Arten von Antidiabetika

• Diagnose

Es gibt sechs Arten von tablettierten hypoglykämischen Medikamenten sowie deren vorgefertigten Kombinationen, die nur bei Typ-2-Diabetes eingesetzt werden:

Biguanides (Metformin)

Biguanide umfassen ein Medikament namens Metformin. Es wird seit 1994 als hypoglykämisches Medikament eingesetzt. Es ist eines der zwei am häufigsten verordneten Medikamente gegen Senkung (das zweite sind Sulfonamide, siehe unten). Es verringert den Glukosefluss von der Leber in das Blut und erhöht auch die Insulinsensitivität von insulinabhängigen Geweben. Tabletten enthalten 500, 850 oder 1000 mg des Arzneimittels. Anfangsdosis - 1 Tabelle. (500, 850 oder 1000 mg). Nach 10-15 Tagen steigt die Dosis des Arzneimittels um 1 Tabelle. wenn nötig. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1,7 g / Tag, 1-2-mal täglich und maximal 2,55-3,0 g / Tag. Es wird in der Regel zweimal täglich eingenommen. Es gibt jedoch längere Medikamente, die einmal täglich eingenommen werden. Es sollte während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Er tritt in das Apothekennetzwerk unter verschiedenen Namen ein, die ihm Hersteller geben:

Bagomet (Argentinien) - lang wirkend, 850 mg / Tab.

Gliformin (Gliformin) (Russland, JSC Akrikhin) - 500, 850 und 1000 mg / Tab.

Glucophage (Glucophage) (Frankreich) - 500, 850 und 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Frankreich) - verlängerte Wirkung, 500 mg / Tab.

Siofor (Deutschland) - 500, 850 und 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Russland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 und 1000 mg / Tab.

Neben der Tatsache, dass Metformin den Blutzuckerspiegel senkt, hat es auch die folgenden positiven Eigenschaften:

Geringes Risiko für Hypoglykämie

Reduziert die Menge an schlechten Blutfetten, die zu Arteriosklerose führen können

Fördert den Gewichtsverlust

Es kann mit Insulin und anderen zuckersenkenden Medikamenten kombiniert werden, wenn es an sich nicht ausreichend ist.

Metformin hat auch unerwünschte (Nebenwirkungen) Nebenwirkungen, die mit Ihrem Arzt besprochen werden sollten, wenn er Ihnen Metformin verordnet hat:

Zu Beginn des Termins kann es zu Durchfall, Blähungen, Appetitlosigkeit und Übelkeit kommen. Diese Phänomene verschwinden allmählich, aber wenn sie auftreten, wird empfohlen, die verschriebene Dosis eine Zeit lang zu reduzieren, bis diese Nebenwirkungen verschwinden oder abnehmen.

Es kann nicht bei Nierenversagen, schwerer Herz- oder Lungeninsuffizienz, Lebererkrankungen eingenommen werden. Das Medikament sollte bei einer starken Verschlechterung des Stoffwechsels gestoppt werden, was einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht. Es sollte auch nicht vor der kommenden Röntgenstudie mit jodhaltigem Kontrast genommen werden.

Fälle der Entwicklung von Koma (Milchsäure), als er ernannt wurde, ohne Kontraindikationen zu berücksichtigen

Wenn Sie Alkohol missbrauchen, bestimmte Herzmedikamente einnehmen oder über 80 Jahre alt sind, ist Metformin höchstwahrscheinlich nicht für Sie.

Bei langfristiger Verabreichung von Metformin kann Vitamin B 2 fehlen, dessen Manifestation überwacht werden muss.

Lehm

Zwei Präparate werden als Glinide bezeichnet: Repaglinid (Novonorm) und Nateglinid (Starlix). Diese Medikamente stimulieren die Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse. Sie sind besonders für diejenigen zu empfehlen, die einen erhöhten Blutzuckerspiegel nach den Mahlzeiten haben und dreimal täglich vor den Hauptmahlzeiten eingenommen werden. Sie sind sinnlos mit Sulfonamiden zu kombinieren, da sie auf ähnliche Weise wirken. In der Apotheke werden sie unter den Namen dargestellt:

Starlix (Starlix) (Schweiz / Italien, Novartis Pharma) - Nateglinid 60 oder 120 mg / Tab. In der Regel wird das Medikament unmittelbar vor den Mahlzeiten eingenommen. Das Zeitintervall zwischen Einnahme und Einnahme des Medikaments sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Wenn es als einziges Glukose-senkendes Arzneimittel verwendet wird, beträgt die empfohlene Dosis 120 mg dreimal pro Tag. (vor dem Frühstück, Mittag- und Abendessen). Wenn dieses Dosierungsschema nicht die gewünschte Wirkung erzielt, kann die Einzeldosis auf 180 mg erhöht werden. Die Korrektur des Dosierungsschemas wird auf der Grundlage eines regulären 1-mal in 3 Monaten durchgeführt, wobei die HbA1c- und Glykämieindikatoren 1-2 Stunden nach einer Mahlzeit bestimmt werden. Kann in Kombination mit Metformin verwendet werden. Im Falle der Zugabe von Starlix zu Metformin wird er mit einer Dosis von 120 mg dreimal pro Tag ernannt. vor den Hauptmahlzeiten Wenn sich der Wert von HbA1c während der Behandlung mit Metformin dem Ziel nähert, kann die Dosis von Starlix dreimal pro Tag auf 60 mg reduziert werden.

Novonorm (Novonorm) (Dänemark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 oder 2 mg / Tab. Die Anfangsdosis beträgt 0,5 mg, wenn die Behandlung mit vorgebildeten hypoglykämischen Arzneimitteln nicht zuvor verordnet wurde oder wenn der Gehalt an HbA 1 c 3,5 1 / 2-1 Tabletten 1 Mal / Tag beträgt. Bei unzureichender Wirksamkeit wird die Dosis des Arzneimittels schrittweise erhöht. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 3 Tabletten (10,5 mg). Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten (14 mg).

Das Medikament sollte vor den Mahlzeiten eingenommen werden, ohne zu kauen und mit etwas Flüssigkeit abzuspülen. Die tägliche Dosis des Arzneimittels (bis zu 2 Tabletten) sollte normalerweise einmal täglich eingenommen werden. - morgens vor dem Frühstück. Höhere Dosen werden aufgeteilt in die morgendliche und abendliche Einnahme, dh zweimal täglich. Wenn Sie eine einzelne Medikamenteneinnahme überspringen, sollte die nächste Pille zur üblichen Zeit eingenommen werden, und Sie sollten keine höhere Dosis einnehmen.

Maninil 5 (Maninil 5) (Deutschland, Firma Berlin Hemi) - Glibenclamid (nicht mikronisiert!) 5 mg / Tab. Die Anfangsdosis des Medikaments Maninil 5 beträgt 2,5 mg 1 Mal / Tag. Die zuckerreduzierende Wirkung des Arzneimittels Maninil 5 entwickelt sich nach 2 Stunden und dauert 12 Stunden Bei unzureichender Wirksamkeit unter Aufsicht eines Arztes wird die Dosis des Arzneimittels schrittweise um 2,5 mg / Tag erhöht. mit einem Abstand von 3-5 Tagen, um die Tagesdosis zu erreichen, die zur Stabilisierung des Kohlenhydratstoffwechsels erforderlich ist. Erhöhung der Dosis um mehr als 15 mg / Tag. praktisch nicht begleitet von einer Erhöhung der Glukose-senkenden Wirkung. Die Häufigkeit der Einnahme des Medikaments Maninil 5 - 1-3 Mal / Tag Das Medikament sollte 20-30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Beim Wechsel von anderen hypoglykämischen Wirkstoffen mit einem ähnlichen Wirkmechanismus wird Maninil 5 gemäß dem oben angegebenen Schema verschrieben und die vorherige Zubereitung wird abgebrochen. Beim Wechsel von Metformin beträgt die anfängliche Tagesdosis 2,5 mg. Falls erforderlich, wird die tägliche Dosis alle 5-6 Tage um 2,5 mg erhöht, um eine Kompensation zu erreichen. Wenn 4-6 Wochen lang keine Kompensation erfolgt ist, muss das Problem der Kombinationstherapie mit tablettierten hypoglykämischen Arzneimitteln einer anderen Klasse oder Insulin gelöst werden (siehe Behandlungsalgorithmen für T2D unten). Bei unzureichender Blutzuckerminderung bei leerem Magen kann die Dosis in zwei Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends im Abstand von 12 Stunden (normalerweise 2 Tabletten morgens und 1 Tablette Abends).

Diabeton MV (Diabeton MR) (Frankreich, Firma Servier) - ein Medikament von Gliclazid Modified Release (MV) 60 mg / tab. Die Firma "Servier" stellte auf die Herstellung des Arzneimittels mit einer Dosis von 60 mg / Tab um. statt der zuvor verabreichten Dosis von 30 mg / Tab. und begann seine Freisetzung in Russland (Region Moskau). Es ist vorzuziehen, die Droge während des Frühstücks einzunehmen - schlucken Sie es ganz, nicht gekaut oder gehackt. Das Medikament wird 1 Mal pro Tag eingenommen.

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene (einschließlich für ältere Menschen ≥ 65 Jahre) - 30 mg einmal täglich (1/2 Tablette 60 mg). Bei einer adäquaten Bekämpfung von Diabetes kann das Medikament in dieser Dosis zur Erhaltungstherapie verwendet werden. Bei unzureichender Blutzuckerkontrolle kann die tägliche Dosis des Arzneimittels ständig auf 60, 90 oder 120 mg erhöht werden. Wenn Sie eine oder mehrere Dosen des Arzneimittels überspringen, sollten Sie in der nächsten Dosis keine höhere Dosis einnehmen, die versäumte Dosis sollte am nächsten Tag eingenommen werden.

Eine Dosiserhöhung ist frühestens nach 1 Monat medikamentöser Therapie in der zuvor verschriebenen Dosis möglich. Die Ausnahme ist, wenn der Blutzuckerspiegel nach 2-wöchiger Therapie nicht gesunken ist. In solchen Fällen kann die Dosis des Arzneimittels 2 Wochen nach Behandlungsbeginn erhöht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis des Arzneimittels beträgt 120 mg bei einer Aufnahme. 1 Tablette mit einer modifizierten Freisetzung von 60 mg entspricht 2 Tabletten mit einer modifizierten Freisetzung von 30 mg. Das Vorhandensein von Kerben auf Tabletten 60 mg ermöglicht es Ihnen, die Tablette aufzuteilen und eine tägliche Dosis von 30 mg (1/2 Tabletten 60 mg) und gegebenenfalls 90 mg (1 Tablette 60 mg und 1/2 Tabletten 60 mg) einzunehmen. Eine Dosisanpassung des Arzneimittels im Falle einer Niereninsuffizienz mit leichter bis mittlerer Schwere ist nicht erforderlich.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russland, JSC Akrikhin) - Glyclazid-modifizierte Freisetzung (MV) 30 mg / tab. Die Regeln für die Einnahme und Dosierung des Medikaments sind die gleichen wie für Diabeton MV.

Glyurenorm (G. lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - Glycvidon 30 mg / Tab. Nach der Einnahme des Arzneimittels entwickelt sich der hypoglykämische Effekt nach 1-1,5 Stunden, das Maximum der Wirkung - nach 2-3 Stunden die Wirkdauer - 12 Stunden Das Medikament wird oral zu Beginn der Aufnahme in einer Anfangsdosis von 15 mg (1/2 Tablette) während des Frühstücks verabreicht. Essen

Amaril (A maryl) (Frankreich, Firma “Sanofi”) - Glimepirid 1, 2, 3 oder 4 mg / tab. Tabletten sollten als Ganzes genommen werden, nicht flüssig, mit einer ausreichenden Flüssigkeitsmenge (etwa 1/2 Tasse) ausgepresst. Die Anfangsdosis des Arzneimittels beträgt 1 mg 1 Mal / Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis schrittweise (in Intervallen von 1-2 Wochen) in der folgenden Reihenfolge erhöht werden: 1-2-3 -4 -6 -8 mg pro Tag. Die wirksame Dosis des Arzneimittels überschreitet meistens 4 mg / Tag nicht. Dosierung mehr als 6 mg / Tag. selten benutzt Die Tagesdosis wird in der Regel unmittelbar vor einem kompletten Frühstück oder, wenn die Morgendosis nicht eingenommen wurde, unmittelbar vor der ersten Hauptmahlzeit bei 1 Empfang verordnet. Es gibt keinen exakten Zusammenhang zwischen den Amaril-Dosen und anderen oralen Glukose-senkenden Arzneimitteln. Bei der Umstellung von solchen Präparaten auf Amaril beträgt die empfohlene Anfangsdosis von 1 mg, auch wenn sie von der Höchstdosis eines anderen oralen hypoglykämischen Mittels auf Amaril übertragen wird. Bei unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus kann die Behandlung mit Glimepirid oder Metformin in maximalen Tagesdosen mit einer Kombination dieser beiden Medikamente eingeleitet werden. In diesem Fall wird die frühere Behandlung entweder mit Glimepirid oder Metformin in den gleichen Dosen fortgesetzt, und die zusätzliche Verabreichung von Metformin oder Glimepirid wird mit einer niedrigen Dosis gestartet, die dann je nach Zielwert der metabolischen Kontrolle bis zur maximalen Tagesdosis titriert wird.

Glemaz (G lemaz) (Argentinien, Firma "QUIMICA MONTPELLIER") - Glimepirid 4 mg / tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Glimepirid (G-Limepirid e) (Russland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - Glimepirid 2, 3 und 4 mg / Tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Diamerid (Russland, JSC Akrikhin) - Glimepirid 1, 2, 3 oder 4 mg / tab. Gebrauchsanweisung siehe Amaril.

Kombinationstabletten

Um die Anzahl der genommenen Pillen zu reduzieren, wurden Kombinationen von zwei zuckersenkenden Medikamenten in einer Pille erfunden. Es gibt bevorzugte Kombinationen von Glukose-senkenden Arzneimitteln. Insbesondere wird heute empfohlen, Metformin als Glukose-senkendes Ausgangsarzneimittel zu verordnen. Daher stellt sich gerade Metformin in der Regel als obligatorische Vorbereitung der kombinierten Behandlung heraus. Daraus ist klar, dass moderne kombinierte Medikamente Metformin und einige andere hypoglykämische Medikamente sind. In der Apotheke können Sie also Metformin in Kombination mit diesen Medikamenten kaufen:

Bagomet plus (Argentinien, Firma “QUIMICA MONTPELLIER”) - Glibenclamid 2,5 / 5,0 mg + Metformin 500 mg. Normalerweise beträgt die Anfangsdosis 1 Tablette Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5,0 mg 1 Mal / Tag. Falls erforderlich, wird die Dosierung des Arzneimittels alle 1-2 Wochen nach Behandlungsbeginn in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel korrigiert. Beim Ersetzen der vorherigen Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid werden 1-2 Tabletten Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5 mg (abhängig von der vorherigen Dosis) zweimal täglich - morgens und abends - verordnet. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten des Arzneimittels (500 mg / 2,5 mg oder 500 mg / 5 mg, dh 2 g Metformin / 20 mg Glibenclamid). Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Glibomet (G libomet) (Deutschland, Firma "Berlin-Chemie") - Glibenclamid 2,5 / 5,0 mg + Metformin 400 mg. Anfangsdosis 1-3 Tabletten / Tag. mit der weiteren schrittweisen Auswahl der wirksamen Dosis, um eine stabile Kompensation der Krankheit zu erreichen. Das optimale Regime ist 2-mal pro Tag. (morgens und abends) während des Essens. Die maximale Dosis von 5 Tabletten / Tag.

Glucovance (Frankreich, MERCK SANTE) - Glibenclamid 2.5 + Metformin 500 mg. Die Anfangsdosis beträgt 1 Tabletten / Tag (2,5 mg / 500 mg oder 5 mg / 500 mg). Es wird empfohlen, die Dosis alle 2 oder mehr Wochen um nicht mehr als 5 mg Glibenclamid / 500 mg Metformin pro Tag zu erhöhen, bis die Zielglykämie erreicht ist. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Tabletten des Medikaments Glucovans 5 mg / 500 mg oder 6 Tabletten des Medikaments Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Dosierungsschema für Dosierungen von 2,5 mg / 500 mg und 5 mg / 500 mg:

- 1 mal pro Tag, morgens beim Frühstück - mit einer Verabredung von 1 Tablette pro Tag;

- 2 mal am Tag, morgens und abends - mit 2 oder 4 Tabletten pro Tag.

Dosierungsschema für die Dosierung von 2,5 mg / 500 mg:

- 3 mal pro Tag, morgens, nachmittags und abends - mit einer Verabredung von 3, 5 oder 6 Tabletten pro Tag.

Dosierungsschema für die Dosierung von 5 mg / 500 mg:

- 3 mal pro Tag. Morgens, nachmittags und abends - mit der Ernennung von 3 Tabletten pro Tag.

Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Jede Medikamenteneinnahme sollte von einer Mahlzeit mit ausreichend hohem Kohlenhydratgehalt begleitet werden, um das Auftreten einer Hypoglykämie zu verhindern. Substitution einer früheren Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid: Die Anfangsdosis sollte die Tagesdosis von Glibenclamid (oder der Äquivalentdosis eines anderen Sulfonylharnstoffs) und von Metformin, die früher eingenommen wurden, nicht überschreiten. Im Alter wird die Dosis durch den Zustand der Nierenfunktion bestimmt, der während der Behandlung regelmäßig beurteilt wird. Die Anfangsdosis für sie sollte 2,5 mg / 500 mg Glucovans nicht überschreiten

Glukonorm (Russland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - Glibenclamid 2,5 mg + Metformin 400 mg. Typischerweise beträgt die Anfangsdosis 1 Tablette Gluconorm 2,5 mg / 400 mg pro Tag. Alle 1-2 Wochen nach Behandlungsbeginn wird die Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel korrigiert. Beim Ersetzen der vorherigen Kombinationstherapie mit Metformin und Glibeklamida werden 1 bis 2 Tabletten Gluconorm in Abhängigkeit von der vorherigen Dosis jeder Komponente verordnet. Die maximale Tagesdosis beträgt 5 Tabletten Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russland, JSC Akrikhin) - Gliclazid 40 mg + Metformin 500 mg. Die Droge wird während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oral eingenommen, normalerweise zweimal täglich (morgens und abends). Die Anfangsdosis beträgt normalerweise 1-3 Tabletten / Tag. mit der schrittweisen Auswahl der Dosis, um eine stabile Kompensation der Krankheit zu erreichen. Die maximale Tagesdosis - 5 Tabletten

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg Glimepirid (aus Metformin 250 mg in Russland registriert + 1 mg Glimepirid, jedoch noch nicht geliefert). Es wird empfohlen, mit der niedrigsten wirksamen Dosis zu beginnen und, abhängig vom Blutzuckerspiegel, die Dosis zu erhöhen. Gleichzeitig sollte eine geeignete Überwachung des Blutzuckerspiegels durchgeführt werden. Das Medikament sollte ein- oder zweimal pro Tag vor oder während der Mahlzeit verabreicht werden. Im Falle eines Übergangs von der kombinierten Behandlung mit separaten Tabletten von Glimepirid und Metformin sollte die Dosis von Amaryl M die Dosen von Glimepirid und Metformin, die der Patient damals erhielt, nicht überschreiten.

Galvus Met (Novartis, Schweiz) - 50/500 mg, 50/850 mg und 50/1000 mg Tabletten, die Vildagliptin 50 mg + Metformin 500, 850 oder 1000 mg enthalten. Bei Verwendung von Galvus Met darf die empfohlene maximale Tagesdosis von Vildagliptin (100 mg) nicht überschritten werden. Um den Schweregrad der Nebenwirkungen des Verdauungssystems, die für Metformin charakteristisch sind, zu reduzieren, nehmen Sie Galvus Met während der Mahlzeiten ein.

Die Anfangsdosis von Galvus Met mit einer Behandlung mit Vildagliptin allein ist unwirksam: Die Behandlung mit Galvus Met kann mit einer Tablette mit einer Dosis von 50 mg / 500 mg zweimal täglich begonnen werden. Nach Bewertung der therapeutischen Wirkung kann die Dosis schrittweise erhöht werden.

Anfangsdosis von Galvus Met mit Behandlungsversagen mit Metformin allein: Abhängig von der bereits eingenommenen Metformin-Dosis kann die Behandlung mit Galvus Met mit einer Tablettendosis von 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg oder 50 mg / 1000 mg zweimal täglich begonnen werden

Die Anfangsdosis von Galvus Met in einer zuvor verabreichten Kombinationstherapie mit Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten: Abhängig von den bereits mit Vildagliptin oder Metformin eingenommenen Dosen sollte die Behandlung mit Galvus Met mit einer Pille begonnen werden, die so nahe wie möglich an der bestehenden Behandlung liegt. 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg oder 50 mg / 1000 mg und durch Wirkung titriert.

Galvus Met sollte nicht bei Nierenversagen oder eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ist es erforderlich, die Nierenfunktion regelmäßig zu überwachen.

Janumet (USA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg Tabletten und 50/1000 mg Sitagliptin + Metformin-Tabletten. Es wird empfohlen, 2-mal täglich zu den Mahlzeiten zu ernennen, beginnend mit der minimalen Dosis und schrittweise Erhöhung (Titration) auf effektiv, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin zu minimieren.

Bei Bedarf ist eine schrittweise Dosiserhöhung auf 120 mg / Tag möglich. Eine weitere Dosissteigerung erhöht die Wirkung in der Regel nicht. Wenn die tägliche Dosis von Glurenorm 60 mg (2 Tabletten) nicht überschreitet, kann sie während des Frühstücks an 1 Rezeption verabreicht werden. Bei der Ernennung des Arzneimittels in einer höheren Dosis wird die beste Wirkung erzielt, wenn das Arzneimittel 2-3 Mal pro Tag verabreicht wird. In diesem Fall sollte die höchste Dosis zum Frühstück eingenommen werden. Obwohl Glyurenorm leicht im Urin ausgeschieden wird (5%) und im Fall einer Nierenerkrankung normalerweise gut vertragen wird, sollte die Behandlung eines Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen.

DPP-4-Blocker

Hauptindikationen:

• Typ-2-Diabetes

Features: eine relativ neue Klasse von Antidiabetika. Zubereitungen dieser Gruppe verlängern die Zeit des "Lebens" im Körper von speziellen Substanzen, die die Insulinproduktion nach einer Mahlzeit anregen. Wenn eine Person nicht isst, funktionieren diese Mittel nicht und daher ist das Risiko einer starken Abnahme des Blutzuckerspiegels erheblich verringert.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen.

Hauptkontraindikationen: individuelle Unverträglichkeit, Typ-1-Diabetes, diabetische Ketoazidose, Schwangerschaft, Stillzeit, Alter bis 18 Jahre.

Wichtige Patienteninformationen:

• Medikamente werden normalerweise für lange Zeit verschrieben, oft in der kombinierten Behandlung.
• Im Gegensatz zu vielen anderen Mitteln zur Behandlung von Diabetes wird Mellitus gut vertragen. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien war mit der bei Anwendung von Placebo vergleichbar.
• Am wirksamsten bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes mellitus in den frühen Jahren der Erkrankung.
• 1 mal pro Tag unabhängig von der Mahlzeit anwenden, außer bei Vildagliptin (1-2 mal pro Tag).

DPP-4-Inhibitoren: Eine vergleichende Analyse von Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes

Verschiedene DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrem Metabolismus (Saxagliptin und Vildagliptin werden in der Leber metabolisiert, Sitagliptin nicht), je nach Eliminierungsmethode und Dosis

Der erste Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -Hemmer Sitagliptin wurde 2006 als Medikament zur Behandlung von Diabetes und zur Änderung des Lebensstils zugelassen. Das kombinierte Produkt Sitagliptin und Glucophagus wurde 2007 von der FDA zugelassen. Der zweite DPP-4-Inhibitor, Saxagliptin, wurde in den USA sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindion zugelassen. Die Verwendung des DPP-4-Inhibitors Vildagliptin wurde in Europa und Lateinamerika auch in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder Thiazolidindion zugelassen. Zwei weitere DPP-4-Inhibitoren sind ebenfalls erhältlich (Linagliptin und Alogliptin).

In dieser Übersicht werden nur die ersten drei Medikamente (Sitagliptin, Saxagliptin und Vildagliptin) berücksichtigt. Markennamen dieser Medikamente: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Verschiedene DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in ihrem Metabolismus (Saxagliptin und Vildagliptin werden in der Leber metabolisiert, Sitagliptin nicht), was die Eliminierung und Dosis angeht. Sie sind ähnlich, aber ihre Wirksamkeit bei der Senkung von Glukose (HbA 1c), Sicherheitsprofil und Patiententoleranz ist ausgezeichnet.

Wie senken DPP-4-Hemmer den Blutzuckerspiegel? Vergleichende Analyse

Die Wirkung von DPP-4-Inhibitoren auf die HbA-1c-Spiegel im Blut als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen hypoglykämischen Mitteln wurde in mehreren 12 bis 52 Wochen dauernden Studien getestet. Die Ergebnisse dieser wichtigen Studien wurden von Davidson JA im Überblick vorgestellt: Fortschritte bei Diabetes: GLP-1-Rezeptoragonisten und DPP-4-Inhibitoren, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) und wird hier zusammengefasst.

Die Behandlung mit Sitagliptin zeigte nach 12 Behandlungswochen eine mittlere Abnahme des HbA 1c um 0,65%, nach 18 Behandlungswochen 0,84%, nach 24 Behandlungswochen 0,85%, nach 30 Behandlungswochen 1,0% und 0,67 % nach 52 Behandlungswochen.

Die Behandlung mit Saxagliptin zeigte eine durchschnittliche Abnahme des HbA 1c von 0,43-1,17%.

Die Behandlung mit Vildagliptin zeigte eine mittlere Abnahme des HbA 1c-Spiegels nach 24 Wochen als Monotherapie in einer Untergruppe von Patienten ohne vorherige orale Behandlung um 1,4% und kurz nach der Diagnose von Diabetes mellitus.

1. Die Meta-Analyse, die Informationen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus mit Sitagliptin und Vildagliptin für mehr als 12 Wochen enthielt, verglichen mit Placebo und anderen oralen Antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG). Systematische Überprüfung und Meta-Analyse. JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) zeigte einen Rückgang des HbA-Wertes von 1c um 0,74%. Die Ergebnisse der zuckersenkenden Eigenschaften von DPP-4-Inhibitoren waren nur geringfügig weniger wirksam als Sulfonylharnstoffe und ebenso wirksam wie Metformin und Thiazolidindione bei der Senkung der Blutzuckerspiegel.
2. In Studien mit Kombinationstherapie mit DPP-4-Inhibitoren und Metformin in einer Tablette waren die Ergebnisse aus zwei möglichen Gründen sogar noch besser: Erstens hat Metformin einen Effekt auf die Regulierung des glucagonähnlichen Peptids 1 (GLP-1) und damit Das Medikament verstärkt die Inkretin-Wirkung von DPP-4-Inhibitoren. Die zweite mögliche Erklärung für die verbesserten Ergebnisse bei der Verwendung des kombinierten Arzneimittels ist die Verbesserung der Compliance des Patienten mit dem Behandlungsschema (unter Verwendung eines oralen Arzneimittels anstelle von zwei).
3. Bisher gibt es keine Veröffentlichungen zur Langzeitkombinationstherapie mit diesen Medikamenten und Insulinspritzen.

DPP-4-Inhibitoren und Körpergewicht des Patienten

Studien zur Wirkung von DPP-4-Inhibitoren auf das Körpergewicht des Patienten zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Es wird angenommen, dass die Medikamente in dieser Gruppe das Körpergewicht neutral beeinflussen. Studien zur Behandlung von Sitagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,5 kg Gewichtsverlust in 52 Behandlungswochen und bis zu 1,8 kg Gewichtszunahme während 24 Behandlungswochen. Studien zur Behandlung mit Vildagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,8 kg Gewichtsverlust und 1,3 kg Gewichtszunahme während der 24-wöchigen Therapie. Ähnliche Studien zu Saxagliptin zeigten eine Variabilität zwischen 1,8 kg Gewichtsverlust und 0,7 kg Gewichtszunahme während der 24-wöchigen Therapie. In einer Meta-Analyse von 13 Studien, die sich auf die Behandlung aller drei DPP-4-Inhibitoren bezogen, war die Wirkung dieser Wirkstoffgruppe in Bezug auf das Körpergewicht neutral.

Sicherheit der Verwendung von DPP-4-Inhibitoren

Nebenwirkungen mit Sitagliptin

In kontrollierten klinischen Studien mit Monotherapie und Kombinationstherapie mit Sitagliptin waren die Nebenwirkungen von Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, insgesamt ähnlich hoch wie in der Placebo-Gruppe. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen war ebenfalls mit dem Placebo vergleichbar. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.

Im Anschluss an die Markteinführung wurde bei 88 Patienten, die Sitagliptin oder Metformin + Sitagliptin einnahmen, von Oktober 2006 bis Februar 2009 eine akute Pankreatitis diagnostiziert. Bei 19 von 88 Personen (21%) wurden 30 Tage nach der Behandlung mit Sitagliptin oder Metformin + Sitagliptin Fälle von Pankreatitis beobachtet. Für den Krankenhausaufenthalt waren 58 (66%) Patienten erforderlich. Nach Absetzen von Sitagliptin wurden 47 von 88 Fällen (53%) der Pankreatitis geheilt. Kausale Beziehungen zwischen Sitagliptin und Pankreatitis wurden nicht nachgewiesen. Diabetes selbst ist ein Risikofaktor für eine Pankreatitis. Weitere Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Fettleibigkeit traten in 51% der Fälle auf.

Während der Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen wurden schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Angioödem und dermatologischer Reaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom), berichtet. Diese Reaktionen traten in der Regel 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige wurden bereits nach der ersten Dosis festgestellt.

Nebenwirkungen mit Sitagliptin

Unter den Teilnehmern an klinischen Studien, die täglich 2,5 oder 5 mg Saxagliptin, ein Medikament oder in Kombination mit Metformin, Thiazolidindion oder Glibenclamid einnahmen, stellten 1,5% Überempfindlichkeit, Urtikaria und Schwellungen des Gesichts (Angioödem) im Vergleich zu 0 fest 4% in der Placebo-Gruppe. Saxagliptin kann Lymphopenie verursachen. Verglichen mit denen, die Placebo erhielten, betrug die durchschnittliche Abnahme der absoluten Anzahl von Lymphozyten 100 Zellen / µl unter denjenigen, die täglich 5 mg Saxagliptin einnahmen. Die Anzahl der Lymphozyten ≤ 750 Zellen / µl wurde bei 0,5% der Patienten beobachtet, die 2,4 mg Saxagliptin erhielten; bei 1,5% der Patienten, die 5 mg Saxagliptin erhielten, und bei 0,4% der Patienten, die ein Placebo erhielten.

Nebenwirkungen der Vildagliptin-Behandlung

Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Vildagliptin: Hypoglykämie, Husten und peripheres Ödem. In einer verallgemeinerten Analyse von mehr als 8.000 Patienten lagen Leberenzyme (Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase) bei Patienten, die einmal täglich 100 mg Vildagliptin erhielten (0,86%), mehr als dreimal so hoch wie im Vergleich zu Patienten, die 50 mg Vildagliptin 1-mal einnahmen pro Tag (0,21%) oder 50 mg Vildagliptin zweimal täglich (0,34%). Die Placebo-Häufigkeit betrug in dieser Analyse 0,4%.

Zu den kardiovaskulären Wirkungen zählen Hypertonie (1,1–5,7%) und periphere Ödeme (3,8–5,9%). Auch Kopfschmerzen und Schwindel wurden beobachtet (1,9-12,9%). Es wurde über Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet, ähnlich wie Sitagliptin.

In einer Meta-Analyse klinischer Studien zur Behandlung mit Sitagliptin und Vildagliptin zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe kein Anstieg der Hypoglykämie-Inzidenz. In der Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppe wurde eine erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie beobachtet. In Bezug auf das Auftreten anderer schwerwiegender Nebenwirkungen zeigten diese Studien in der Behandlungsgruppe mit einem DPP-4-Inhibitor im Vergleich zur Kontrollgruppe keine erhöhte Inzidenz. In der Gruppe der Patienten, die mit GLP 1-Analoga behandelt wurden, trat im Vergleich zur Kontrollgruppe eine leicht erhöhte Inzidenz von Hypoglykämie auf. Bei keinem der drei Arzneimittel mit DPP-4-Inhibitoren wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen festgestellt.

DPP-4-Hemmer und Herz

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zur schützenden Wirkung von Herz-Inkretinen (hauptsächlich GLP-1-Analoga) sowie zu den günstigen Wirkungen von DPP-4-Inhibitoren veröffentlicht. In Studien an Mäusen, die keine DPP-4-Rezeptoren hatten, die Sitagliptin einnahmen, diagnostizierten die Forscher einen akuten Myokardinfarkt. In diesen Mäusen wurde die Hochregulierung der kardioprotektiven Gene und ihrer Proteinprodukte gezeigt. In einer anderen Studie an Mäusen wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Sitagliptin den Infarktbereich reduzieren kann; Die Schutzwirkung von Sitagliptin war von der Proteinkinase abhängig.

Bei Diabetikern, die ebenfalls an koronarer Herzkrankheit leiden, konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Sitagliptin die Herzfunktion und die Perfektion der Koronararterien verbesserte. Frederich et al. Veröffentlichten eine retrospektive Studie über die Wirkung einer Behandlung mit Saxagliptin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. In dieser Studie wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität festgestellt.

Im Hinblick auf Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten können DPP-4-Hemmer zu einer Senkung des Blutdrucks beitragen. Mistry et al. Zeigten, dass Sitagliptin eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme von 2–3 mm Hg verursachte. systolisch und 1,6-1,8 mm Hg Der diastolische Blutdruck ist bei nicht diabetischen Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie akut (1 Tag) und im Steady-State (Tag 5).

Es wurde auch gefunden, dass DPP-4-Inhibitoren die Lipidspiegel von Postprandial beeinflussen. Matikainen und Mitarbeiter zeigten, dass die Behandlung mit Vildagliptin für 4 Wochen die postprandialen Plasmatriglyceride und den Apolipoprotein B-48-haltigen Triglycerid-reichen Lipoprotein-Metabolismus von Partikeln nach Aufnahme von fettreichen Lebensmitteln bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert.

Boschmann et al. Schlugen vor, dass die Hemmung von DPP-4 die postprandiale Lipidmobilisierung und -oxidation fördert, wenn das sympathische System aktiviert ist, und nicht aufgrund einer direkten Wirkung auf den Stoffwechselstatus. Andere Wissenschaftler untersuchten die postprandiale Lipidsynthese und -sekretion bei Tieren. Sie fanden heraus, dass die DPP-4-Hemmung oder eine pharmakologische Erhöhung der GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) -Signalisierung die Darmsekretion von Triglyceriden, Cholesterin und Apolipoprotein B-48 verringert. Darüber hinaus ist die endogene Signalgebung von GLP-1R für die Kontrolle der Biosynthese und Sekretion von intestinalem Lipoprotein unerlässlich.

Diese Studien und andere ähnliche von Ärzten durchgeführte Studien lassen hoffen, dass DPP-4-Inhibitoren als Arzneimittelgruppe nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern auch die Funktion des Herzens und der Koronararterien positiv beeinflussen.

Vergleich von GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren

In einer Studie, die eine 2-wöchige Kurzzeitbehandlung mit Exenatid im Vergleich zu Sitagliptin vergleicht, waren die Ergebnisse nach der Exenatid-Behandlung besser. Sie wurden anhand verschiedener Parameter gemessen: Abnahme der postprandialen Glukose, Erhöhung des Insulinspiegels, Abnahme der Glucagonspiegel und Abnahme der Kalorienzufuhr. Pratley et al. Veröffentlichten die erste prospektive Langzeitstudie: Ein Vergleich der Behandlung mit Liraglutid im Vergleich zu Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die täglich 1.500 mg Metformin verwendeten, wobei der HbA-Spiegel 1c (7,5-10%) gemessen wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine Abnahme des HbA um 1,5%, wenn die Patienten täglich 1,8 mg Liraglutid erhielten, 1,23% bei täglicher Behandlung mit 1,2 mg Liraglutid, 0,9% bei täglicher Behandlung mit 100 mg Sitagliptin. Bei Patienten, die 1,8 mg Liraglutid erhielten, wurde eine Gewichtsreduktion von 3,38 kg beobachtet. Bei Patienten, die 1,2 mg Liraglutid erhielten, wurde eine Gewichtsreduktion von 2,86 kg beobachtet. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, wurde ein Rückgang um 0,96 kg beobachtet. Bei Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, gab es außerdem eine Abnahme des Taillenumfangs, jedoch keine signifikante Abnahme des Verhältnisses von Taille zu Hüfte. Drei Behandlungsgruppen zeigten eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks, aber nur in der Liraglutid-Behandlungsgruppe kam es zu einem Anstieg der Herzfrequenz. In der mit Liraglutid behandelten Gruppe stieg die Häufigkeit geringfügiger Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen (21-27%) im Vergleich zu der Gruppe mit Sitagliptin (5%) an. Die Verminderung der Hypoglykämie war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (5%).

Die Behandlung von Diabetikern mit Medikamenten aus der Inkretinfamilie ist eines der wichtigsten und zentralen Therapeutika, die dem Kliniker heute zur Verfügung stehen. Diese Behandlung ist genauso wirksam wie bei anderen bekannten oralen Antidiabetika und sicherer als Sulfonylharnstoffe (im Vergleich zur Häufigkeit hypoglykämischer Ereignisse). DPP-4-Inhibitoren können sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie mit Metformin verwendet werden. Bei der Auswahl des Medikaments für die Wahl zwischen GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren sollte der Arzt Parameter wie das Alter des Patienten, die Zeit von der Erstdiagnose des Diabetes, das Körpergewicht, die Compliance und die Verfügbarkeit von Geldern berücksichtigen.

Es ist ratsam, DPP-4-Inhibitoren bei älteren Patienten zu verwenden, da sie eine begrenzte Wirkung auf die Blutzuckersenkung und eine neutrale Wirkung auf die Kalorienzufuhr haben und folglich die Muskeln und das Gesamtkörpergewicht des Proteins weniger negativ beeinflussen. Bei jungen Patienten, bei denen Typ-2-Diabetes mellitus, abdominale Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen diagnostiziert wurden, sollte die Möglichkeit der Behandlung von GLP-1-Analoga in Betracht gezogen werden, die sich positiv auf den Gewichtsverlust auswirken und das Stoffwechselprofil verbessern. Darüber hinaus sind DPP-4-Inhibitoren (in niedrigen Dosen) zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz sicher, während GLP-1-Analoga für diese Patienten kontraindiziert sind.

Was sind DPP-4-Hemmer?

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Hemmer oder Glyptine gehören zu einer der neuen Klassen von Glukose-senkenden Medikamenten für Typ-2-Diabetes mellitus. Die Geschichte ihrer Entstehung geht auf die Entdeckung von Substanzen zurück, die normalerweise im Darm eines gesunden Menschen gebildet werden und den Glukosestoffwechsel regulieren, unter anderem durch die Produktion von Insulin und die Verringerung der Freisetzung von Hormonen, die den Blutzucker erhöhen. Darüber hinaus wird dieser Prozess nur gestartet, wenn Glukose in den Körper gelangt. Diese Substanzen nennt man Inrechin. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes werden die Inkretine jedoch in unzureichenden Mengen produziert, und DPP-4 ist ein Enzym, das sehr schnell die im Körper fehlenden Inkretine zerstört. Inhibitoren (dh Blocker) dieses Enzyms ermöglichen es den Wurmkörpern, viel länger und effizienter als normal im menschlichen Blut zu wirken.

Die folgenden Arzneimittel aus dieser Gruppe sind in unserem Land registriert: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Linagliptin, Gozogliptin. Die Medikamente werden hauptsächlich einmal täglich verschrieben, mit Ausnahme von Vildagliptin (zweimal täglich, morgens und abends). Glyptine haben ein geringes Hypoglykämierisiko und sind selbst bei Patienten mit schwerem Nierenversagen verschwunden.

Die im Material enthaltenen Informationen stellen keine ärztliche Beratung dar und können einen Arztbesuch nicht ersetzen.

Inkretine und Inkretin Mimetika (DPP4-Inhibitoren und GLP1-Agonisten)

Guten Tag, regelmäßige Leser und Gäste des Blogs! Heute wird es einen schwierigen Artikel über moderne Medikamente geben, die bereits von Ärzten auf der ganzen Welt verwendet werden.

Was sind Incretine und Incretine, welche Wirkstoffe aus der Gruppe der Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren und glucagonähnlichen Peptid-1-Agonisten werden zur Behandlung von Diabetes eingesetzt? Heute lernen Sie, was diese langen und komplexen Wörter bedeuten und vor allem, um das erworbene Wissen anzuwenden.

In diesem Artikel werden völlig neue Wirkstoffe diskutiert - Analoga von Glucagon-like-Peptid 1 (GLP1) - und Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) -Blockern. Diese Medikamente wurden in den Studien mit Inkretinhormonen erfunden, die direkt an der Insulinsynthese und der Glukoseverwertung im Blut beteiligt sind.

Increins und Behandlung von Typ-2-Diabetes

Zunächst werde ich Ihnen sagen, was die Inkretine selbst sind, wie sie kurz genannt werden. Inkretine sind Hormone, die im Magen-Darm-Trakt als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme produziert werden und die Insulinspiegel im Blut erhöhen. Zwei Hormone, Glucogon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und Gluc-abhängiges insulinotropes Polypeptid (HIP), gelten als Inkretine. Die HIP-Rezeptoren befinden sich auf den Betazellen des Pankreas und GLP-1-Rezeptoren befinden sich in verschiedenen Organen. Daher führt die Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren zusätzlich zur Stimulierung der Insulinproduktion zu anderen Effekten dieses Hormons.

Hier sind die Effekte, die als Ergebnis der Arbeit von GLP-1 auftreten:

• Stimulierung der Insulinproduktion durch Betazellen des Pankreas.
• Unterdrückung der Glucagon-Produktion durch Pankreas-Alpha-Zellen.
• Verlangsamte Magenentleerung.
• Reduzierter Appetit und gesteigertes Völlegefühl.
• Positive Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System und das zentrale Nervensystem.

Wenn mit dem ersten und führenden Effekt alles klar ist: Es gibt mehr Insulin - weniger Glukose, und mit dem zweiten wird es wahrscheinlich schwieriger für Sie, es herauszufinden. Glucagon ist ein Pankreashormon, das von Alpha-Zellen produziert wird. Dieses Hormon ist das absolute Gegenteil von Insulin. Glukagon erhöht den Blutzuckerspiegel, indem es aus der Leber freigesetzt wird. Vergessen Sie nicht, dass in unserem Körper in der Leber und in den Muskeln große Glukose-Reserven als Energiequelle vorhanden sind, die in Form von Glykogen vorliegen. Durch die Verringerung der Produktion von Glucagon reduzieren Inkretine nicht nur die Freisetzung von Glukose aus der Leber, sondern erhöhen auch die Insulinsynthese.

Was ist der positive Effekt einer Verringerung der Magenentleerung bei der Behandlung von Diabetes? Tatsache ist, dass der Hauptanteil der Nahrungsglukose aus dem Dünndarm aufgenommen wird. Wenn daher Nahrung in kleinen Portionen in den Darm gelangt, steigt der Zucker im Blut langsamer und ohne plötzliche Sprünge an, was ebenfalls ein großes Plus ist. Dies löst das Problem der Erhöhung der Glukose nach dem Essen (postprandiale Glykämie).

Der Wert der Verringerung des Appetits und der Steigerung des Völlegefühls bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes ist im Allgemeinen schwer zu überschätzen. GLP-1 wirkt direkt auf die Zentren von Hunger und Sättigung im Hypothalamus. Das ist also auch ein großer und fetter Pluspunkt. Ein positiver Effekt auf Herz und Nervensystem wird gerade untersucht, und es gibt nur experimentelle Modelle, aber ich bin mir sicher, dass wir in naher Zukunft mehr über diese Effekte lernen werden.

Zusätzlich zu diesen Effekten wurde in Experimenten nachgewiesen, dass GLP-1 die Regeneration und das Wachstum neuer Pankreaszellen sowie die Zerstörung von Betazellenblöcken stimuliert. Somit schützt dieses Hormon die Bauchspeicheldrüse vor Erschöpfung und erhöht die Masse der Betazellen.

Was würde uns davon abhalten, diese Hormone als Arzneimittel zu verwenden? Dies wären fast perfekte Medikamente, da sie mit den menschlichen Hormonen identisch wären. Die Schwierigkeit liegt jedoch in der Tatsache, dass GLP-1 und HIP durch das Enzym-Typ-4-Dipeptidylpeptidase (DPP-4) sehr schnell (GLP-1 in 2 Minuten und HIP in 6 Minuten) zerstört werden.

Aber Wissenschaftler haben einen Ausweg gefunden.

Heutzutage gibt es zwei Gruppen von Medikamenten auf der Welt, die irgendwie mit Inrekretinen zusammenhängen (da GLP-1 positivere Wirkungen als GUI hat, war es wirtschaftlich vorteilhaft, mit GLP-1 zu arbeiten).

1. Medikamente, die die Wirkung von menschlichem GLP-1 nachahmen.
2. Arzneimittel, die die Wirkung des Enzyms DPP-4 blockieren und dadurch die Wirkung seines Hormons verlängern.

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GLP-1-Analoga bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes

Derzeit gibt es auf dem russischen Markt zwei Vorbereitungen für GLP-1-Analoga - dies sind Bayetta (Exenatide) und Viktoza (Liraglutide). Diese Medikamente sind synthetische Analoga von humanem GLP-1, aber nur die Wirkdauer ist viel länger. Sie haben absolut alle Wirkungen des menschlichen Hormons, das ich oben erwähnt habe. Dies ist zweifellos ein Plus. Zu den Vorteilen zählt die Verringerung des Körpergewichts um durchschnittlich 4 kg über 6-12 Monate. und eine Abnahme des glykosylierten Hämoglobins um durchschnittlich 0,8-1,8%. Was ist glykiertes Hämoglobin und warum müssen Sie es kontrollieren? Lesen Sie dazu den Artikel "Glykiertes Hämoglobin: Wie spenden?".

Die Nachteile sind:

• Nur subkutane Verabreichung, d. H. Keine Tablettenform.
• Die Konzentration von GLP-1 kann um das Fünffache ansteigen, was das Risiko für hypoglykämische Zustände erhöht.
• Die Wirkungen von GLP-1 nehmen nur zu, das Medikament beeinflusst den ISP nicht.
• Bei 30-40% können Nebenwirkungen in Form von Übelkeit und Erbrechen beobachtet werden, sie sind jedoch vorübergehend.

Byetta ist in Einweg-Pen-Pens (ähnlich wie Insulin-Pen-Pens) in einer Dosis von 250 µg / mg erhältlich. Die Griffe sind in 1,2 und 2,4 ml Volumen erhältlich. In einer Packung - ein Stift. Beginnen Sie die Behandlung des Diabetes mellitus mit einer Dosis von 5 µg zweimal täglich über einen Monat, um die Verträglichkeit zu verbessern. Anschließend wird die Dosis bei Bedarf zweimal täglich auf 10 µg erhöht. Eine weitere Dosiserhöhung verbessert nicht die Wirkung des Arzneimittels, sondern erhöht die Anzahl der Nebenwirkungen.

Injection Baet für eine Stunde vor dem Frühstück und Abendessen tun, kann es nicht nach einer Mahlzeit erfolgen. Wenn die Injektion versäumt wird, wird die nächste zum geplanten Zeitpunkt durchgeführt. Die Injektion wird subkutan im Oberschenkel, Bauch oder in der Schulter verabreicht. Es kann nicht intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Bewahren Sie das Medikament an einem dunklen, kalten Ort auf, dh an der Kühlschranktür, und lassen Sie es nicht einfrieren. Der Spritzenstift sollte jedes Mal nach der Injektion im Kühlschrank aufbewahrt werden. Nach 30 Tagen wird der Stift mit Baeta entsorgt, auch wenn das Arzneimittel darin verbleibt, da das Arzneimittel nach dieser Zeit teilweise zerstört wird und nicht die gewünschte Wirkung hat. Bewahren Sie das gebrauchte Arzneimittel nicht mit einer angebrachten Nadel auf, d. H. Nach jedem Gebrauch muss die Nadel abgeschraubt und weggeworfen werden, und eine neue muss vor einer neuen Injektion getragen werden.

Byetta kann mit anderen Antidiabetika kombiniert werden. Wenn das Medikament mit Sulfonylharnstoff-Medikamenten (Manin, Diabeton usw.) kombiniert wird, sollte die Dosis reduziert werden, um die Entwicklung einer Hypoglykämie zu vermeiden. Es gibt einen separaten Artikel über Hypoglykämie, daher empfehle ich, dem Link zu folgen und zu studieren, falls Sie dies nicht getan haben. Wenn Byetta zusammen mit Metformin angewendet wird, ändern sich die Metformin-Dosen nicht, da in diesem Fall eine Hypoglykämie unwahrscheinlich ist.

Viktoza ist auch in Spritzen in einer Dosis von 6 mg pro 1 ml erhältlich. Das Volumen des Spritzenstifts beträgt 3 ml. Verkauft von 1, 2 oder 3 Spritzenstiften in der Packung. Die Lagerung und Verwendung des Spritzenstifts ist ähnlich wie bei Baye. Die Behandlung von Diabetes mit Viktozy wird einmal pro Tag zur gleichen Zeit durchgeführt, die der Patient unabhängig von der Mahlzeit selbst auswählen kann. Das Medikament wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Schulter injiziert. Es kann auch nicht für die intramuskuläre und intravenöse Verabreichung verwendet werden.

Die Anfangsdosis von Victoza beträgt 0,6 mg pro Tag. Nach einer Woche können Sie die Dosis schrittweise auf 1,2 mg erhöhen. Die Höchstdosis beträgt 1,8 mg, die nach einer Woche nach Erhöhung der Dosis auf 1,2 mg begonnen werden kann. Über dieser Dosis wird das Medikament nicht empfohlen. Analog zu Baeta kann Viktozu mit anderen Antidiabetika eingesetzt werden.

Und jetzt zum wichtigsten - zum Preis und zur Verfügbarkeit beider Medikamente. Diese Medikamentengruppe ist weder in der Bundes- noch in der regionalen Liste der bevorzugten Medikamente zur Behandlung von Patienten mit Diabetes enthalten. Daher müssen diese Medikamente für ihr eigenes Geld kaufen. Ehrlich gesagt sind diese Medikamente nicht billig. Der Preis hängt von der Dosis des verabreichten Arzneimittels und von der Verpackung ab. Beispielsweise enthält 1,2 mg Byet 60 Dosen des Arzneimittels. Dieser Betrag reicht für 1 Monat. vorausgesetzt, dass die verschriebene Tagesdosis 5 Mikrogramm beträgt. In diesem Fall kostet das Medikament durchschnittlich 4.600 Rubel pro Monat. Wenn dies Viktoza ist, kostet das Medikament bei einer minimalen Tagesdosis von 6 mg 3.400 Rubel pro Monat.

DPP-4-Inhibitoren bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes

Wie ich oben sagte, zerstört das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inkretinhormone. Daher beschlossen die Wissenschaftler, dieses Enzym zu blockieren, was zu einer längeren physiologischen Wirkung der eigenen Hormone führt. Ein großes Plus dieser Gruppe von Medikamenten ist die Erhöhung beider Hormone - GLP-1 und HIP, was die Wirkung des Medikaments verstärkt. Positiv ist auch die Tatsache, dass der Anstieg dieser Hormone im physiologischen Bereich von nicht mehr als dem Zweifachen auftritt, wodurch das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen vollständig eliminiert wird.

Ein Plus kann auch die Art der Verabreichung dieser Medikamente sein - dies sind Tablettenpräparate, keine Injektionen. Es gibt praktisch keine Nebenwirkungen von DPP-4-Inhibitoren, da die Hormone innerhalb physiologischer Grenzen ansteigen, als wären sie bei einem gesunden Menschen. Bei Verwendung von Inhibitoren sinkt der Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin um 0,5-1,8%. Diese Medikamente haben jedoch fast keine Auswirkungen auf das Körpergewicht.

Heute gibt es auf dem russischen Markt drei Medikamente - Galvus (Vildagliptin), Januvia (Sitagliptin), Ongliz (Saxagliptin).

Januvia ist das erste Medikament dieser Gruppe, das zuerst in den USA und dann auf der ganzen Welt eingesetzt wurde. Dieses Medikament kann sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit anderen hypoglykämischen Medikamenten und sogar Insulin verwendet werden. Januia blockiert das Enzym für 24 Stunden und beginnt innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme zu wirken.

Erhältlich in Tabletten in Dosierungen von 25, 50 und 100 mg. Die empfohlene Dosis - 100 mg pro Tag (1 Mal pro Tag) kann unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden. Bei Niereninsuffizienz wird die Dosis des Arzneimittels auf 25 oder 50 mg reduziert.

Die Wirkung der Anwendung zeigt sich bereits im ersten Monat der Anwendung, und sowohl der Toast- als auch der postprandiale Blutzuckerspiegel sind reduziert.

Für die Bequemlichkeit der Kombinationstherapie wird Yanuvia als Kombinationspräparat mit Metformin - Janumet freigesetzt. In zwei Dosen erhältlich: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin und 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. In dieser Form werden Tabletten zweimal täglich eingenommen.

Galvus ist auch ein Mitglied der DPP-4-Inhibitorgruppe. Es wird unabhängig von der Mahlzeit eingenommen. Die Anfangsdosis von Galvus beträgt 50 mg 1 Mal pro Tag, bei Bedarf wird die Dosis auf 100 mg erhöht, die Dosis wird jedoch zweimal täglich 50 mg verteilt.

Galvus wird auch in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet. Daher gibt es ein solches kombiniertes Medikament wie Galvusmet, zu dem auch Metformin gehört. Es gibt Tabletten mit 500, 850 und 1000 mg Metformin, die Dosis von Galvus bleibt 50 mg.

In der Regel ist die Kombination von Medikamenten für die Ineffektivität der Monotherapie verschrieben. Bei Galvusmet wird das Medikament zweimal täglich eingenommen. In Kombination mit anderen Medikamenten wird Galvus nur einmal pro Tag eingenommen.

Bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion kann die Dosis des Arzneimittels nicht verändert werden. Beim Vergleich von zwei Medikamenten von Januvia und Galvus wurden identische Veränderungen bei glykosyliertem Hämoglobin, postprandialer Glykämie (Zucker nach einer Mahlzeit) und Nüchternglukose beobachtet.

Ongliza - die letzte offene Medikamentengruppe von DPP-4-Inhibitoren. Erhältlich in 2,5 und 5 mg Tabletten. Es wird unabhängig von der Mahlzeit 1 Mal pro Tag eingenommen. Auch als Monotherapie sowie in Kombination mit anderen Antidiabetika eingesetzt. Bisher gibt es jedoch kein Kombinationspräparat mit Metformin, wie es bei Yanuvía oder Galvus der Fall ist.

Bei leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei mittleren und schweren Stadien wird die Dosis des Arzneimittels um das Zweifache reduziert. Der Vergleich mit Yanuvía und Galvus zeigte auch keine offensichtlichen und signifikanten Unterschiede, weder in der Wirksamkeit noch in der Häufigkeit von Nebenwirkungen. Daher hängt die Wahl des Arzneimittels vom Preis und der Erfahrung des Arztes mit diesem Arzneimittel ab.

Leider sind diese Medikamente nicht auf der Bundesliste der Präferenzmedikamente aufgeführt, aber in einigen Regionen ist es möglich, diese Medikamente auf Kosten des lokalen Budgets an Patienten aus dem Regionalregister zu entladen. Daher müssen diese Medikamente wieder eigenes Geld kaufen.

Für den Preis sind diese Medikamente auch nicht sehr unterschiedlich. Zum Beispiel, die Behandlung von Diabetes mellitus Yanuviya bei einer Dosis von 100 mg müssen Sie durchschnittlich 2 200-2 400 Rubel ausgeben. Eine Galvus-Dosis von 50 mg kostet 800-900 Rubel pro Monat. Ongliz 5 mg kostet 1.700 Rubel pro Monat. Die Preise sind rein indikativ und werden von Online-Shops bezogen.

Wem werden diese Drogengruppen verschrieben? Vorbereitungen aus diesen beiden Gruppen können bereits zum Zeitpunkt des Debüts der Krankheit verschrieben werden, natürlich für diejenigen, die es sich leisten können. Zu diesem Zeitpunkt ist es besonders wichtig, den Pool an Betazellen der Bauchspeicheldrüse aufrechtzuerhalten und vielleicht sogar zu erhöhen. Dann wird Diabetes für lange Zeit gut kompensiert und erfordert nicht die Ernennung von Insulin.

Wie viele Medikamente gleichzeitig zum Nachweis von Diabetes mellitus verschrieben werden, hängt von der Menge des glykosylierten Hämoglobins ab.

Ich habe alles Es stellte sich viel heraus, ich weiß nicht einmal, ob Sie es beherrschen werden. Aber ich weiß, dass es unter den Lesern Menschen gibt, die diese Medikamente bereits erhalten. Deshalb appelliere ich an Sie mit der Bitte, Ihre Eindrücke von der Medizin mitzuteilen. Ich denke, es wird für diejenigen nützlich sein, die noch daran denken, zu einer neuen Behandlung zu wechseln, um es herauszufinden.

Und denken Sie daran, dass trotz der effektivsten Medikamente die Normalisierung der Ernährung bei Diabetes eine führende Rolle in Verbindung mit regelmäßigen körperlichen Anstrengungen spielt.

Seminare

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Seminar "DPP-4-Inhibitoren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes: klinische Merkmale von Linagliptin"

Urheber: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Abteilungsleiter und Direktor der Endokrinologie-Klinik der Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität. I.M. Sechenov

Durchgeführt von: Republican Medical University

Ansichten: 2 900

Datum: vom 25.06.2015 bis 26.06.2015

Die Zahl der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DM) nimmt stetig zu und hat fast das Ausmaß der Epidemie erreicht, und die Inzidenz steigt weltweit weiter an. Mikro- und makrovaskuläre Komplikationen von Typ-2-Diabetes beeinträchtigen die Qualität und Langlebigkeit der Patienten und sind mit erheblichen Kosten für die Gesundheitsversorgung verbunden.

Derzeit werden neben der Modifizierung des Lebensstils verschiedene Klassen von Glukose-senkenden Medikamenten verwendet, um den Blutzuckerspiegel zu senken. In den Vereinigten Staaten und in europäischen Ländern wird Metformin aufgrund seiner Wirksamkeit und niedrigen Kosten als First-Line-Medikament zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen. Diabetes mellitus ist jedoch eine fortschreitende Krankheit, und im Laufe der Zeit werden die meisten Patienten mehrere Medikamente benötigen, um eine adäquate Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Unter diesen wurden kürzlich in einem gemeinsamen Dekret der American Diabetes Association und der European Diabetes Association die folgenden Mittel vorgeschlagen: Sulfonylharnstoff-Präparate, Thiazolidindione, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Hemmer, Glugon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1) und Insulin. Es ist möglich, verschiedene Kombinationen von Glukose-senkenden Mitteln zu verwenden. In diesem Fall wird eine individuelle Auswahl des Behandlungsplans empfohlen, und die Auswahl wird weitgehend durch Faktoren wie Patientenpräferenzen, Verträglichkeit, Häufigkeit der Verabreichung und Arzneimittelkosten bestimmt [5]. So ist die Verwendung einer Reihe von Glukose-senkenden Mitteln mit dem Risiko unerwünschter Ereignisse verbunden, insbesondere Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Beschwerden des Gastrointestinaltrakts und Flüssigkeitsretention, was deren Einsatz langfristig einschränken kann [5]. Es sei darauf hingewiesen, dass die Verwendung einer Reihe von Glukose-senkenden Arzneimitteln mit einer Abnahme der Nierenfunktion begrenzt ist.

Darüber hinaus ist der pathophysiologische Prozess, der der Entwicklung von Diabetes mellitus zugrunde liegt, nicht auf Insulinsekretionsdysfunktion und Insulinresistenz beschränkt. Nach DeFronzo R.D. (2009), neben Muskelgewebe, Leber und β-Zellen ("herrschendes Triumvirat"), Adipozyten (Aktivierung der Lipolyse), des Gastrointestinaltrakts (Inkretinmangel oder Resistenz gegen ihre Wirkung) spielen bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes eine ebenso wichtige Rolle, Pankreas-α-Zellen (Glucagon-Überproduktion), Nieren (erhöhte Glukose-Reabsorption) und Gehirn (gesteigerter Appetit aufgrund eines Ungleichgewichts von Neurotransmittern gegen Insulinresistenz). Im Allgemeinen bilden all diese Gewebe und Organe ein "unheimliches Oktett", das strengere Anforderungen an die Behandlungstaktik von Typ-2-Diabetes vorgibt:

1) Für die Korrektur mehrerer pathophysiologischer Erkrankungen ist es erforderlich, eine Kombinationstherapie zu verwenden.

2) Die Therapie sollte nicht nur auf die Reduzierung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) gerichtet sein, sondern auch auf alle bekannten pathogenetischen Faktoren des Typ-2-Diabetes.

3) Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen, um das Fortschreiten des ß-Zellmangels zu verhindern oder zu verlangsamen, was bereits im Stadium der IGT beobachtet wird [8].

Klassische Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse bei Typ-2-Diabetes ist das Fehlen der ersten Phase der Insulinsekretion bei intravenöser oder oraler Gabe von Glukose. Zusätzlich wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Abnahme der β-Zellreaktion als Reaktion auf andere Sekretagoga (Arginin, Sekretin usw.), eine Unterdrückung der pulsierenden Natur der Insulinsekretion, eine Abnahme der maximalen Sekretionsreserven und eine Überproduktion von Proinsulin beobachtet. Bislang wurden nicht alle Mechanismen dieser Verstöße geklärt. Vermutlich spielen Alterungsfaktoren, erbliche Veranlagung, Insulinresistenz, Lipo-, Glucosetoxizität, Amyloidakkumulation, die Wirkung proinflammatorischer Cytokine und die gestörten Wirkungen von Incretinen die Hauptrolle bei der Entwicklung funktioneller und struktureller Veränderungen in β-Zellen.

Vor diesem Hintergrund setzen die großen Hoffnungen der Kliniker auf grundlegend neue Antihyperglykämika, die in den letzten Jahren entwickelt wurden und deren Wirkmechanismus eng mit den Wirkungen von Inkretinen zusammenhängt.

Synthese, Sekretion und biologische Wirkungen von Inkretinen

Es wurde schon lange vorgeschlagen, dass Substanzen, die den Blutzuckerspiegel senken können, im Gastrointestinaltrakt (GIT) synthetisiert werden. B. Moore zeigte 1906, dass Substanzen, die aus dem Zwölffingerdarm ausgeschieden werden, die Glukosekonzentration im Urin reduzieren können. Diese Substanzen wurden als "Inkremente" (Inkretin - Intestinalsekretion von INsulin) bezeichnet. Die Entwicklung radioimmunologischer Forschungsmethoden bestätigte die Hypothese der Existenz einer entero-insularen Beziehung. Es stellte sich heraus, dass die Insulinspiegel bei oraler Glukose signifikant höher sind als bei intravenöser Anwendung (Inkretin-Effekt). Bis zu 70% des Insulins, das als Reaktion auf die orale Glukoseladung produziert wird, beruht auf dem Einfluss von Inkretinen, Hormonen, die während des Verdauungsprozesses im Magen-Darm-Trakt erzeugt werden. Das erste identifizierte Inkretin unterdrückte die Sekretion von Salzsäure im Magen bei Hunden, die die Grundlage für seinen Namen, das gastrische Inhibitor-Polypeptid (GIP), bildete. Später stellte sich heraus, dass die GIP sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Insulinsekretion erhöhen kann. Da die Blockade der Salzsäureproduktion nur vor dem Hintergrund pharmakologischer Dosen des Hormons und der Wirkung von Inkretinen gegen die physiologischen Bedingungen beobachtet wurde, wurde das GIP in glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (HIP) umbenannt. Derzeit werden beide Begriffe austauschbar verwendet.

Bei den Experimenten zur Immunoneutralisierung der HIP wurde festgestellt, dass der Incretin-Effekt zwar etwas reduziert ist, jedoch nicht vollständig verschwindet. Trotz des normalen Gehalts an HIP nimmt die Reaktion von Insulin auf die orale Verabreichung von Glukose nach Resektion des Ileums beim Menschen ab [4].

Die Entdeckung des zweiten Inkretins, des glucagonartigen Peptids 1 (GLP-1), das das Produkt des Proglucagon-Gens ist, hat ein vollständigeres Bild der Regulationsmechanismen der postprandialen Insulinsekretion geliefert [16].

Das Proglucagon-Gen wird durch die α-Zellen des Pankreas, die L-Zellen des Dünndarms sowie die Neuronen des Hirnstamms und des Hypothalamus exprimiert. Das Hauptprodukt dieses Gens, Proglucagon, bestehend aus 160 Aminosäuren, unter dem Einfluß von Proconvertase 2 und Proconvertase 1/3, wird einer posttranslationalen, gewebespezifischen Verarbeitung unterzogen (Fig. 1). Als Ergebnis der Spaltung von Proglucagon im Pankreas werden Glucagon, Glycetin-verwandte Pankreaspeptide (GSPP), Zwischenpeptid-1 und das Hauptfragment von Proglucagon gebildet. Die Verarbeitung von Proglucagon in L-Zellen des Darms und des Gehirns führt zur Bildung von Glucagon-ähnlichen Peptiden -1 und -2, Glytintin, einem Zwischenpeptid und Oxyntomodulin [13].

Abb. 1. Posttranslationale Verarbeitung von Proglucagon im Pankreas, Darm und Gehirn [J.J. Holst, 2007]

Glucagon ist das wichtigste Gegeninsulinhormon, das die Glukoseproduktion in der Leber durch Aktivierung der Glykogenolyse und Gluconeogenese reguliert und die Glykolyse unterdrückt. Die physiologische Rolle von Glucagon ist die Sicherstellung einer normalen Glukosehomöostase beim Fasten und ist am deutlichsten bei Hypoglykämien. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist der Hormonspiegel in der Regel stetig erhöht.

Oxyntomodulin und Glucagon-like-Peptid-2 (GLP-2) unterdrücken die Sekretion von Salzsäure im Magen und verlangsamen deren Beweglichkeit, erhöhen die Glukoseverwertung im Darm und erhöhen das Völlegefühl. Darüber hinaus erhöht Oxintomodulin die Aktivität von Pankreasenzymen, ist an der Regulierung der Herzfrequenz beteiligt. GLP-2 stimuliert die Proliferation von Darmzellen und Neuronen des Gehirns, unterdrückt deren Apoptose und verringert außerdem die Knochenresorption.

Die physiologische Bedeutung von Glitzentin ist nicht definitiv bestimmt; Experimentellen Daten zufolge kann es sich positiv auf den Dünndarm-Trophismus bei Nagetieren auswirken. Derzeit sind auch die biologischen Wirkungen der Zwischenpeptide -1, -2, des Glycen-assoziierten Pankreaspeptids und des Hauptfragments von Proglucagon nicht spezifiziert.

Glucagon-ähnliches Peptid-1, das von L-Zellen des Ileums und des Dickdarms ausgeschieden wird, erfüllt im Körper viele Funktionen, von denen die wichtigste ist, die Sekretionsfunktion des Pankreas zu verstärken und aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit Diabetes mellitus 2 ist der Hormonspiegel reduziert, und bei Patienten mit ersten Manifestationen des Typ-2-Diabetes und sogar bei Patienten mit Prä-Diabetes wird ein Defekt in der GLP-1-Sekretion festgestellt (Abb. 2) [17].

Abb. 2. Reduzierte GLP-1-Sekretion bei Personen mit gestörtem Kohlenhydratstoffwechsel [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

GLP-1-Rezeptoren, die zur G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie (sieben Transmembrandomänen) gehören, befinden sich auf den α-, β- und δ-Zellen der Langerhans-Inseln sowie in Lunge, Herz, Nieren, Haut und Gastrointestinaltrakt. das Gehirn

Die Verweildauer des Hormons in der aktiven Form - GLP-17-36 oder GLP-17-37 beträgt nur etwa zwei Minuten, dann erfolgt eine rasche Zerstörung unter Bildung der Metaboliten GLP-19-36 und GLP-19-37 unter der Wirkung des Enzyms Dipeptidylpeptidase-4 ( DPP-4). DPP-4 kommt in vielen Organen und Geweben vor, einschließlich Nieren, Lunge, Leber, Darm, Milz, Pankreas, Nebennieren, Zentralnervensystem. Neben der membrangebundenen Form existiert DPP-4 auch als lösliches Protein, das im Blutkreislauf zirkuliert.

Aufgrund der Inaktivierung verlassen durchschnittlich nur 25% der neu sekretierten aktiven Moleküle des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 den Gastrointestinaltrakt, weitere 45-50% werden in der Leber zerstört. Somit sind nur 10–15% der intakten Moleküle im systemischen Kreislauf vorhanden (Abb. 3) [13].

Abb. 3. Sekretion und Inaktivierung von Glucagon-ähnlichem Peptid-1 im Gastrointestinaltrakt [J.J. Holst, 2007]

Verdauliches Essen, reich an vorwiegend Fetten und Kohlenhydraten, ist der Hauptreiz für die Sekretion von GLP-1. Die Produktion des Hormons kann sowohl unter dem Einfluss gemischter Lebensmittel als auch unter Einwirkung seiner Einzelkomponenten - Glukose und anderen Zuckern, Fettsäuren, Aminosäuren, Ballaststoffen - zunehmen.

Infolge der Wechselwirkung von GLP-1 mit dem Rezeptor wird Adenylatcyclase aktiviert und der Gehalt an cyclischem Adenosin-3 ', 5'-monophosphat (cAMP) steigt, gefolgt von einer Erhöhung der Aktivität von Proteinkinase A (PKA) und Metabolismusproteinen, die mit cAMP (POAC) assoziiert sind. Dies führt wiederum zu einer erhöhten Insulinsekretion durch die folgenden molekularen Mechanismen:

1) Blockade von ATP-abhängigen Kaliumkanälen mit anschließender Depolarisation der Zellmembran;

2) eine Erhöhung des intrazellulären Gehalts an Calciumionen aufgrund seines Einstroms durch potentiell abhängige Calciumkanäle;

3) Blockade von potenzialabhängigen Kaliumkanälen, die für die Repolarisation der Zellmembran verantwortlich sind, was dementsprechend zu einer Erhöhung der Dauer des Aktionspotentials führt;

4) Mobilisierung intrazellulärer Calciumdepots;

5) Stimulierung der ATP-Synthese in Mitochondrien, begleitet von: a) weiterer Depolarisierung der Zellmembran durch Blockieren von ATP-abhängigen Kaliumkanälen, b) Stimulierung von Insulingranula enthaltender Exozytose;

6) Erhöhung der sofortigen Sekretion eines Pools von Insulin-haltigen Granula, lokalisiert in unmittelbarer Nähe der Zellmembran, durch Anziehen von Granula aus dem Reservepool, der sich in den tiefen Teilen des Zytoplasmas befindet (Abb. 4) [12].

cAMP - cyclisches Adenosin-3 ', 5'-monophosphat

PKA-Proteinkinase A

POAC - metabolische Proteine, die mit cAMP assoziiert sind

Abb. 4. Der Mechanismus der erhöhten Insulinsekretion unter der Wirkung des glucagonartigen Peptids 1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Die insulinotrope Aktivität von GLP-1 wird durch die Glykämie bestimmt. Die Schwelle für das Einsetzen der Wirkung liegt bei etwa 70 mg / dl, eine klinisch signifikante Erhöhung der Insulinsekretion wird bei einer Glukosekonzentration von 110 mg / dl festgelegt, während Sulfonylharnstoff-Zubereitungen selbst bei niedrigen Glykämiewerten eine Depolarisation der Zellmembran verursachen können.

GLP-1 ist an der Transkription des Insulingens beteiligt, gewährleistet die Stabilität seiner m-RNA und reguliert den Prozess der Insulinbiosynthese. Somit füllt GLP-1 Insulinvorräte in β-Zellen auf und verhindert deren vorzeitige Erschöpfung. Darüber hinaus erhöht GLP-1 die Expression von Typ-2-Glucosetransportern und Hexokinase in β-Zellen, wodurch deren Empfindlichkeit gegenüber Glucose wiederhergestellt wird [12].

Die wichtigste Eigenschaft von GLP-1 ist die Fähigkeit, die Apoptose von β-Zellen zu unterdrücken, ihre Proliferation und Neogenese von Vorläuferzellen in den Pankreasgängen zu erhöhen, was unter experimentellen Bedingungen nachgewiesen wurde. Angeblich beeinflusst GLP-1 das Wachstum und die Differenzierung von Inselzellen, deren Massenkonservierung in erster Linie durch Erhöhung der Expression der Pankreato-Duodenal-Domäne von Gen-1 (PDX-1 - Pankreas-Duodenal-Homeobox-Gen 1), wodurch die Entwicklung des Pankreas in der Embryonalperiode sichergestellt wird. PDX-1-Mutationen werden von der Entwicklung der Pankreas-Agenese begleitet.

Ein wesentlicher Beitrag zur Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels GLP-1 wird auch durch die Unterdrückung der Glucagonsekretion geleistet, wodurch die Glucoseproduktion in der Leber verringert wird. Am wahrscheinlichsten wird der Effekt auf die Produktion von Glucagon durch einen Anstieg des Somatostatin-Spiegels unter dem Einfluss von GLP-1 vermittelt. Der Nachweis einer direkten Hemmwirkung ist derzeit unzureichend.

Durch die Wirkung auf die afferenten Fasern des Vagusnervs verlangsamt Glucagon-ähnliches Peptid-1 die Magenentleerungsrate, erhöht sein Volumen und unterdrückt die Sekretion von Salzsäure. Somit spielt das Hormon die Rolle der Ileo-Darm-Bremse - ein Hemmmechanismus, durch den die distalen Teile des Darms den gesamten Transport von Nährstoffen entlang des Gastrointestinaltrakts regulieren. Die Verlangsamung der Geschwindigkeit der Evakuierung von Nahrungsmitteln trägt zur Verringerung der postprandialen Glykämie bei.

Die Einführung von GLP-1 geht mit einer Unterdrückung des Appetits und Gewichtsverlust bei Tieren und Menschen einher, was auf die zentralen und peripheren Wirkungen des Hormons zurückzuführen ist.

Bei Ratten führt die zentrale (intraventrikuläre) Verabreichung von GLP-1 zu einer dosisabhängigen Verringerung der aufgenommenen Nahrungsmenge. Dieser Effekt wird bei Verwendung des GLP-1-Rezeptorantagonisten Exendin 9-39 blockiert. Die zentrale anorexigene Wirkung wird auf mindestens zwei Ebenen realisiert: 1) Die Wechselwirkung des Hormons mit seinen Rezeptoren in den bogenförmigen Kernen des Hypothalamus trägt zur Aktivierung von Neuronen bei, die Proopiomelanocortin und ein durch Kokainamphetamin reguliertes Transkript erzeugen. 2) GLP-1-Rezeptoren, die sich in der Amygdala befinden, sind für die Entwicklung von Symptomen von allgemeinem Unwohlsein und einer Verletzung von Geschmacksempfindungen verantwortlich [16].

Bislang ist nicht ganz klar, wie der Appetit abnimmt, wenn das Glucagon-ähnliche Peptid-1 intravenös oder subkutan verabreicht wird (dieser Effekt ist bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten mit Adipositas und Typ-2-Diabetes deutlich zu sehen). Der wahrscheinlichste Mechanismus ist die Verlangsamung der Beweglichkeit des Magens und eine Zunahme seines Volumens. Andererseits sind GLP-1-Moleküle in der Lage, die Hämato-Enzephalis-Barriere zu überwinden, so dass die direkte Rolle hypothalamischer Bogenkerne bei der Verwirklichung der anorexigenen Wirkungen des Hormons selbst bei seiner peripheren Verabreichung nicht vollständig ausgeschlossen ist.

Kürzlich veröffentlichte Berichte über die günstige Wirkung von GLP-1 auf das Herz-Kreislauf-System sind bemerkenswert. Die Hormonrezeptoren befinden sich im Myokard. Bei Tieren unter der Wirkung von GLP-1 wird eine Verbesserung der linksventrikulären und systemischen Hämodynamik festgestellt, der Bereich der experimentell induzierten Ischämie ist reduziert. Die intravenöse Verabreichung des Hormons bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt zu einer Normalisierung der Endothelfunktion. bei Patienten mit Myokardinfarkt - zur Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die nosokomiale Mortalität reduzieren.

Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid

Die ISU wird in den enteroendokrinen K-Zellen synthetisiert und sekretiert, die hauptsächlich im Zwölffingerdarm 12 und im proximalen Jejunum lokalisiert sind. Der physiologische Stimulator der Sekretion ist verdaubare Nahrung, die reich an Fetten und Kohlenhydraten ist. Die aktive Form des Hormons bricht unter dem Einfluss von DPP-4 schnell zusammen, die Halbwertszeit beträgt bei einem gesunden Menschen etwa sieben Minuten und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes fünf Minuten. Molekulare Mechanismen, auf deren Basis HIP die Insulinsekretion in β-Zellen stimuliert, ähneln Glucagon-ähnlichem Peptid-1 und umfassen eine Erhöhung von cAMP, eine Blockade von ATP-abhängigen Kaliumkanälen, eine Erhöhung von Calciumionen und die Stimulierung der Exozytose. Wie GLP-1 verstärkt das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid die Proliferation von β-Zellen und unterdrückt deren Apoptose [16].

Gleichzeitig beeinflusst HIP im Gegensatz zu Glucagon-ähnlichem Peptid-1 nicht die Sekretion von Glucagon, die Beweglichkeit des Magens und die Sättigung des Gens [4].

Die ISU-Rezeptoren sind in den Hippocampus- und Riechkolben vorhanden. Vermutlich ist die ISU an der Proliferation von Vorläuferzellen der entsprechenden Gehirnhälften beteiligt.

In Adipozyten stimuliert das Hormon die Synthese und Veresterung freier Fettsäuren, die Lipoprotein-Lipase-Synthese und hemmt die Glucagon-stimulierte Lipolyse.

HIP-Rezeptoren findet man bei Osteoblasten und Osteoklasten. Bei Nagetieren wurde die hemmende Wirkung des Hormons auf die Knochenresorption festgestellt. Beim Menschen hat die kurzzeitige Verabreichung des Hormons keine signifikante Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, das therapeutische Potenzial für die chronische Anwendung wurde noch nicht untersucht.

Molekulare Mechanismen der Inkretin-Wirkung

Wie bereits erwähnt, ist die Insulinproduktion als Reaktion auf eine orale Glukoselast signifikant höher als die intravenöse Verabreichung. Wie Glukose im Darmlumen in der Silyna-Sekretion von Inkretinen bekannt wurde, wurde erst 2007 dank der Arbeit von Jang H.J. und Margolskee R.F. et al.

Eine Person kann fünf verschiedene Geschmacksrichtungen unterscheiden: süß, bitter, salzig, sauer und Umami ("Fleisch", verursacht durch eine Reihe von Aminosäuren, insbesondere Mononatriumglutamat). Der Geschmack spielt eine wichtige Rolle bei der Entscheidung, ob er Speisen annehmen oder nicht essen soll. Die Wahrnehmung des Geschmacks schützt den Körper vor potenziellen Giften und Giftstoffen (bitter), verdorbenen Lebensmitteln (sauer) und bestimmt die Präferenz für kalorienreiche (süß), angereichert mit Natrium (salzig) und Proteinen (Umami).

Funktionen zur Erkennung des Geschmacks werden von Rezeptoren von Sinneszellen (Geschmacksrezeptoren) wahrgenommen - spezialisierten Epithelzellen mit neuronalen Eigenschaften, die sich auf den Geschmacksknospen der Oberfläche der Zunge und am weichen Gaumen befinden. Die Innervation der Geschmacksknospen erfolgt durch die Gesichts- und Wandernerven. Für süße Komponenten beginnt die Signalkaskade mit der Aktivierung von G1-Protein-gebundenen T1R2-Rezeptoren T1R3, die ein Heterodimer bilden. Die Schlüsselkomponente der intrazellulären Signaltransduktion ist das G-Protein Gastducin (Gustducin) der Geschmackszelle, das sich bei Aktivierung in drei Untereinheiten aufteilt: α-Gastducin, Gβ3 und Gγ13. Die β- und γ-Untereinheiten aktivieren die Phospholipase Сβ2, gefolgt von der Stimulation von Inosit-3-phosphat (IF3) und einer Erhöhung des Gehalts an intrazellulärem Calcium.

In den letzten Jahren durchgeführte Studien haben die Ähnlichkeit der Struktur der Geschmackszellen der Zunge und der enteroendokrinen Zellen des Darms gezeigt. Wie sich herausstellte, ist es der T1R2-T1R3-Rezeptor, der den süßen Geschmack erkennt, der Glukosesensor im Darm, und die Sekretion von GLP-1 und HIP wird durch die Aktivierung des Gastucin-Geschmacks-G-Proteins vermittelt, das nicht nur in spezifischen Zellen der Mundhöhle, sondern auch in enteroendokrinen L- und K-Zellen enthalten ist Zellen In dem Experiment gab es bei Mäusen, denen das Gastducin-Gen fehlt, zusammen mit der Pathologie des Geschmacksanalysators eine deutliche Abnahme der GLP-1-Sekretion und der entsprechenden Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.

Angesichts der schnellen Inaktivierung von GLP-1 unter dem Einfluss von Dipeptidylpeptidase-4 gibt es zwei Ansätze für die Verwendung des Inkretin-Pfads zur Behandlung von Hyperglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes:

1) die Verwendung von Inkretin-Mimetika oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die gegen die Zerstörung von LGG-4 resistent sind (beispielsweise Exenatid, Lixisenatid und Liraglutid);

2) die Verwendung von DPP-4-Inhibitoren, die die Plasmahalbwertszeit in endogenem GLP-1 erhöhen (beispielsweise Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin und Linagliptin).

Wie in einer Meta-Analyse von Amori R.E. et al. (2007) trotz der Unterschiede bei den Verabreichungsmethoden (subkutan oder oral) sowie bei der Konzentration von GLP-1, die durch die Einsetzung von Inkretinomimetika oder DPP-4-Inhibitoren induziert wird, sind beide Wirkstoffklassen dem zuckersenkenden Effekt nahezu gleichwertig. Daher ist es möglich, dass ein derart ausgeprägter Effekt von DPP-4-Inhibitoren auf die Funktion von Inselzellen nicht nur mit der Aktivierung von Glucagon-ähnlichem Peptid-1, sondern auch mit anderen Substraten von Dipeptidylpeptidase-4, einschließlich HIP, assoziiert ist [2].

Die Inhibierung des DPP-4-Enzyms ermöglicht die Lösung einer Anzahl von Problemen, die mit der Verwendung von GLP-1-Analoga verbunden sind. Dies betrifft insbesondere die Art der Verabreichung (Injektionen) und einen unerwünschten Nebeneffekt wie Übelkeit [3].

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren sind eine äußerst vielversprechende, sich aktiv entwickelnde Klasse von Glukose-senkenden Arzneimitteln. Der erste DPP-4-Inhibitor seiner Gruppe, Sitagliptin, wurde 2006 zugelassen. Es folgten Vildagliptin (in vielen Ländern seit 2007), Saxagliptin (2009), Alogliptin (2010 nur in Japan, ab 2013 auf der ganzen Welt) und Linagliptin (2011). Tenelagliptin, Anagliptin und Hämagliptin befinden sich in klinischen Studien. Der einzigartige Wirkmechanismus ermöglicht die Verwendung von Medikamenten dieser Gruppe sowohl in Form einer Monotherapie als auch in Kombination mit traditionellen Mitteln. Sie werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme verschrieben, sind im Allgemeinen gut verträglich, reduzieren den Anteil an glykosyliertem Hämoglobin im Rahmen einer Monotherapie um 0,5 - 1,06% und zeichnen sich durch ein geringes Risiko für hypoglykämische Zustände und einen potenziell schützenden Effekt auf Betazellen aus. Diese Medikamente haben einen neutralen Effekt auf das Körpergewicht, was wichtig ist, da die Kontrolle bei Typ-2-Diabetes der zweitwichtigste Parameter (nach HbA1c) ist [6, 9]. DPP-4-Inhibitoren haben mehrere Vorteile gegenüber anderen hypoglykämischen Mitteln und können als Zweitlinienmedikamente mit der Ineffektivität der Metformintherapie betrachtet werden. Ihre Verwendung im Frühstadium der Erkrankung bei Kontraindikationen und / oder Intoleranz gegenüber Metformin bringt jedoch spürbare Vorteile. Zu beachten ist das hohe kardiovaskuläre Potenzial von DPP-4-Inhibitoren als Wirkstoffe, die eine wirksame Blutzuckerkontrolle bieten und ein günstiges kardiovaskuläres Profil aufweisen [3].

Mit zunehmender Anzahl von DPP-4-Inhibitoren auf dem Pharmamarkt werden potenzielle pharmakologische Unterschiede zwischen verschiedenen Mitgliedern der Gruppe bei der Auswahl eines Medikaments, das für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist, wichtig. Trotz des allgemeinen Wirkmechanismus weisen diese Arzneimittel eine signifikante strukturelle Heterogenität auf, die zu unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften führen kann. Auf pharmakokinetischer Ebene weisen DPP-4-Inhibitoren wichtige Unterschiede auf, einschließlich Halbwertzeit, systemische Exposition, Bioverfügbarkeit, Proteinbindung, Metabolismus, Vorhandensein aktiver Metaboliten und Ausscheidungswege [7, 9]. Diese Unterschiede können insbesondere bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie bei Kombinationstherapie signifikant sein. Auf pharmakodynamischer Ebene zeigen die verfügbaren Daten eine ähnliche Wirksamkeit aller Arzneimittel mit hypoglykämischer Wirkung, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Gruppen, eine ähnliche neutrale Wirkung auf das Körpergewicht und ein vergleichbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.

Vertreter der Klasse der DPP-4-Inhibitoren unterscheiden sich in der molekularen Struktur, obwohl alle klein sind (Abb. 5).

Abb. 5. Chemische Struktur von DPP-4-Inhibitoren.

Als therapeutische Klasse umfassen DPP-4-Inhibitoren eine heterogene Gruppe von Verbindungen, die dennoch in solche unterteilt werden können, die die Dipeptidstruktur von DPP-4-Substraten nachahmen, und solche, die nicht peptidomimetisch sind. Medikamente wie Sitagliptin (auf Basis von β-Aminosäuren gebildet) sowie Vildagliptin und Saxagliptin, die Nitril-enthaltende Inhibitoren sind, gehören zur ersten Gruppe (peptidomimetische Inhibitoren von DPP-4), während Alogliptin (modifiziertes Pyrimidindion) und Linagliptin (gebildet an) gebildet werden Xanthin-basiert) sind Vertreter der zweiten Gruppe (Abb. 5, Tabelle 2) [7].

Alle DPP-4-Inhibitoren binden kompetitiv reversibel an das aktive Zentrum des Enzyms, was eine hohe Affinität für das Enzym zeigt. Es gibt jedoch Unterschiede in der Wechselwirkung mit dem Enzym. Sitagliptin, Alogliptin und Linagliptin bilden im katalytischen Zentrum von DPP-4 eine nichtkovalente Bindung, während Vildagliptin und Saxagliptin über eine kovalente Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms binden. Die kovalente Bindung führt zur Bildung eines persistenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, der durch eine geringe Dissoziationsrate gekennzeichnet ist, wodurch der Inhibitor seine Aktivität auch nach Entfernung des Wirkstoffs aufrechterhalten kann. Dies erklärt, warum Vildagliptin und Saxagliptin länger wirken, als dies aufgrund ihrer Halbwertszeit angenommen werden könnte [1, 7, 9].

Tabelle 2. Chemische Struktur, Stoffwechsel und Ausscheidungswege von DPP-4-Inhibitoren [gemäß C.F. Diakon, 2011].

Basierend auf β-Aminosäuren

80% unverändert)

Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten (P450-unabhängiger Weg)

Renal (22% unverändert, 55% als Primärmetaboliten)

In der Leber metabolisiert, um aktive Metaboliten zu bilden (über P450 3A4 / 5

Renal (12 - 29% unverändert, 21 - 52% als Metaboliten)

Renal (> 70% unverändert)

Basierend auf Xanthin

Hepatisch (> 70% unverändert, 80% über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden. Es sollte jedoch angemerkt werden, dass die Inhibierung von Plasma-DPP-4 ex vivo (d. H. In Plasmaproben, die nach Einnahme des Arzneimittels entnommen wurden, ausgewertet wurde) vivo) und wurde in der Regel nicht um die für die Analyse hergestellte Probenverdünnung korrigiert. Daher ist die derzeitige Inhibierungsrate von DPP-4 in vivo wahrscheinlich höher als die gemessenen Werte [7].

Table 3. Halbwertszeit, Dosierung und Wirksamkeit der Inhibierung der Dipeptidylpeptidase (DPP-4) [gemäß C.F. Diakon, 2011]

97%; > 80% nach 24-stündiger Verabreichung

50 mg zweimal täglich

95%; > 80% nach 12 Stunden Verabreichung

2 - 4 (unverändert), 3 - 7 (Metaboliten)

70% nach 24 Stunden Einnahme

75% nach 24 Stunden der Verabreichung

70% nach 24 Stunden Einnahme

* Die DPP-4-Aktivität wurde im Plasma ex vivo gemessen und wurde nicht für die Verdünnung der Proben in der Analyse angepasst.

DPP-4 ist ein Mitglied der Protease-Familie, für zwei davon (DPP-8 und 9) wurde in mehreren Studien (jedoch nicht in allen) die vorklinische Toxizität und die Unterdrückung der Aktivierung und Proliferation von T-Zellen festgestellt. Zur Minimierung möglicher Nebenwirkungen sollten auch Inhibitoren, die für therapeutische Zwecke bestimmt sind, in dieser Hinsicht bewertet werden (Tabelle 4). So können Sitagliptin und Alogliptin als hochselektiv beschrieben werden; Sie zeigten im Wesentlichen keine in-vitro-Hemmaktivität gegen andere Mitglieder der Dipeptidylpeptidase-Familie. Vildagliptin und Saxagliptin sind weniger selektiv für die Hemmung von DPP-8/9 in vitro, obgleich dieser Wert in vivo kontrovers ist, da DPP-8/9 intrazellulär lokalisiert ist. Linagliptin ist für DPP-8/9 hochselektiv und für Fibroblasten-aktivierendes Protein-α (FAP-α) / Seprase weniger selektiv. FAP-α ist ein intrazelluläres Enzym, das normalerweise in normalen adulten Geweben vorhanden ist (obwohl es in Stromafibroblasten exprimiert wird und während der Remodellierung von Gewebe zunimmt). Das Ausmaß einer Hemmung von FAP-α in vivo durch therapeutische Dosen von Linagliptin beim Menschen wurde jedoch nicht beschrieben [7, 9].

Keiner der Inhibitoren hat eine signifikante inhibitorische Aktivität gegen das CYP-Enzymsystem.₄₅₀ [3, 6].

Tabelle 4. In-vitro-Selektivität von DPP-4-Inhibitoren (multiple Selektivität für DPP-4 gegenüber anderen Enzymen) [gemäß C.F. Diakon, 2011]

QPP - inaktive Zellprolindipeptidase;

PEP - Prolylendopeptidase;

FAP-α - Fibroblasten-aktivierendes Protein-α

Alle DPP-4-Inhibitoren liegen in oraler Form vor und werden schnell resorbiert, wobei innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme eine signifikante Inhibierung von Plasma-DPP-4 beobachtet wird. Die orale Bioverfügbarkeit beim Menschen ist im Allgemeinen hoch (

87% für Sitagliptin,

85% für Vildagliptin und

67% für Saxagliptin), für Linagliptin ist es jedoch etwas niedriger (

Die Daten zeigen, dass die Verteilung verschiedener Inhibitoren beim Menschen größer ist als die Gesamtmenge an Flüssigkeit (

70 l für Vildagliptin, 198 l für Sitagliptin, 300 l für Alogliptin, 2,7 l / kg für Saxagliptin und

1100 l für Linagliptin), was darauf hindeutet, dass diese Verbindungen im Körpergewebe weit verbreitet sind. Obwohl ihre chemische Struktur auf eine geringe Wahrscheinlichkeit hindeutet, dass sie frei in die Zellmembran eindringen können, gibt es für Sitagliptin, Alogliptin und Linagliptin nicht genügend Informationen darüber, ob sie die Zellmembran wirklich durchqueren oder nicht. Die Permeabilität der inneren Membran für Saxagliptin ist sehr gering, und weder das Medikament selbst noch sein Hauptmetabolit (BMS-510849) sind bekannte Substrate für zelluläre Transporter (einschließlich P-Glycoprotein mit Multidrug-Resistenz, Pgp). Es gibt indirekte Hinweise darauf, dass Vildagliptin die Zellmembran passieren kann. Es wurde berichtet, dass Vildagliptin in sehr hohen Dosen (> 600-fach das menschliche Niveau) DPP-8/9 in vivo bei Ratten unterdrückt. Da sich DPP-8/9 im Cytosol befindet, kann davon ausgegangen werden, dass Vildagliptin Zugang zum intrazellulären Raum hat, es bleibt jedoch unklar, ob dies bei therapeutischen Dosen beim Menschen der Fall ist [9].

Die meisten Inhibitoren zeigen im Plasma eine geringe reversible Proteinbindung (38% für Sitagliptin, 10% für Vildagliptin und nur geringfügig für Saxagliptin). Im Gegensatz dazu ist Linagliptin in Abhängigkeit von der Konzentration aktiv mit Plasmaproteinen assoziiert, und es wurde berechnet, dass bei der therapeutischen Dosis (5 mg) der größte Teil des Arzneimittels in einer Protein-verwandten Form vorliegt (hauptsächlich DPP-4) [15].

Figure 6. Konzentrationen der frei zirkulierenden Inhibitoren von DPP-4.

Die niedrige Konzentration der Substanz in ihrer freien Form, kombiniert mit einer hohen Selektivität für DPP-4, erlaubt es, den Einfluss von Nichtzielen zu vermeiden. * - Der berechnete Wert für Saxagliptin wird unterschätzt, da die Wirkung seines aktivsten Hauptmetaboliten im Plasma 2-7 mal höher ist als die der ursprünglichen Substanz [15].

Präklinische Studien haben gezeigt, dass die höchsten Konzentrationen an Medikamenten in Darm, Nieren und Leber gefunden wurden. Dies sind auch die Gewebe mit der höchsten DPP-4-Expression. Die verfügbaren Informationen deuten darauf hin, dass im Gehirn nur sehr wenige Inhibitoren vorhanden sind (Saxagliptin und sein Hauptmetabolit Vildagliptin und Linagliptin). Dies deutet darauf hin, dass diese Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Es stellte sich jedoch heraus, dass sie die Plazenta (Saxagliptin, Vildagliptin und Sitagliptin) frei überqueren [7, 9].

Sitagliptin, Alogliptin und Linagliptin erfahren beim Menschen keinen signifikanten in vivo-Metabolismus. etwa 80% der Dosis werden unverändert als Ausgangsverbindung ausgeschieden (Tabelle 2). Bei Sitagliptin führt der eingeschränkte Metabolismus zur Bildung von sechs Metaboliten in Spurenmengen (jeder macht weniger als 1% bis 7% des mit Sitagliptin assoziierten Plasmamaterials aus). In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 das Hauptenzym ist, wobei CYP2C8 einen geringeren Beitrag leistet. Drei dieser Metaboliten (M1, M2 und M5) sind aktiv, haben jedoch aufgrund der Kombination von niedriger Plasmakonzentration und niedriger Affinität für DPP-4 keinen signifikanten Einfluss auf das pharmakodynamische Profil von Sitagliptin. Für Alogliptin besteht das Ausgangsmolekül zu> 80% aus plasma-gebundenem Material, und es wurden zwei kleine Metaboliten, N-demethyliertes (aktiv) und N-acetyliertes (inaktives) Alogliptin, identifiziert, die einen Anteil von weniger als 1% bzw. etwa 5% ausmachen. Im Fall von Linagliptin beträgt die Ausgangsverbindung etwa 70% des plasmabezogenen Materials, während der Hauptmetabolit (CD 1790, S-3-Hydroxypiperidinylderivat von Linagliptin) etwa 18% der Menge des Ausgangsmaterials beträgt. Die Bildung von CD1790, das pharmakologisch inaktiv ist, hängt von CYP3A4 ab. Darüber hinaus wurden aus klinischen Studien mit Sitagliptin und Vildagliptin sieben kleine Metaboliten (jeweils 0,3 bis 10.000 Patienten mit einer Dauer von mehr als 2 Jahren) identifiziert, bei denen kein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfektionen, Infektionen der Atemwege oder Kopfschmerzen sowie ein erhöhtes Risiko festgestellt wurden andere unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu Placebo- und Vergleichsmedikamenten. Eine aktuelle Diskussion über die mögliche Verbindung zwischen Glukose-senkenden Medikamenten und Krebs oder Knochenfrakturen scheint sich nicht auf DPP-4-Inhibitoren zu erstrecken, da dies in Sicherheitstests nicht belegt ist [7, 9]. Die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit neuer Wirkstoffe, einschließlich der Glukose-senkenden Wirkstoffe, steht ebenfalls im Vordergrund, und es muss bestätigt werden, dass kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für neue Wirkstoffe besteht. Eine retrospektive Analyse dieser klinischen Studien zeigte keinen Anstieg der kardiovaskulären Risiken für alle Arzneimittel aus der Gruppe der DPP-4-Inhibitoren. Große prospektive Studien, die speziell die Auswirkungen dieser Arzneimittel auf die kardiovaskulären Ergebnisse bewerten sollen, sind jedoch noch nicht abgeschlossen. So werden die endgültigen Ergebnisse von Carmelina (einer placebokontrollierten Studie über kardiovaskuläre Sicherheit und renale Ergebnisse, die mit Linagliptin behandelt werden) und Carolina (direkter Vergleich von Linagliptin und Glimepirid für kardiovaskuläre Ergebnisse) für 2017-2018 erwartet. Es wird auch aktiv diskutiert, ob die Inkretin-gerichtete Therapie, einschließlich der Verwendung von DPP-4-Inhibitoren, mit einem erhöhten Risiko für Pankreatitis einhergeht. Bisher wurde keine Bestätigung auf der Grundlage allgemeiner Sicherheitsanalysen und retrospektiver Analysen von großen Gesundheitsdatenbanken übermittelt. Langfristige Beobachtung und Wachsamkeit sind jedoch noch erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Verwendung in besonderen klinischen Situationen

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) tragen zu einem erhöhten Risiko für hypoglykämische Zustände aufgrund einer verringerten Kreatinin-Clearance und einiger Glukose-senkender Arzneimittel sowie einer Beeinträchtigung der renalen Glukoneogenese bei, die eine Verringerung der Glukose-senkenden Therapie erfordert, um solche Risiken zu minimieren.

Da die Mehrzahl der beschriebenen DPP-4-Inhibitoren über die Nieren ausgeschieden wird, ist zu erwarten, dass ihre Nierenfunktion das pharmakokinetische Profil beeinflussen kann [6, 7]. Vor diesem Hintergrund steigt die Konzentration der DPP-4-Inhibitoren im Plasma proportional zum Grad des Nierenversagens an. Basierend auf den durchgeführten Studien wurden Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin zur Anwendung bei Patienten mit leichter Abnahme der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50–80 ml / min) ohne Änderung der Dosis genehmigt, falls dies angezeigt ist. Sitagliptin und Saxagliptin können Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz verabreicht werden (Kreatinin-Clearance 30-50 ml / min und 3N).

Ältere Patienten

Bei der Behandlung von Diabetes bei älteren Patienten müssen Glukose-senkende Medikamente mit einem minimalen Risiko für Hypoglykämie verabreicht werden. Darüber hinaus ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich, da häufig der normale Blutkreatininspiegel mit einer Abnahme der Kreatinin-Clearance (niedriger GFR) einhergeht. In diesem Zusammenhang sind Glukose-senkende Arzneimittel bei langfristiger Anwendung mit minimaler Ausscheidung durch die Nieren sicherer, deren Metaboliten hauptsächlich aus der Galle durch den Verdauungstrakt ausgeschieden werden. Die Ergebnisse von 7 plazebokontrollierten klinischen Studien der Phase III zeigten, dass Linagliptin wirksam und gut verträglich ist, zur Erreichung individueller Therapieziele beiträgt und auch die Kontrolle des Risikos von hypoglykämischen Zuständen bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes ermöglicht [15].

DPP-4-Inhibitoren konnten seit ihrem Auftreten in einer Reihe von Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes einen starken Platz einnehmen. Das geringe Hypoglykämierisiko, das Fehlen eines Einflusses auf das Körpergewicht und das Ausbleiben von Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt unterscheiden diese Klasse von anderen oralen Antidiabetika. Unterschiede zwischen den Glyptinen beziehen sich auf ihre chemische Struktur, die Fähigkeit, DPP-4 zu hemmen, ihre Wirkungsdauer, den Metabolismus und die Ausscheidung. Gleichzeitig geben die bis dato verfügbaren Daten ihre Identität in Bezug auf zuckersenkende Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit an. Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes, mit schlechter Toleranz oder Kontraindikationen für die Ernennung von Biguaniden sowie in Kombination mit anderen oralen hypoglykämischen Mitteln können Glyptine verschrieben. Linagliptin ist ein DPP-4-Inhibitor mit nachgewiesener Wirksamkeit und hohem Sicherheitsprofil. Aufgrund des einzigartigen pharmakologischen Profils kann Linagliptin bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz verwendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Darüber hinaus machen eine gute Verträglichkeit, eine bequeme Dosierung und Dosierungsschema, ein geringes Risiko für Hypoglykämie und keine negative Auswirkung auf das Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen Linagliptin zu einem Medikament der Wahl bei einem breiten Spektrum von Patienten mit Typ-2-Diabetes, einschließlich älterer Menschen.

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