontrolle

Fälle von Nebenwirkungen von Canagliflozin wurden auch bei einer größeren Anzahl von Patienten bewertet, die an klinischen Studien mit Placebo-Kontrolle und aktiver Kontrolle teilnahmen.

Im Folgenden sind die Daten aus acht klinischen Studien mit 6177 Patienten, die Canagliflozin erhalten haben, zusammengefasst. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Canagliflozin betrug 38 Wochen, 1832 Patienten erhielten Canagliflozin mehr als 50 Wochen. Die Patienten erhielten Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) oder ein Vergleichsarzneimittel (N = 3262) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Patienten in der Bevölkerung betrug 60 Jahre, 5% der Patienten waren über 75 Jahre alt. Männer machten 58% der Bevölkerung aus, 73% der Patienten gehörten Kaukasiern an, 16% waren Asiaten und 4% waren Negroid oder Afroamerikaner. Zum Zeitpunkt des Beginns der klinischen Studien hatten alle Patienten einen Diabetes-Durchschnitt von 11 Jahren, die durchschnittliche Konzentration von HbA_1c 8% und 33% von ihnen hatten mikrovaskuläre Komplikationen aufgrund von Diabetes. Die Nierenfunktion zu Beginn der klinischen Studien war normal oder leicht beeinträchtigt (die durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate in den Nieren für Blutkreatinin, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Art und Häufigkeit der in dieser Gruppe von 8 klinischen Studien beobachteten häufigen Nebenwirkungen stimmten mit den oben in den placebokontrollierten Studien angegebenen überein. Darüber hinaus war die Verwendung von Canagliflozin auch mit Nebenwirkungen wie erhöhte Ermüdung (1,7% für das Vergleichsarzneimittel und 2,2 und 2% für Canagliflozin 100 bzw. 300 mg) und Kraft- oder Energieverlust (d. H Asthenie) (0,6% für das Vergleichsarzneimittel und 0,7 und 1,1% für Canagliflozin bei einer Dosis von 100 bzw. 300 mg).

Die Inzidenz von Pankreatitis (akut oder chronisch) betrug 0,9; 2,7 und 0,9 pro 1000 Patientenjahre Exposition für das Vergleichsarzneimittel und Canagliflozin 100 bzw. 300 mg.

Nebenwirkungen, die mit Überempfindlichkeit (einschließlich Erythem, Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und Angioödem) einhergingen, traten bei 3 auf; 3,8 und 4,2% der Patienten, die das Vergleichsarzneimittel und Kanagliflozin in einer Dosis von 100 bzw. 300 mg erhielten. Bei 5 Patienten wurden schwere Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen bei der Anwendung von Kanagliflozin beobachtet, darunter 4 Fälle von Urtikaria und 1 Fall von diffusem Hautausschlag und Urtikaria, die innerhalb weniger Stunden nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin auftraten. Unter diesen Patienten haben 2 Personen die Einnahme von Kanagliflozin beendet. Bei einem Patienten mit Urtikaria trat nach Wiederaufnahme des Kanagliflozins ein Rückfall auf.

Nebenwirkungen, die mit der Lichtempfindlichkeit (einschließlich der Lichtempfindlichkeitsreaktion, polymorphen Photodermatitis und Sonnenbrand) einhergingen, traten bei 0,1 auf; 0,2 und 0,2% der Patienten, die das Vergleichsarzneimittel und Kanagliflozin in einer Dosis von 100 bzw. 300 mg erhielten.

Andere Nebenwirkungen, die häufiger mit Kangagloflozin als das Referenzarzneimittel auftraten, sind unten aufgeführt.

Nebenwirkungen, die mit einer Abnahme des Volumens interzellulärer Flüssigkeit einhergehen

Canagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer Abnahme des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien war die Behandlung mit Canagliflozin mit einer dosisabhängigen Zunahme der Anzahl von Nebenwirkungen verbunden, die mit einer Abnahme des Volumens an extrazellulärer Flüssigkeit verbunden waren (z. B. Hypotonie, posturaler Schwindel, orthostatischer Hypotonie, Synkope und Dehydratisierung). Dieser Anstieg wurde bei Patienten beobachtet, die 300 mg Kanagliflozin erhielten. Der größte Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit einer Abnahme des Volumens interzellulärer Flüssigkeit einhergingen, war mit drei Faktoren verbunden: der Verwendung von Schleifendiuretika, mäßigem Nierenversagen (eGFR von 30 bis 2) und dem Alter von 75 Jahren und älter (siehe "Vorsichtsmaßnahmen"). Der Prozentsatz der Patienten, bei denen mindestens eine Nebenwirkung beobachtet wurde, die mit einer Abnahme des Volumens interzellulärer Flüssigkeit (Pool von 8 klinischen Studien) einherging, war (Vergleichsarzneimittel einschließlich Placebo; Kanagliflozin 100 mg und Kanagliflozin 300 mg):

- Die Gesamtbevölkerung beträgt 1,5; 2,3 und 3,4%;

- Patienten ab 75 Jahren - 2,6; 4,9 und 8,7%;

- Patienten mit eGFR 2 - 2,5; 4,7 und 8,1%;

- Patienten, die Schleifendiuretika einnehmen - 4,7; 3,2 und 8,8%.

Alle Patienten könnten mehr als einen der oben genannten Risikofaktoren haben.

In einem Pool von 9 klinischen Studien mit durchschnittlich 85 Behandlungswochen mit Canagliflozin betrug der Anteil der Patienten, die einen Sturz erlebten, 1,3; 1,5 und 2,1% für die Einnahme des Vergleichsarzneimittels und Kanagliflozin in einer Dosis von 100 bzw. 300 mg. Das maximale Fallrisiko wurde bei Patienten in den ersten Wochen der Behandlung mit Canagliflozin beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Canagliflozin war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Serumkreatininspiegel und einem begleitenden Abfall der eGFR-Spiegel verbunden. Die durchschnittliche Anzahl solcher Fälle war bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz bis zum Beginn der klinischen Studien höher.

In den vier placebokontrollierten Studien, in denen die Patienten vor dem Test eine normale oder leichte Nierenfunktionsstörung hatten, betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Fall einer signifikanten Nierenfunktionsstörung auftrat (eGFR 2 und 30% unter dem Ausgangsniveau) 1; 2 und 4,1% in der Placebo-Gruppe und bei Patienten, die 100 bzw. 300 mg Canagliflozin erhielten. Am Ende der Behandlung wurde bei 0,5 eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet; 0,7 und 1,4% der Patienten, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg.

In klinischen Studien mit Patienten mit mäßig ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (anfängliche eGFR von 30 bis 2; der durchschnittliche Anfangswert von eGFR liegt bei 39 ml / min / 1,73 m 2), ist der Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein Fall einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion aufgetreten ist ( eGFR liegt 30% unter dem Ausgangsniveau) und betrug 6,9; 18 und 22,5% in der Placebo-Gruppe und bei Patienten, die 100 bzw. 300 mg Canagliflozin erhielten. Am Ende der Behandlung wurde bei 4.6 eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet; 3,4 bzw. 2,2% der Patienten, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg. In Populationen von Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 1085) und einem anfänglichen eGFR-Wert von 30 bis 2 (durchschnittlicher eGFR-Anfangswert von 48 ml / min / 1,73 m 2) war die Gesamtzahl der Fälle signifikanter Beeinträchtigung der Nierenfunktion geringer, jedoch die Dosisabhängigkeit eine Zunahme der Anzahl solcher Fälle im Vergleich zu Placebo.

Die Anwendung von Canagliflozin war mit einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden, die mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion einhergingen (z. B. Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut, Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, Abnahme der Nierenfunktion und Nierenversagen), insbesondere bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz.

In diesem Pool von Studien betrug die Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit der Nierenfunktion bei Patienten mit mäßigem Nierenversagen einhergingen, 3,7; 8,9 bzw. 9,3% in den Gruppen, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen, die mit eingeschränkter Nierenfunktion einhergingen, war in 1 erforderlich; 1,2 und 1,6% der Fälle in den jeweiligen Gruppen (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Pilzinfektionen der Genitalien

In vier placebokontrollierten Studien traten bei 3,2 Pilzinfektionen der weiblichen Genitalorgane (z. B. vulvovaginale Pilzinfektionen, vulvovaginale Candidiasis und Vulvovaginitis) auf; 10,4 und 11,4% der Patienten, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg. Patienten mit einer Pilzinfektion in den Geschlechtsorganen in der Vorgeschichte waren aufgrund der Anwendung von Canagliflozin empfindlicher für die Entwicklung dieser Nebenwirkungen. Patienten, die als Reaktion auf die Anwendung von Canagliflozin eine Pilzinfektion der Genitalorgane entwickelten, waren eher rückfällig und benötigten eine Behandlung mit oralen oder lokalen Antimykotika und antimikrobiellen Arzneimitteln. 0% der Frauen in der Placebogruppe und 0,7% der Frauen, die Canagliflozin erhielten, mussten die Behandlung aufgrund von Pilzinfektionen der Genitalorgane beenden (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

In diesem Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien traten Pilzinfektionen der männlichen Genitalorgane (z. B. Candalal Balanitis, Balanoposthitis) in 0,6 auf; 4,2 und 3,7% der Männer, die Placebo erhielten, Canagliflozin 100 bzw. 300 mg. Infektionen der männlichen Genitalorgane wurden in der Regel häufiger bei Männern beobachtet, die keine Beschneidung durchgeführt hatten, und bei Männern mit Balanitis oder Balanoposthitis in der Vergangenheit. Männer, die als Reaktion auf die Anwendung von Canagliflozin eine Pilzinfektion der Genitalorgane entwickelten, hatten häufiger wiederkehrende Infektionen (22%, die Canagliflozin im Vergleich zur Placebo-Gruppe eingenommen hatten) und benötigten eine Behandlung mit oralen oder lokalen Antimykotika und antimikrobiellen Arzneimitteln als Patienten, die das Medikament erhielten Vergleiche.

Bei Männern betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von Pilzinfektionen der Genitalorgane die Behandlung einstellen mussten, in der Placebo-Gruppe 0% und in der Gruppe der Canagliflozin-Patienten 0,5%. Eine kombinierte Analyse von 8 kontrollierten klinischen Studien ergab, dass 0,3% der Fälle von Phimose bei Patienten, die sich nicht der Beschneidung unterziehen und Canfliflozin erhalten, und 0,2% der Fälle, für die eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose erforderlich ist (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

In allen klinischen Studien wurde Hypoglykämie als ein Ereignis definiert, das mit den Symptomen zusammenhängt, bei denen biochemische Hypoglykämie dokumentiert ist (jeder Glukosespiegel beträgt ≤ 70 mg / dl). Schwere Hypoglykämie wurde als Ereignis im Zusammenhang mit Hypoglykämie definiert, wenn der Patient aufgrund eines Bewusstseinsverlusts oder eines akuten Anfalls die Hilfe einer anderen Person benötigte (unabhängig davon, ob es sich um eine biochemisch dokumentierte Episode mit niedrigem Glucosespiegel handelt). In klinischen Studien mit individualisierter Behandlung traten Hypoglykämie-Episoden häufiger bei gleichzeitiger Verabreichung von Insulin oder Sulfonylharnstoff auf (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“). Fälle von Hypoglykämie in kontrollierten klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst. Die erste Zahl ist die Anzahl der Patienten, bei denen Hypoglykämie-Episoden aufgetreten sind. in Klammern - Prozentsatz der Anzahl der Teilnehmer einer bestimmten Gruppe.

Monotherapie mit Canagloflozin, insgesamt Fälle: Placebo (N = 192) - 5 (2,6%); Kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin (26 Wochen) in allen Fällen: Placebo (N = 183) - 3 (1,6%); Kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin (26 Wochen), schwere Fälle: Placebo (N = 183) - 0 (0%); Kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin (52 Wochen) in allen Fällen: Placebo (N = 482) - 165 (34,2%); Kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin (52 Wochen), schwere Fälle: Placebo (N = 482) - 15 (3,1%); Kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin in Kombination mit Sulfonylharnstoff (18 Wochen), in allen Fällen: Placebo (N = 69) - 4 (5,8%); Kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen), in allen Fällen: Placebo (N = 156) - 24 (15,4%); Kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen), schwere Fälle: Placebo (N = 156) - 1 (0,6%); Kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (52 Wochen), in allen Fällen: Placebo (N = 378) - 154 (40,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (52 Wochen), schwere Fälle: Placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Pioglitazon (26 Wochen), in allen Fällen: Placebo (N = 115) - 3 (2,6%); Kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin in Kombination mit Insulin (18 Wochen) in allen Fällen: Placebo (N = 565) - 208 (36,8%); Kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin in Kombination mit Insulin (18 Wochen), schwere Fälle: Placebo (N = 565) - 14 (2,5%); Kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Die Prävalenz von Knochenfrakturen wurde in einem Pool von neun klinischen Studien mit einer durchschnittlichen Dauer von 85 Gaggloflozinexposition bewertet. Die Inzidenz festgestellter Knochenfrakturen betrug 1,1; 1,4 und 1,5 Beobachtungen pro 100 Patientenjahre in den Vergleichsmedikamentengruppen, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg. Frakturen wurden frühestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Sie ähnelten kleineren Verletzungen (z. B. einem Sturz aus einer Höhe, die die Körpergröße einer Person nicht erhöht) und waren auf die oberen Gliedmaßen beschränkt (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Änderungen der Laborparameter und Ergebnisse visueller Forschungsmethoden

Erhöhtes Serumkalium. In Populationen von Patienten mit mäßigem Nierenversagen (eGFR von 45 bis 2), die an klinischen Studien teilnahmen (N = 723), trat bei 5 ein Anstieg der Kaliumspiegel im Serum von> 5,4 meq / l und 15% über dem Anfangsniveau auf. 3; 5 und 8,8% der Patienten, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg. Ein signifikanter Anstieg des Kaliums (≥6,5 mEq / L) wurde bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet, wurde bei Patienten, die Canagliflozin 100 mg erhielten, nicht beobachtet und bei 1,3% der Patienten, die Canagliflozin 300 mg erhielten, festgestellt.

Erhöhte Serumkaliumspiegel wurden häufiger bei Patienten mit einem anfänglichen Kaliumspiegel über dem Normalwert beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten etwa 84% Medikamente, die die Kaliumausscheidung beeinflussen, wie z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Erhöhte Serummagnesiumspiegel. Kurz nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin (für 6 Wochen) wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Magnesiumspiegel im Serum beobachtet, der während der Behandlung aufrechterhalten wurde. In einem Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien betrug die mittlere Änderung der Magnesiumspiegel im Serum 8,1 und 9,3% für Gruppen, die Canagliflozin bei 100 bzw. 300 mg erhielten, verglichen mit -0,6% für die Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit mäßigem Nierenversagen stieg der Magnesiumspiegel im Serum um 0,2; 9,2 und 14,8% in der Placebo-, Kanagliflozin- 100- bzw. 300-mg-Gruppe.

Erhöhte Serumphosphatspiegel. Bei Verwendung von Canagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Serumphosphatspiegel beobachtet. In einem Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Serumphosphatspiegel 3,6% und für Gruppen, die Canflufluin 100 bzw. 300 mg erhielten, 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit mäßigem Nierenversagen stieg der mittlere Serumphosphatspiegel um 1,2; 5 und 9,3% in der Placebo-, Kanagliflozin- 100- bzw. 300-mg-Gruppe.

Erhöhtes LDL-Cholesterin und Nicht-HDL-Cholesterin. In einem Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei Cangliflozin ein dosisabhängiger Anstieg des LDL-Spiegels beobachtet. Die mittlere Veränderung (prozentuale Veränderung) gegenüber dem Ausgangswert von LDL im Vergleich zu Placebo betrug 4,4 mg / dl (4,5%) und 8,2 mg / dl (8%) mit Canagliflozin 100 bzw. 300 mg. Der durchschnittliche anfängliche LDL-Spiegel in allen Gruppen lag zwischen 104 und 110 mg / dl (siehe "Vorsichtsmaßnahmen").

Bei Verwendung von Kanagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg des Nicht-HDL-Cholesterins beobachtet. Die mittlere Veränderung (prozentuale Veränderung) gegenüber dem ursprünglichen Nicht-HDLP-Spiegel im Vergleich zu Placebo betrug 2,1 mg / dl (1,5%) und 5,1 mg / dl (3,6%) mit Canagliflozin 100 bzw. 300 mg. Der durchschnittliche anfängliche Spiegel von Nicht-LPVP lag in allen Gruppen zwischen 140 und 147 mg / dl.

Erhöhter Hämoglobinwert. In einem Pool von vier placebokontrollierten klinischen Studien betrug die mittlere Veränderung (prozentuale Veränderung) gegenüber dem anfänglichen Hämoglobinwert -0,18 g / dl (-1,1%) für die Placebo-Gruppe und 0,47 g / dl (3,5%). und 0,51 g / dl (3,8%) für Gruppen, die 100 bzw. 300 mg Canagliflozin erhielten. Der durchschnittliche anfängliche Hämoglobinwert betrug in allen Gruppen ca. 14,1 g / dl. Am Ende der Behandlung 0,8; 4 und 2,7% der Patienten, die Placebo erhielten, Kanagliflozin 100 bzw. 300 mg, hatten einen höheren Hämoglobinwert als VGN.

Verminderte Knochendichte. Die Knochenmineraldichte wurde bei 714 älteren Patienten (Durchschnittsalter 64 Jahre) in klinischen Studien unter Verwendung der Zwei-Photonen-Röntgen-Absorptiometrie gemessen. Patienten, die zufällig den Gruppen Canaglyflozin 100 und 300 mg zugeordnet wurden, hatten 2 Jahre lang eine Abnahme der Knochenmineraldichte (nach Korrektur für Placebo) des Hüftknochens um 0,9 bzw. 1,2% und der Lendenwirbelsäule - 0,3 und 0,7 %. Darüber hinaus betrug die Abnahme der Knochenmineraldichte (nach Korrektur für Placebo) 0,1% im Oberschenkelhals für beide Canagliflozindosen und 0,4% im distalen Unterarm für Patienten, die zufällig der Canagliflozin-300-mg-Gruppe zugeordnet wurden. Die Veränderung der Fläche des distalen Unterarms bei Patienten, die zufällig der Canagliflozin 100-mg-Gruppe zugeordnet wurden, betrug (nach einer Korrektur für Placebo) 0%.

Interaktion

Arzneimittelwechselwirkungen (In-vitro-Daten)

Canagliflozin induzierte nicht die Expression von Isoenzymen des CYP450-Systems (CYP3A 4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B 6 und CYP1A 2) in humaner Hepatozytenkultur. Er inhibierte auch keine Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 oder CYP2E1) und hemmte schwach CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 gemäß Laborstudien unter Verwendung von menschlichen Lebermikrosomen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Kanagliflozin ein Substrat der Enzyme UGT1A9 und UGT2B4 ist, die Arzneimittel metabolisieren und Träger von P-gp und MRP2 sind. Canagliflozin ist ein schwacher Inhibitor von P-gp.

Canagliflozin unterliegt minimal einem oxidativen Stoffwechsel. Daher ist die klinisch signifikante Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin durch das Cytochrom-P450-System unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Medikamente auf Canaglyflozin

Klinische Daten weisen auf ein geringes Risiko signifikanter Wechselwirkungen mit Begleitmedikamenten hin.

Arzneimittel, die die Enzyme der Familie UDF-GT (UGT) und Arzneimittelträger induzieren

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin - nichtselektiver Induktor einer Reihe von Enzymen der UGT-Familie und Drogenträger, einschließlich UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, - verringerten die Exposition von Cangliflozin. Die Verringerung der Exposition von Canagliflozin kann zu einer Verringerung seiner Wirksamkeit führen. Wenn es erforderlich ist, gleichzeitig mit Canagliflozin einen Induktor von Enzymen und Medikamententrägern der UGT-Familie (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) zu bestimmen, ist es erforderlich, die Konzentration von glykiertem Hämoglobin HbA zu kontrollieren_1c bei Patienten, die Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich erhielten, und um die Möglichkeit der Erhöhung der Canagliflozindosis auf einmal täglich 300 mg zu gewährleisten, falls eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.

Arzneimittel, die Enzyme der UDF-GT-Familie (UGT) und Arzneimittelträger hemmen

Probenecid. Die kombinierte Anwendung von Canagliflozin mit Probenecid, einem nicht-selektiven Inhibitor mehrerer Enzyme der UGT-Familie und Arzneimittelträgern, einschließlich UGTIA9 und MRP2, hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Canagloflozin. Da Kanagliflozin Glukuronirovaniyu zwei verschiedenen Enzymen der UGT-Familie unterzieht, und Glukuronirovanie durch hohe Aktivität / geringe Affinität gekennzeichnet ist, ist die Entwicklung klinisch signifikanter Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik Kanagliflozin durch Glukuronirovaniya unwahrscheinlich.

Cyclosporin Klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion bei gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin mit Cyclosporin - einem Inhibitor von P-gp, CYP3A und mehreren Medikamententrägern, einschließlich MRP2, - nicht beobachtet. Es wurde die Entwicklung von nicht exprimierten, vorübergehenden Gezeiten bei gleichzeitiger Anwendung von Kangagloflozina und Cyclosporin festgestellt. Die Dosisanpassung von Canagliflozin wird nicht empfohlen. Es werden keine signifikanten Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Inhibitoren erwartet.

Im Folgenden sind zusammengefasste Daten zur Auswirkung der Drogenteilung auf die Exposition von Canagliflozin zusammengefasst (zeigt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von AUC und C_max mit der Ernennung von Begleitmedikamenten und ohne diese; keine Wirkung = 1; 90% Konfidenzintervall). Bei einem einzigen Termin von Begleitmedikamenten werden die AUC-Werte angegeben. _inf, mit mehreren - für AUC ₂₄. In den folgenden Fällen ist die Anpassungsdosis Kangagloflozina nicht erforderlich.

Mit der kombinierten Anwendung von Cyclosporin 400 mg einmalig und Kanagliflozin 300 mg einmal täglich pro Tag über 8 Tage hinweg, weisen die Indikatoren AUC und C auf_max Canagliflozin betrug 1,23 (1,19–1,27) bzw. 1,01 (0,91–1,11).

Bei kombinierter Anwendung einer Kombination von Ethinylestradiol 0,03 mg + Levonorgestrel 0,15 mg einmal und Canagliflozin 200 mg einmal täglich für 6 Tage AUC- und C-Indikatoren_max Canagliflozin betrug 0,91 (0,88–0,94) bzw. 0,92 (0,84–0,99).

Bei gemeinsamer Anwendung von Hydrochlorothiazid 25 mg 1 Mal pro Tag für 35 Tage und Kanagliflozin 300 mg 1 Mal pro Tag für 7 Tage AUC- und C-Indikatoren_max Canagliflozin betrug 1,12 (1,08–1,17) bzw. 1,15 (1,06–1,25).

Mit der kombinierten Anwendung von Metformin 2000 mg einmalig und Kanagliflozin 300 mg einmal täglich pro Tag über 8 Tage hinweg, weisen die Indikatoren AUC und C auf_max Canagliflozin betrug 1,1 (1,05–1,15) bzw. 1,05 (0,96–1,16).

Bei kombinierter Anwendung von Probenecid 500 mg zweimal täglich 3 Tage und Kanagliflozin 300 mg einmal täglich 17 Tage lang AUC- und C-Indikatoren_max Canagliflozin betrug 1,21 (1,16–1,25) bzw. 1,13 (1–1,28).

Bei kombinierter Anwendung von Rifampicin 600 mg 1 Mal pro Tag über 8 Tage und Kanagliflozin 300 mg einmal AUC- und C-Indikatoren_max Canagliflozin betrug 0,49 (0,44–0,54) bzw. 0,72 (0,61–0,84).

Einfluss von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien kanagliflozin auf die Pharmakokinetik von Metformin, orale Kontrazeptiva (ethinyl Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol oder Warfarin mit den Daten, die in vivo und was auf eine geringe Fähigkeit, Arzneimittel-Wechselwirkungen zu induzieren keine signifikante Wirkung hatte mit Substraten CYP3A4 Isoenzyme, CYP2C9, CYP2C8 und organischer kationischer Träger (OCT).

Digoxin. Canagliflozin hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten ordnungsgemäß überwacht werden.

Im Folgenden sind die Daten zum Effekt der gemeinsamen Anwendung von Kangagloflozin auf die Exposition von Begleitmedikamenten zusammengefasst (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von AUC und C ist angegeben_max mit der Ernennung von Begleitmedikamenten und ohne diese; keine Wirkung = 1; 90% Konfidenzintervall). Bei einem einzigen Termin von Begleitmedikamenten werden die AUC-Werte angegeben. _inf, mit mehreren - für AUC ₂₄, für Paracetamol - für AUC _0–12. In den folgenden Fällen ist keine Anpassung der Dosis von Begleitmedikamenten erforderlich.

Bei der kombinierten Anwendung von Digoxin 0,5 mg 1 Mal am ersten Tag, dann 0,25 mg 1 Mal pro Tag für 6 Tage und Canagliflozin 300 mg 1 Mal pro Tag für 7 Tage AUC- und C-Indikatoren_max Digoxin betrug 1,2 (1,12–1,28) bzw. 1,36 (1,21–1,53).

Bei kombinierter Anwendung einer Kombination von Ethinylestradiol 0,03 mg + Levonorgestrel 0,15 mg einmal und Canagliflozin 200 mg einmal täglich für 6 Tage AUC und C_max Ethinylestradiol betrug 1,07 (0,99–1,15) und 1,22 (1,1–1,35) und Levonorgestrel - 1,06 (1–1,13) und 1,22 (1,11–1) 35).

Bei gemeinsamer Anwendung von Glibenclamid 1,25 mg einmal und 200 mg Canaglifloz einmal täglich für 6 Tage AUC und C_max Glibenclamid betrug 1,02 (0,98–1,07) und 0,93 (0,85–1,01); 3-cis-Hydroxyglybenclamid - 1,01 (0,96–1,07) und 0,99 (0,91–1,08) und 3-trans-Hydroxyglybenclamid - 1,03 (0,97–1,09) und 0,96 (0,88–1,04).

Mit der kombinierten Anwendung von Hydrochlorothiazid 25 mg 1 Mal pro Tag für 35 Tage und Canagliflozin 300 mg 1 Mal pro Tag für 7 Tage AUC und C_max Hydrochlorothiazid betrug 0,99 (0,95–1,04) bzw. 0,94 (0,87–1,01).

Bei kombinierter Anwendung von Metformin 2000 mg und Kanagliflozin 300 mg 1 Mal pro Tag für 8 Tage AUC und C_max Metformin betrug 1,2 (1,08–1,34) bzw. 1,06 (0,93–1,2).

Bei kombinierter Anwendung von Paracetamol 1000 mg einmalig und Kanagliflozin 300 mg zweimal täglich 25 Tage lang AUC und C_max Paracetamol betrug 1,06 (0,98–1,14) bzw. 1 (0,92–1,09).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin einmal täglich 40 mg und einmal täglich 300 mg Kanagliflozin für 7 Tage AUC und C_max Simvastatin betrug 1,12 (0,94–1,33) und 1,09 (0,91–1,31) und Simvastatinsäure betrug 1,18 (1,03–1,35) und 1,26 (1 1–1.45).

Bei kombinierter Anwendung von Warfarin 30 mg einmalig und Kanagliflozin 300 mg einmal täglich 12 Tage lang AUC und C_max (R) -Warfarin betrug 1,01 (0,96–1,06) und 1,03 (0,94–1,13), (S) -Warfarin - 1,06 (1–1,12) und 1, 01 (0,9–1,13) und INR - 1 (0,98–1,03) bzw. 1,05 (0,99–1,12).

Induktoren von Enzymen der Familie UDF-GT (UGT)

Rifampicin Die kombinierte Anwendung von Canagliflozin mit Rifampicin, einem nicht-selektiven Induktor einer Reihe von Enzymen der UGT-Familie, einschließlich UGT1A9, UGT2B4, reduziert die AUC von Canagliflozin um 51%. Eine solche Verringerung der Exposition von Canagliflozin kann seine Wirksamkeit verringern. Falls erforderlich, sollte die gemeinsame Verwendung solcher UGT-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) und Canagliflozin die Dosis auf 300 mg einmal täglich erhöhen, wenn die Patienten gegenüber einer Dosis von 100 mg einmal täglich mit eGFR> 60 ml / min behandelt werden / 1,73 m 2 und erfordern zusätzliche glykämische Kontrolle. Bei Patienten mit 45 bis 2 eGFRs, die gleichzeitig eine UGT-Induktortherapie erhalten und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, sollte eine andere antihyperglykämische Therapie in Betracht gezogen werden.

Digoxin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Canagliflozin 300 mg und Digoxin wurde ein Anstieg der AUC und C beobachtet_max Digoxin bei 20 bzw. 36%. Patienten, die Canagliflozin mit Digoxin einnehmen, sollten angemessen kontrolliert werden.

Positiver Test für Glukose im Urin. Eine Blutzuckerkontrolle basierend auf der Überwachung des Blutzuckerspiegels im Urin wird für Patienten, die SGLT2-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen SGLT2-Inhibitoren erhöhen die Ausscheidung von Glukose durch die Nieren und führen zu einer positiven Reaktion auf den Glukosegehalt im Urin. Für die Blutzuckerkontrolle sollten alternative Methoden verwendet werden.

Verfälschung der Testergebnisse mit 1,5-Anhydroglucitol. Eine Blutzuckerkontrolle, basierend auf der Überwachung des 1,5-Anhydroglucit-Gehalts, wird nicht empfohlen, da Die Messung von 1,5-Anhydroglucitol ist eine unzuverlässige Methode der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, die SGLT2 erhalten.

Überdosis

Symptome: Es sind keine Fälle von Überdosierung Kanagliflozina bekannt. Einzeldosen von Canagliflozin, die bei gesunden Personen 1600 mg und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über 12 Wochen zweimal täglich 300 mg erreichten, wurden im Allgemeinen gut vertragen.

Behandlung: Bei Überdosierung müssen die üblichen unterstützenden Maßnahmen durchgeführt werden, z. B. um eine nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen, eine klinische Beobachtung und unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten durchzuführen. Canagliflozin wurde während der 4-stündigen Dialyse nicht praktisch eliminiert. Es wird nicht erwartet, dass Canagliflozin durch Peritonealdialyse entfernt wird.

Weg der Verwaltung

Vorsichtsmaßnahmen Substanzen Kanagliflozin

Allgemeines Die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus wurde nicht untersucht, daher ist die Verwendung in dieser Kategorie von Patienten kontraindiziert. Canagliflozin ist bei diabetischer Ketoazidose, bei Patienten mit chronischem Nierenversagen im Endstadium oder bei Dialysepatienten kontraindiziert Eine solche Behandlung ist in diesen klinischen Fällen nicht wirksam.

Karzinogenität und Mutagenität. Präklinische Daten weisen nach den Ergebnissen pharmakologischer Studien zur Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, reproduktiver und ontogenetischer Toxizität keine spezifische Gefahr für den Menschen auf.

Fruchtbarkeit Die Wirkung von Canagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit im Verlauf der Tieruntersuchung wurde nicht beobachtet.

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antidiabetika. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Canagliflozin als Monotherapie oder Ergänzung zu hypoglykämischen Mitteln (deren Verwendung nicht mit der Entwicklung von Hypoglykämie einhergeht) selten zur Entwicklung von Hypoglykämie führte. Es ist bekannt, dass Insulin und hypoglykämische Mittel, die seine Sekretion erhöhen (z. B. Sulfonylharnstoffderivate), die Entwicklung einer Hypoglykämie verursachen. Wenn Canagliflozin als Zusatz zur Insulintherapie oder durch Verstärkung seiner Sekretion (z. B. Sulfonylharnstoffderivate) verwendet wurde, war die Häufigkeit der Hypoglykämie höher als bei Placebo.

Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wird daher empfohlen, die Insulindosis oder die die Sekretion erhöhenden Mittel zu reduzieren.

Verringertes intravaskuläres Volumen. Canagliflozin hat einen diuretischen Effekt, da die Nieren die Glucoseausscheidung erhöhen und osmotische Diurese verursachen, was zu einer Abnahme des intravaskulären Volumens führen kann. In klinischen Studien zu Canagliflozin wurde in den ersten drei Monaten mit 300 mg Canagliflozin häufiger eine Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet, die mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens (beispielsweise posturaler Schwindel, orthostatischer Hypotonie oder arterieller Hypotonie) verbunden waren. Patienten, die möglicherweise anfälliger für unerwünschte Reaktionen sind, die mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens einhergehen, umfassen Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit mittlerem Schweregrad und Patienten im Alter von ≥75 Jahren.

Die Patienten sollten die klinischen Symptome einer intravaskulären Volumenreduktion melden. Diese Nebenwirkungen führten häufig zum Abbruch der Anwendung von Kanagliflozin und wurden häufig bei fortgesetzter Verabreichung von Kanagliflozin durch Änderung der Einnahme von Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) korrigiert. Bei Patienten mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens muss vor Beginn der Behandlung mit Canagliflozin eine Anpassung dieser Bedingung sichergestellt werden.

In den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Canagliflozin kam es zu einer leichten durchschnittlichen Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate aufgrund einer Abnahme des intravaskulären Volumens. Bei Patienten, die wie oben angegeben für eine stärkere Abnahme des intravaskulären Volumens prädisponiert waren, kam es zu einer signifikanteren Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (> 30%), die anschließend abgebrochen wurde und gelegentlich Unterbrechungen bei der Behandlung mit Canaglyflozin erforderlich machte.

Pilzinfektionen der Genitalien. In klinischen Studien war die Inzidenz von vulvovaginaler Candidiasis (einschließlich vulvovaginitis und vulvovaginaler Pilzinfektionen) bei Frauen, die Canfliflozin erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher. Patienten mit einer vulvovaginalen Candidiasis in der Vergangenheit, die eine Therapie mit Canagliflozin erhielten, entwickelten diese Infektion mit höherer Wahrscheinlichkeit. Bei mit Canagliflozin behandelten Patienten hatten 2,3% mehr als eine Infektion. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis betrafen die ersten vier Monate nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin. 0,7% aller Patienten haben die Einnahme von Kanagliflozina aufgrund von Vulvovaginal Candidiasis beendet. Die Diagnose einer vulvovaginalen Candidiasis wurde in der Regel nur auf der Grundlage der Symptome gestellt. In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit einer lokalen oder oralen Antimykotikatherapie, die von einem Arzt verordnet wurde oder allein vor dem Hintergrund einer laufenden Therapie mit Canagliflozin eingenommen wurde, festgestellt.

In klinischen Studien trat Candida-Balanitis oder Balanoposthitis bei mit Canagliflozin behandelten Patienten in Dosierungen von 100 und 300 mg häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Balanitis oder Balanoposthitis entwickelte sich vor allem bei Männern, die nicht beschnitten waren, und häufiger bei Männern mit Balanitis oder Balanoposthitis in der Geschichte. Bei 0,9% der Patienten, die mit Kangagloflozin behandelt wurden, wurde mehr als eine Episode der Infektion festgestellt. 0,5% aller Patienten brachen die Einnahme von Kanagliflozin aufgrund einer Candida-Balanitis oder Balanoposthitis ab. In klinischen Studien wurde die Infektion in den meisten Fällen mit lokalen Antipilzmitteln behandelt, die von einem Arzt verordnet oder allein vor dem Hintergrund einer laufenden Therapie mit Kanagliflozin eingenommen wurden. Über seltene Fälle von Phimose wurde berichtet, und manchmal wird eine Beschneidung durchgeführt.

Knochenbrüche. In einer Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen bei 4327 Patienten mit einer diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen kardiovaskulären Risiko betrug die Inzidenz von Knochenfrakturen 16,3; 16,4 und 10,8 pro 1000 Patientenjahre der Anwendung von Canagliflozin in Dosen von 100 bzw. 300 mg und Placebo. In den ersten 26 Behandlungswochen trat ein Ungleichgewicht bei der Häufigkeit von Frakturen auf.

In der kumulativen Analyse anderer Studien zu Canagliflozin, in die etwa 5800 Patienten mit Diabetes aus der Allgemeinbevölkerung eingeschlossen waren, betrug die Inzidenz von Knochenfrakturen 10,8; 12,0 und 14,1 pro 1000 Patientenjahre der Anwendung von Canagliflozin in Dosen von 100 bzw. 300 mg und Placebo.

Während einer Behandlungsdauer von 104 Wochen hatte Kanagliflozin keinen Einfluss auf die BMD.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren. Es wurde nicht festgestellt, dass Canagliflozin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Die Patienten sollten sich jedoch des Risikos einer Hypoglykämie im Fall von Canagliflozin als Zusatz zu einer Insulintherapie oder Medikamenten, die die Sekretion erhöhen, sowie dem erhöhten Risiko unerwünschter Reaktionen, die mit einer Abnahme des intravaskulären Volumens (posturaler Schwindel) und Verschlechterung verbunden sind, bewusst sein Verwalten Sie Fahrzeuge und Mechanismen bei der Entwicklung unerwünschter Reaktionen.

Hypotonie Canagliflozin verringert das intravaskuläre Volumen. Nach Einleitung von Canagliflozin kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 2), eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Hyperkaliämie Canagliflozin kann Hyperkaliämie verursachen. Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die Medikamente einnehmen, die die Kaliumausscheidung beeinflussen, wie z. B. kaliumsparende Diuretika oder Medikamente, die das RAAS beeinflussen, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie (siehe „Nebenwirkungen“). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die aufgrund von Medikamenteneinnahme oder aus anderen medizinischen Gründen zu Hyperkaliämie neigen, benötigen nach Beginn der Anwendung von Canagliflozin eine regelmäßige Überwachung des Kaliumspiegels im Blutserum.

Hypoglykämie mit kombinierter Anwendung von Insulin- und Insulinsekretionsstimulanzien. Insulin- und Insulinsekretionsstimulanzien sind dafür bekannt, dass sie Hypoglykämie verursachen. Canagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn es mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum kombiniert wird (siehe „Nebenwirkungen“). Um das Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Canagliflozin zu minimieren, kann es daher erforderlich sein, niedrigere Insulindosen oder Insulinsekretagogum zu verwenden.

Pilzinfektionen der Genitalien. Canagliflozin erhöht das Risiko, Pilzinfektionen der Genitalorgane zu entwickeln. Besonders gefährdet sind Patienten mit Pilzinfektionen der Genitalorgane in der Vorgeschichte und nicht beschnittenen Männern (siehe „Nebenwirkungen“). Eine angemessene Kontrolle und Behandlung ist erforderlich.

Überempfindlichkeitsreaktionen. Bei der Behandlung mit Canagloflozin wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (zum Beispiel generalisierte Urtikaria) beobachtet, die manchmal schwerwiegend sind. Diese Reaktionen traten gewöhnlich innerhalb weniger Stunden oder einige Tage nach Beginn der Behandlung mit Canagliflozin auf. Im Falle von Überempfindlichkeitsreaktionen ist es erforderlich, die Anwendung von Canagliflozin abzubrechen, um die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen bis zu deren Auflösung zu behandeln und zu kontrollieren (siehe "Nebenwirkungen").

Knochenbrüche. Bei Patienten, die Canagliflozin erhielten, stieg das Risiko für Knochenbrüche, die 12 Wochen nach Beginn der Behandlung auftraten, an. Vor Beginn der Behandlung sollten Faktoren berücksichtigt werden, die zu einem erhöhten Risiko für Frakturen führen (siehe „Nebenwirkungen“).

LDL erhöht. Bei Verwendung von Kanagliflozin wurde ein dosisabhängiger Anstieg der LDL-Spiegel beobachtet (siehe „Nebenwirkungen“). Nach Beginn des Kanagliflozins ist eine angemessene Überwachung und Behandlung erforderlich.