Mechanismus zur Insulinwirkung

• Diagnose

(Glukose-Transporter, Glukose-erleichtertes Diffusionssystem)

Die Glukoseaufnahme durch Gewebe nimmt zu

Physiologische Wirkungen von Insulin

Hypoglykämische Wirkung: erhöht den Glukosetransport durch die Zellmembranen, aktiviert die Glukosephosphorylierung, erhöht die Glykogensynthese, hemmt die Glykogenolyse und die Gluconeogenese.

Wirkung auf den Fettstoffwechsel:aktiviert die Bildung und Ablagerung von Triglyceriden, hemmt die Umwandlung von Fettsäuren in Ketosäuren, reduziert die Lipolyse und hemmt die intrazelluläre Lipase.

Wirkung auf den Eiweißstoffwechsel:erhöht die Proteinsynthese aus Aminosäuren, hemmt die Umwandlung von Aminosäuren in Ketosäuren.

Zur Behandlung von Diabetes.

Kinder entwickeln einen Typ-1-Diabetes mellitus, der durch die Zerstörung von RV-β-Zellen und durch absoluten Insulinmangel (Autoimmunerkrankungen, idiopathisch) verursacht wird.

Insulindosierung:abhängig von der Glukose im Blut, Glykosurie, Acetonurie. 1 PIECE Insulin verbraucht 2,5 bis 5 Gramm Zucker. Genauer gesagt: 1 U Insulin reduziert die Glykämie um 2,2 mmol / l (normalerweise Nüchternglukose = 3,3–5,5 mmol / l) oder 0,3–0,8 U / kg Körpergewicht pro Tag.

Nehmen Sie zuerst die maximale Zahl und wählen Sie dann die Dosis einzeln aus. Während der Auswahl der Insulindosis wird der Blutzuckerspiegel bis zu 7-9 mal pro Tag gemessen. Die Empfindlichkeit von Kindern gegenüber Insulin ist viel höher als die von Erwachsenen.

Insulinregime.

- traditionell: kurz wirkendes Insulin wird 4-5 mal täglich 30 Minuten vor den Mahlzeiten subkutan oder intramuskulär injiziert.

- Basis-Bolus (intensiviert): kurz wirkendes Insulin 30 Minuten vor den Mahlzeiten + Injektionen von Insulinen mit mittlerer und lang anhaltender Wirkung, sie liefern Basalinsulinspiegel, beseitigen jedoch keine postprandiale Hyperglykämie, die durch kurz wirkende Insuline (am besten - Humalog) beseitigt wird.

Insuline werden auch verwendet.

- um den Appetit bei fehlendem Körpergewicht zu steigern,

- als Teil der Polarisationstherapie

- bei Diabetes mellitus Typ 2,

- mit Schizophrenie (komatöse Therapie).

Hypoglykämie(härter als Hyperglykämie):

Tachykardie, Schwitzen, Tremor, Übelkeit, Hunger, gestörte Funktion des Zentralnervensystems (Verwirrung, merkwürdiges Verhalten), Enzephalopathie, Krämpfe, Koma.

Hilfe: leicht verdauliches Frühstück, Süße. Mit Koma in / in 40% iger Glukoselösung.

Lipodystrophiean den Orten der Insulinverabreichung - das Verschwinden oder die Erhöhung der Ablagerung von Unterhautfett. Es entwickelt sich als Folge der Einführung von schlecht gereinigtem Insulin im Falle einer Verletzung der Technik der Verabreichung des Arzneimittels (kalte, oberflächliche Verabreichung (muss tief subkutan sein)) an derselben Stelle. Das Insulin wird am schnellsten und vollständig aus dem Unterhautgewebe der vorderen Bauchwand resorbiert, langsamer von der Schulter, der Vorderseite des Oberschenkels und sehr langsam von der Unterhautregion und dem Gesäß. Es werden nicht mehr als 16 Einheiten Insulin an einem Ort verabreicht, ein Mal innerhalb von 60 Tagen.

Allergische Reaktionen (Juckreiz, Hautausschlag, anaphylaktischer Schock). Dies ist das Ergebnis einer schlechten Reinigung von Insulin, Konservierungsmitteln und tierischem Insulin. Es ist notwendig, den Patienten in ein weniger immunogenes Medikament (Humaninsulin) zu überführen, um Antihistaminika, HA, zu verschreiben.

Schwellung des Gehirns, der Lunge, der inneren Organe.

Gewichtszunahme (Fettleibigkeit).

Atrophie von β-Zellen, Insulinresistenz(entwickelt mit dem Insulinbedarf mehr als 2 U / kg Körpergewicht, mit der Einführung von mehr als 60 IE pro Tag).

Elektrolytveränderungen, Stoffwechselstörungen, Bewusstseinsverlust, Depression der Reflexe, Anurie, hämodynamische Störungen.

Der Unterschied ist schwierig: in / in 40% iger Glukoselösung.

Tröpfchen mit kurz wirkendem Insulin (10-20 U) und Glukose nach Bedarf ein.

Zusätzlich subkutan oder intramuskulär 5-10 U Insulin bei der Überwachung des Blutzuckerspiegels.

Infusionstherapie - isotonische Lösungen von Natriumchlorid, Kaliumchlorid.

Wenn der pH-Wert des Blutes in Natriumbicarbonatlösung unter 7,0 Gew.-% liegt.

Cocarboxylase zur Reduzierung des Ketonspiegels.

Nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 2

Es werden orale Antidiabetika verschrieben, die in der Pädiatrie nicht verwendet werden.

Orale Antidiabetika

Mechanismus zur Insulinwirkung

Insulin ist ein Hormon mit Peptidcharakter, das in Pankreaszellen gebildet wird. Es beeinflusst die im Körper ablaufenden Stoffwechselvorgänge und deckt nahezu alle Gewebe ab. Eine der Schlüsselfunktionen besteht darin, die Glukosekonzentration im Blut zu reduzieren, so dass das Fehlen dieses Hormons häufig die Entstehung einer solchen Pathologie wie Diabetes hervorruft. Bei absolutem Insulinmangel entwickelt der Patient eine Typ-1-Erkrankung und bei einem relativen Hormonmangel tritt Typ-2-Diabetes auf.

Insulin: die Zusammensetzung des Hormons

Das im Pankreas produzierte Hormon ist eine Vorstufe von Insulin. Im Verlauf mehrerer aufeinanderfolgender chemischer Reaktionen wird es in eine aktive Form des Hormons umgewandelt, das im Körper seine vorgesehenen Funktionen erfüllen kann.
Jedes Insulinmolekül hat in seiner Zusammensetzung 2 Polypeptidketten, die durch Disulfidbrücken (C-Peptid) verbunden sind:

1. A-Kette Es enthält 21 Aminosäurereste.
2. In-Kette. Es besteht aus 30 Aminosäureresten.

Insulin hat eine hohe Wirkungsrate und wird innerhalb einer Stunde nach der Herstellung synthetisiert. Der Stimulus für die Produktion des Hormons ist die Nahrungsaufnahme mit einer großen Menge Kohlenhydraten, was zu einem Anstieg der Blutzuckerwerte führt.

Insulin hat bei jeder Spezies strukturelle Unterschiede, daher ist seine Rolle bei der Regulierung des Kohlenhydratstoffwechsels ebenfalls unterschiedlich. Dem menschlichen Hormon ist das Schweineinsulin am ähnlichsten, das sich nur durch einen Aminosäurerest von diesem unterscheidet. Insulinrinder unterscheiden sich in drei solcher Rückstände vom menschlichen Hormon.

Wie wird der Blutzucker reguliert?

Die optimale Zuckerkonzentration wird durch die Ausführung aller Funktionen der Körpersysteme aufrechterhalten. Die Hauptrolle in diesem Prozess liegt jedoch in der Wirkung von Hormonen.

Die Glukosekonzentration wird durch zwei Hormongruppen beeinflusst:

1. Insulin (ein natürliches hyperglykämisches Hormon) - reduziert seinen Spiegel.
2. Hormone der hyperglykämischen Gruppe (z. B. Wachstumshormon, Glucagon, Adrenalin) erhöhen den Spiegel.

In diesem Moment, wenn der Glukosewert unter den physiologischen Wert fällt, verlangsamt sich die Insulinproduktion. Bei einem kritischen Blutzuckerabfall beginnt die Freisetzung hyperglykämischer Hormone, die Glukose aus den Zellspeichern lenken. Zur Unterdrückung der weiteren Insulinsekretion im Blut werden Stresshormone und Adrenalin aktiviert.

Die folgenden Faktoren können die Produktion, die Wirkung von Insulin oder den Verlust der Empfindlichkeit der Zellmembran gegen dieses Hormon beeinflussen:

• Unterbrechung des Reifungsprozesses von Insulin sowie dessen Rezeptor;
• Die Entstehung modifizierter Moleküle sowie die Verletzung ihrer biologischen Funktionen;
• Das Vorhandensein von Antikörpern gegen die Wirkung des Hormons im Körper führt zu einem Kommunikationsverlust zwischen dem Hormon und seinem Rezeptor.
• Abbau von Hormonrezeptoren;
• Unterbrechung des Hormonendozytoseprozesses mit dem Rezeptor.

Jedes Hindernis für das Insulinsignal in der Zelle kann seine Wirkung auf den gesamten Stoffwechselprozess ganz oder teilweise beeinträchtigen. Es ist wichtig zu verstehen, dass in diesem Zustand des Körpers eine hohe Konzentration des Hormons die Situation nicht korrigieren kann.

Einfluss von Insulin und seiner Rolle

Insulin erfüllt wichtige Funktionen im Körper und hat vielfältige Auswirkungen auf Stoffwechselprozesse.

Die Wirkung des Hormons ist in Abhängigkeit von der Wirkung normalerweise in 3 Hauptgruppen unterteilt:

• Anabole;
• Metabolisch;
• Antikatabole

Stoffwechseleffekte manifestieren sich wie folgt:

1. Die Aufnahme von Zellen in den Körper wird verstärkt. Glukose ist eine der wichtigen Komponenten, so dass Sie durch die Absorption den Blutzuckerspiegel regulieren können.
2. Die Synthesemenge eines solchen Polysaccharids als Glykogen nimmt zu.
3. Die Intensität der Glykogenese nimmt ab (die Bildung von Glukose in der Leber verschiedener Substanzen nimmt ab).

Die anabole Wirkung des Hormons soll die Biosynthese von Proteinkomponenten und die Replikation von DNA (Desoxyribonukleinsäure) verbessern. Insulin unter dem Einfluss dieser Eigenschaft hilft dabei, Glukose in organische Verbindungen wie Triglyceride umzuwandeln. Auf diese Weise können Sie die Bedingungen für die Ansammlung von Fett zum Zeitpunkt des Hormonmangels schaffen.

Der anti-katabolische Effekt deckt 2 Bereiche ab:

• Senkt den Hydrolysegrad der Proteine ​​(Abbau);
• Reduziert das Eindringen von Fettsäuren in Blutzellen;
• Unter dem Einfluss von Insulin im Blut werden normale Zuckerspiegel aufrechterhalten.

Die Wirkung der Insulinexposition manifestiert sich durch einen speziellen Rezeptor und tritt nach einer anderen Zeitdauer auf:

• In einem kurzen Zeitraum (eine Minute oder sogar Sekunden), wenn die Funktionen Transport, Enzymhemmung, Synthese von Ribonukleinsäure, Proteinphosphorylierung durchgeführt werden;
• Nach langer Zeit (bis zu mehreren Stunden) bei DNA-Synthese, Protein- und Zellwachstumsprozess.

Wie funktioniert ein Hormon?

Insulin ist an fast allen Stoffwechselprozessen beteiligt, seine Hauptaktivität betrifft jedoch den Kohlenhydratstoffwechsel. Die Wirkung dieser Substanzen auf das Hormon ist weitgehend auf die erhöhte Abgabegeschwindigkeit überschüssiger Glukose durch die Zellmembranen zurückzuführen. Infolgedessen werden Insulinrezeptoren aktiviert und ein intrazellulärer Mechanismus wird aktiviert, der die Aufnahme von Glukose durch Zellen direkt beeinflussen kann. Der Wirkmechanismus von Insulin basiert auf der Regulierung der Anzahl der Membranproteine, die diese Substanzen abgeben.

Der Transport von Glukose in Gewebe hängt vollständig von Insulin ab. Diese Gewebe sind für den menschlichen Körper von größter Bedeutung und sind für so wichtige Funktionen wie Atmung, Bewegung, Blutkreislauf und die Bildung einer Energiereserve verantwortlich, die von der einlaufenden Nahrung isoliert wird.

Die Hormonrezeptoren in der Zellmembran haben folgende Zusammensetzung:

1. Alpha-Untereinheiten (2 Stück). Sie befinden sich außerhalb des Käfigs.
2. Beta-Untereinheiten (2 Stück). Sie durchqueren die Zellmembran und gelangen in das Zytoplasma.

Diese Komponenten werden durch zwei Polypeptidketten gebildet, die durch Disulfidbindungen miteinander verbunden sind und sich durch Tyrosinkinaseaktivität auszeichnen.

Nach der Rezeptorkommunikation mit Insulin treten folgende Ereignisse auf:

1. Die Konformation des Rezeptors kann sich ändern und betrifft zunächst nur die a-Untereinheit. Als Ergebnis dieser Wechselwirkung tritt Tyrosinkinaseaktivität in der zweiten Untereinheit (Beta) auf, eine Reaktionskette wird ausgelöst, um die Wirkung von Enzymen zu verstärken.
2. Die Rezeptoren bilden in Verbindung miteinander Mikroaggregate oder Spots.
3. Es findet eine Rezeptorinternalisierung statt, die zu einem entsprechenden Signal führt.

Wenn Insulin in großen Mengen im Plasma enthalten ist, verringert sich die Anzahl der Rezeptoren und die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber dem Hormon nimmt ab. Die Abnahme der Regulierung der Anzahl der Rezeptoren ist auf ihren Verlust während der Insulinpenetration in die Zellmembran zurückzuführen. Als Folge dieser Verletzung tritt Fettleibigkeit auf oder eine Krankheit wie Diabetes mellitus (meist Typ 2).

Arten von Hormonen und deren Dauer

Zusätzlich zum natürlichen Insulin, das die Bauchspeicheldrüse produziert, müssen manche Menschen ein Hormon in Form eines Arzneimittels verwenden. Der Agent dringt in die Zellen ein, indem er die entsprechenden subkutanen Injektionen durchführt.

Die Dauer eines solchen Insulins ist in 3 Kategorien unterteilt:

1. Der anfängliche Zeitraum, wenn Insulin in das Blut des Patienten gelangt. Zu diesem Zeitpunkt hat das Hormon eine hypoglykämische Wirkung.
2. Spitze. Während dieser Zeit ist der maximale Punkt der Glukose-Reduktion erreicht.
3. Dauer Diese Lücke dauert länger als in früheren Perioden. Während dieser Zeit nimmt der Blutzuckergehalt ab.

Abhängig von der Dauer der Wirkung von Insulin kann das in der Medizin verwendete Hormon die folgenden Arten haben:

1. Basal. Es ist für einen ganzen Tag gültig, daher genügt eine Injektion pro Tag. Das Basalhormon hat keine Spitzenwirkung, es senkt den Zucker für einige Zeit nicht, ermöglicht es Ihnen jedoch, den Hintergrundwert der Glukose den ganzen Tag aufrechtzuerhalten.
2. Bolus Das Hormon ist ein schnelleres Mittel, um den Blutzuckerwert zu beeinflussen. Wenn Sie ins Blut gelangen, wird sofort der gewünschte Effekt erzielt. Der Höhepunkt der Wirkung des Bolushormons ist nur für Mahlzeiten verantwortlich. Es wird von Patienten mit Typ-1-Diabetes verwendet, um den Zuckerspiegel mit einer geeigneten Injektionsdosis zu korrigieren.

Die Insulindosis sollte nicht von Patienten mit Diabetes selbst berechnet werden. Wenn die Anzahl der Einheiten des Hormons die Norm deutlich übersteigt, kann es sogar tödlich sein. Das Leben retten ist nur möglich, wenn der Patient einen klaren Kopf hat. Dazu müssen Sie noch vor Einsetzen des diabetischen Komas Glukose injizieren.

Hormoninjektionen: Häufig auftretende Fehler

Endokrinologen hören häufig Beschwerden von Patienten über die Ineffektivität von Insulininjektionen während der Praxis. Der Blutzucker kann nicht abnehmen, wenn die Technik während der Verabreichung des Hormons gestört wurde.

Folgende Faktoren können es provozieren:

1. Verwendung von abgelaufenem Insulin, wenn das Verfallsdatum bereits abgelaufen ist.
2. Verstoß gegen die Grundregeln der Transport- und Lagerbedingungen des Arzneimittels.
3. Mischen verschiedener Hormonsorten in einer Flasche.
4. Luft tritt in eine für die Injektion vorbereitete Spritze ein.
5. Die Anwendung von Alkohol an der Injektionsstelle führt zur Zerstörung von Insulin.
6. Verwenden Sie während der Injektion eine beschädigte Spritze oder Nadel.
7. Schnelle Entfernung der Nadel unmittelbar nach Einführung des Hormons, was zum Verlust eines Teils der Medikation führen kann. Infolgedessen wurde Insulin in unzureichenden Mengen aufgenommen. Ein solcher Fehler kann Hyperglykämie (einen starken Anstieg des Zuckers) verursachen. Andernfalls tritt Hypoglykämie (Zuckertropfen) auf, wenn mehr Insulin aufgenommen wird, als zur Glukose-Neutralisation erforderlich war. Beide Bedingungen sind gefährlich für Diabetiker.

Insulinpräparate. Der Wirkmechanismus von Insulin. Auswirkungen auf Stoffwechselvorgänge. Prinzipien der Insulindosierung bei der Behandlung von Diabetes. Vergleichende Eigenschaften von Insulinpräparaten.

Insulin (Insulin). Humaninsulin ist ein kleines Protein mit Mr = 5.808 Ja, bestehend aus 51 Aminosäuren. Insulin wird in Pankreas-B-Zellen als Präproinsulin produziert, das 110 Aminosäuren enthält. Nach dem Austritt aus dem endoplasmatischen Retikulum wird das 24-Aminosäure-N-terminale Signalpeptid vom Molekül abgespalten und Proinsulin wird gebildet. Im Golgi-Komplex werden durch Proteolyse 4 basische Aminosäuren und ein C-Peptid von 31 Aminosäuren aus der Mitte des Proinsulinmoleküls entfernt. Als Ergebnis werden 2 Insulinketten gebildet - eine A-Kette von 21 Aminosäuren (enthält eine Disulfidbindung) und eine B-Kette von 30 Aminosäuren. A- und B-Ketten sind untereinander durch 2 Disulfidbindungen verbunden. Anschließend wird in den sekretorischen Körnern der B-Zelle Insulin in Form von Kristallen abgelagert, die aus 2 Zinkatomen und 6 Insulinmolekülen bestehen. Im Allgemeinen enthält die Bauchspeicheldrüse des Menschen bis zu 8 mg Insulin, was ungefähr 200 TEIL Insulin entspricht.

Der Wirkmechanismus von Insulin. Insulin wirkt auf Transmembran-Insulinrezeptoren, die sich auf der Oberfläche von Zielgeweben (Skelettmuskel, Leber, Fettgewebe) befinden, und aktiviert diese Rezeptoren.

Der Insulinrezeptor enthält 2 Untereinheiten: die a-Untereinheit, die sich an der Außenseite der Membran befindet, und die b-Untereinheit, die die Membran durchdringt. Wenn Insulin an Rezeptoren bindet, werden sie aktiviert, und die Rezeptormoleküle vereinigen sich paarweise und erhalten Tyrosinkinaseaktivität (d. H. Die Fähigkeit, Tyrosinreste in Molekülen einer Anzahl von Proteinen zu phosphorylieren). Der aktivierte Rezeptor wird autophosphoryliert und seine Tyrosinkinase-Aktivität verzehnfacht. Ferner wird das Signal vom Rezeptor auf zwei Arten übertragen:

· Sofortige Reaktion (entwickelt sich innerhalb weniger Minuten). Verbunden mit der Phosphorylierung von Tyrosinresten im Protein IRS-2, das die Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI-3-Kinase) aktiviert. Unter dem Einfluss dieses Kinase-Moleküls Phosphatidylinositol-Bisphosphat (PIP₂) phosphoryliert zu Phosphatidylinositoltriphosphat (PIP₃). Pip₃ aktiviert eine Reihe von Proteinkinasen, die Folgendes betreffen:

Nutr Transmembrantransporter-Nährstoffaktivität;

Þ Aktivität intrazellulärer Enzyme des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels;

Þ Transkription einer Reihe von Genen im Zellkern.

· Langsame Reaktion (entwickelt sich nach einigen Stunden). Ursache ist die Phosphorylierung von Tyrosinresten im IRS-1-Molekül, die die mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK) stimuliert und den Prozess des Zellwachstums und der DNA-Synthese startet.

Physiologische Wirkungen von Insulin Die Hauptwirkung von Insulin ist seine Wirkung auf den Transport von Glukose in Zellen. Durch die Zellmembran dringt Glukose durch Lichttransport durch spezielle Träger ein - Glukosetransporter GLUT. Es gibt 5 Arten dieser Transporter, die in 3 Familien kombiniert werden können:

· GLUT-1,3,5 - Glukose-Transporter in insulinunabhängige Gewebe. Für den Betrieb dieser Transporter ist kein Insulin erforderlich. Sie haben eine extrem hohe Affinität für Glukose (K_m"1-2 mM) und sorgen für Glukosetransport zu roten Blutkörperchen, Gehirnneuronen, Darmepithel und Nieren sowie Plazenta.

· GLUT-2 - Glukose-Transporter für Insulin regulierende Gewebe. Es benötigt auch kein Insulin für seine Arbeit und wird nur bei hohen Glukosekonzentrationen aktiviert, da es eine extrem niedrige Affinität dafür hat (K_m"15-20 mM). Es liefert den Transport von Glukose zu den Zellen der Bauchspeicheldrüse und der Leber (dh zu den Geweben, in denen Insulin synthetisiert und abgebaut wird). Es wirkt an der Regulierung der Insulinsekretion mit einem Anstieg des Glukosespiegels mit.

· GLUT-4 - Glukose-Transporter in insulinabhängige Gewebe. Dieser Transporter hat eine mittlere Affinität für Glukose (K_m"5 mM), aber in Gegenwart von Insulin nimmt seine Affinität für Glukose dramatisch zu und sorgt für die Einnahme von Glukose durch Muskelzellen, Adipozyten und die Leber.

Unter dem Einfluss von Insulin tritt die Bewegung von GLUT-4-Molekülen vom Zytoplasma der Zelle zu ihrer Membran auf (die Anzahl der Trägermoleküle in der Membran steigt an), die Affinität des Trägers zur Glukose steigt an und dringt in die Zelle ein. Infolgedessen nimmt die Glukosekonzentration im Blut ab und steigt in der Zelle an.

Tabelle 3 zeigt die Wirkung von Insulin auf den Stoffwechsel in Insulin-abhängigen Geweben (Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe).

Tabelle 3. Die Wirkung von Insulin auf den Stoffwechsel in Zielorganen.

Im Allgemeinen ist Insulin durch eine anabole Wirkung auf den Metabolismus von Proteinen, Fetten und Kohlenhydraten (dh Erhöhung der Synthesereaktionen) und anti-katabolische Wirkung (Hemmung des Glykogen- und Lipidabbaus) gekennzeichnet.

Therapeutische Wirkungen von Insulin Diabetes mellitus steht im Zusammenhang mit der Tatsache, dass Insulin den Glukosetransport in die Zelle normalisiert und alle Manifestationen von Diabetes beseitigt (Tabelle 4).

Tabelle 4. Therapeutische Wirkungen von Insulin.

Eigenschaften von Insulinpräparaten. Verwenden Sie in der medizinischen Praxis 3 Arten von Insulin - Rindfleisch, Schweinefleisch und Mensch. Insulin-Rinder unterscheidet sich von Humaninsulin nur in 3 Aminosäuren, während Schweineinsulin sich nur in einer Aminosäure unterscheidet. Daher ist Schweineinsulin homologer zu Humaninsulin und weniger antigen als Rinderinsulin. Derzeit wird in allen Industrieländern nicht empfohlen, Rinderinsulin zur Behandlung von Menschen mit Diabetes zu verwenden.

Xenogene Insuline (Rinder, Schweine) werden durch Extraktion mit einer Säure-Alkohol-Methode nach praktisch demselben Prinzip erhalten, das vor mehr als 80 Jahren von Banting und Best in Toronto vorgeschlagen wurde. Das Extraktionsverfahren ist jedoch verbessert und die Insulinausbeute beträgt 0,1 g pro 1000,0 g Pankreasgewebe. Der gewonnene Extrakt enthält anfangs 89-90% Insulin, der Rest sind Verunreinigungen - Proinsulin, Glucagon, Somatostatin, Pankreaspolypeptid, VIP. Diese Verunreinigungen machen Insulin immunogen (verursachen die Bildung von Antikörpern), verringern seine Wirksamkeit. Der Hauptbeitrag zur Immunogenität wird seitens Proinsulin geleistet Sein Molekül enthält ein C-Peptid, das in jedem Tier spezifisch ist.

Handelsübliche Insulinpräparate werden weiter verfeinert. Je nach Reinigungsgrad gibt es 3 Insulintypen:

· Kristallisierte Insuline - durch wiederholte Rekristallisation und Auflösung gereinigt.

Mono-Peak-Insuline werden durch Reinigung der kristallisierten Insuline mittels Gelchromatographie erhalten. Gleichzeitig wird Insulin in Form von drei Peaks freigesetzt: A - enthält endokrine und exokrine Peptide; B - enthält Proinsulin; C - enthält Insulin.

· Einkomponenten-Insuline - Multi-Chromatographie-Insuline, häufig mit Ionenaustauschchromatographie und Molekularsiebmethode.

Im Prinzip kann Humaninsulin auf vier Arten hergestellt werden:

· Vollständige chemische Synthese

· Extraktion des menschlichen Pankreas

Die ersten zwei der obigen Verfahren werden derzeit wegen der unwirtschaftlichen Vollsynthese und des Mangels an Rohstoffen (menschliches Pankreas) für die Massenproduktion von Insulin durch das zweite Verfahren nicht verwendet.

Halbsynthetisches Insulin wird aus dem Schwein durch enzymatischen Austausch der Aminosäure Alanin an Position 30 der B-Kette gegen Threonin erhalten. Anschließend wird das resultierende Insulin einer chromatographischen Reinigung unterzogen. Der Nachteil dieser Methode ist die Abhängigkeit der Insulinproduktion von der Rohstoffquelle - Schweineinsulin.

Die Aktivität von Insulinpräparaten biologische Methoden in ED ausdrücken. Nehmen Sie für 1 IE die Insulinmenge, die die Blutzuckerkonzentration im Blut eines Kaninchens bei leerem Magen um 45 mg / dl verringert oder bei Mäusen hypoglykämische Krämpfe verursacht. 1 U Insulin verbraucht etwa 5,0 g Blutzucker. 1 mg Insulin mit internationalem Standard enthält 24 U. Die ersten Präparate enthielten 1 E in ml. Moderne kommerzielle Insulinpräparate sind in 2 Konzentrationen erhältlich:

· U-40 - enthält 40 U / ml. Diese Konzentration wird bei der Einführung von Insulin mit einer herkömmlichen Spritze sowie bei Kindern verwendet.

· U-100 - enthält 100 U / ml. Diese Konzentration wird verwendet, wenn Insulin mit einem Spritzenstift verabreicht wird.

Nomenklatur der Insulinpräparate. Je nach Wirkungsdauer werden Insulinpräparate in mehrere Gruppen eingeteilt:

1. kurz wirkende Insuline (einfache Insuline);

2. verlängerte Insuline (Insuline mittlerer Dauer);

3. lang wirkende Insuline;

4. Gemischte Insuline (Fertigmischungen aus kurzem und langem Insulin).

Kurzwirkende Insuline. Sie sind eine Lösung aus reinem Insulin oder Insulin mit einer geringen Menge an ionisiertem Zink. Nach der subkutanen Verabreichung beginnen diese Insuline nach 0,5 bis 1,0 Stunden zu wirken, ihre maximale Wirkung beträgt 2-3 Stunden und die Dauer der hypoglykämischen Wirkung beträgt 6-8 Stunden. Die Medikamente in dieser Gruppe sind echte Lösungen, sie können subkutan, intramuskulär und intravenös verabreicht werden. In der Regel erscheinen die Wörter "schnell" oder "regelmäßig" in den Namen der Medikamente in dieser Gruppe.

Insulins mit erweiterter Wirkung. Die Wirkung des Insulins wird verlängert, indem seine Resorption verlangsamt wird. Folgende Insulinpräparate werden verwendet:

· Eine Suspension aus amorphem Zinkinsulin - enthält Insulin mit einem Überschuss an ionisiertem Zink, was die Bildung kleiner, schlecht löslicher Insulinkristalle fördert.

· Isophaninsulin oder Insulin-NPH-Suspension (Neutral Protamin Hagedorn) - enthält eine Mischung aus äquimolaren Mengen Insulin und dem Protaminprotein, das mit Insulin einen schwer löslichen Komplex bildet.

· Protamin-Zink-Insulinsuspension - eine Mischung, die Insulin und einen Überschuss an ionisiertem Zink mit Protamin enthält.

Die Entwicklungszeit des zuckersenkenden Effekts nach der Einnahme des verlängerten Insulins ist in Tabelle 7 angegeben. In der Regel enthalten die Namen der Produkte dieser Gruppe die Wörter "tard", "midi", "tape".

Früher wurde in Form von verlängertem Insulin (zum Beispiel Insulin-C) auch ein Komplex aus Insulin und der synthetischen Substanz Surfen (Aminohurid) verwendet. Diese Medikamente werden jedoch nicht häufig verwendet, da Surfen häufig Allergien verursachte und einen sauren pH-Wert hatte (seine Injektionen waren ziemlich schmerzhaft).

Lange wirkende Insuline. Stellen Sie eine kristalline Zinkinsulinsuspension dar. Lange Zeit wurde Rinderinsulin verwendet, um diese Medikamente zu erhalten Seine A-Kette enthält mehr hydrophobe Aminosäuren als Insulin von Schweinen oder Menschen (Alanin und Valin) und ist etwas schlechter löslich. Im Jahr 1986 stellte Novo Nordisk erweitertes Insulin auf der Basis von Humaninsulin her. Es sollte daran erinnert werden, dass die Schaffung eines langwirksamen Arzneimittels auf der Basis von Schweineinsulin derzeit nicht möglich ist, und jeder Versuch, ein Arzneimittel auf der Basis von Schweineinsulin als langwirkendes Arzneimittel zu deklarieren, sollte als Fälschung betrachtet werden. In der Regel gibt es in den Namen langwirkender Drogen ein Fragment "ultra".

Kombinierte Insuline. Für Patienten, die Kurz- und Langzeitinsulin verwenden, stellen sie gebrauchsfertige Mischungen aus kurz wirkendem Insulin mit NPH-Insulin in verschiedenen Kombinationen von 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 und 50/50 her. Am beliebtesten sind die Mischungen aus 20/80 (von Personen mit NIDDM in der Phase des Insulinbedarfs verwendet) und 30/70 (von Patienten mit IDDM bei der 2-fachen Injektion).

Indikationen für die Insulintherapie. Die wichtigsten Indikationen stehen im Zusammenhang mit der Ernennung von Insulin zur Behandlung von Diabetes:

· Insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ I-Diabetes).

· Behandlung von hyperglykämischen Komas bei Diabetes (ketoazidotisch, hyperosmolar, hyperlaktazidämisch) - Verwenden Sie für diese Indikation nur kurz wirkende Arzneimittel, die intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

· Behandlung eines nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus in der Phase des Insulinbedarfs (Langzeitpatienten, die nicht in der Lage sind, den Blutzuckerspiegel mit Diät und oralen Medikamenten zu kontrollieren).

· Behandlung eines nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus bei schwangeren Frauen.

· Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus bei Infektionskrankheiten bei chirurgischen Eingriffen.

Manchmal wird Insulin zur Behandlung von Zuständen verwendet, die nicht mit Diabetes mellitus zusammenhängen: 1) in kaliumpolarisierenden Gemischen (eine Mischung aus 200 ml 5-10% iger Glucoselösung, 40 ml 4% iger Calciumchloridlösung und 4-6 IE Insulin) bei der Behandlung von Arrhythmien und Hypokaliämie ; 2) in Insulinkatose-Therapie bei Patienten mit Schizophrenie mit ausgeprägten negativen Symptomen.

Grundsätze der Dosierung und Insulinkonsumierung:

1. Die Auswahl der Insulindosen erfolgt im Krankenhaus unter Kontrolle des Blutzuckerspiegels und unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes.

2. Insulinfläschchen sollten im Kühlschrank aufbewahrt werden, um ein Einfrieren der Lösung zu verhindern. Vor der Verwendung muss Insulin auf Körpertemperatur erhitzt werden. Bei Raumtemperatur kann eine Insulinflasche nur in einem Spritzenstift aufbewahrt werden.

3. Insulinpräparate sollten subkutan verabreicht werden, wobei die Injektionsstelle regelmäßig verändert wird. Der Patient sollte wissen, dass das Insulin am langsamsten aus dem Unterhautgewebe des Oberschenkels absorbiert wird, im Schultergewebe ist die Absorptionsrate um das Zweifache und aus der Faser des Unterleibs viermal so hoch. Die intravenöse Verabreichung ist nur für kurz wirkendes Insulin möglich, weil Sie sind wahre Lösungen.

4. In einer Spritze kann kurz wirkendes Insulin nur mit NPH-Insulin gemischt werden, weil Diese Insuline enthalten keinen Überschuss an Protamin oder Zink. In allen anderen verlängerten Insulinen gibt es freies Zink oder Protamin, das kurz wirkendes Insulin bindet und seine Wirkung unvorhersehbar verlangsamt. Wenn Sie Insulin in eine Spritze injizieren, sollten Sie zuerst kurz wirkendes Insulin sammeln und dann erst lang wirkendes Insulin in die Spritze ziehen.

5. Die Injektion von Insulin wird 30 Minuten vor einer Mahlzeit durchgeführt, um die Wirkung von Insulin mit dem Zeitraum der postprandialen Glykämie zu synchronisieren.

6. Die primäre Wahl der Insulindosis richtet sich nach dem idealen Körpergewicht und der Dauer der Erkrankung.

Ideales Körpergewicht, kg = (Höhe, cm - 100) - 10% - für Männer;

Ideales Körpergewicht, kg = (Höhe, cm - 100) - 15% - für Frauen;

Tabelle 8. Die Wahl der Insulindosis hängt von der Dauer der Krankheit ab.

Wenn der Patient mehr als 0,9 U / kg Insulin pro Tag erhält, deutet dies auf eine Überdosis hin und es ist notwendig, die Insulindosis zu senken.

7. Die Einführung von Insulin wird so durchgeführt, dass der natürliche Rhythmus der Insulinsekretion und das glykämische Profil eines gesunden Menschen nachgeahmt werden. Verwenden Sie 2 Hauptbehandlungsschemata:

· Intensivierung oder Verabreichung von Basisbolus. Der Patient ahmt das Grundniveau der Insulinsekretion durch 1-2 Injektionen von verlängertem Insulin (⅓ Tagesdosis) und die maximale Insulinsekretion durch Injektion von kurzem Insulin vor jeder Mahlzeit (⅔ Tagesdosis) nach. Die Verteilung der kurzen Insulindosis zwischen Frühstück, Mittag- und Abendessen wird abhängig von der Menge der aus der Berechnung aufgenommenen Nahrung vorgenommen:

1,5-2,0 U Insulin pro 1 Broteinheit (1 XE = 50 kcal) vor dem Frühstück;

0,8-1,2 U Insulin für 1 XE vor dem Mittagessen;

1,0-1,5 U Insulin für 1 XE vor dem Abendessen.

· 2-fache Injektion einer Mischung aus kurz- und lang wirkendem Insulin. In diesem Modus wird vor dem Frühstück ⅔ der täglichen Insulindosis und vor dem Abendessen der verbleibende remaining verabreicht. In jeder Dosis ist ⅔ Insulin verlängert und-kurz wirkendes Insulin. Dieses Schema erfordert die strikte Einhaltung der Essenszeiten (insbesondere Mittag- und Zwischenempfänge - 2. Frühstück und Nachmittagsjause), was auf eine hohe Insulinämie während des Tages aufgrund der hohen Dosis an Insulin zurückzuführen ist.

8. Die Anpassung der Insulindosis erfolgt auf der Grundlage der Blutzuckermessungen im Nüchternzustand (vor der nächsten Mahlzeit) und 2 Stunden nach den Mahlzeiten. Es ist zu beachten, dass die Änderung der Insulindosis für eine Dosis 10% nicht überschreiten sollte.

· Die morgendliche Glykämie ermöglicht die Beurteilung der Angemessenheit der abendlichen Insulindosis.

· Glykämie 2 Stunden nach dem Frühstück - Morgendosis Kurzinsulin.

· Glykämie vor dem Mittagessen - morgendliche Dosis verlängerten Insulins.

· Glykämie vor dem Schlafengehen - eine Mittagsdosis kurzen Insulins.

9. Bei der Umstellung eines Patienten von xenogenem Insulin auf Humaninsulin sollte die Dosis um 10% reduziert werden.

NE (Komplikationen der Insulintherapie):

1. Allergische Reaktionen auf Insulin Verbunden mit dem Vorhandensein von Insulinverunreinigungen mit antigenen Eigenschaften in den Zubereitungen. Humaninsulin verursacht diese Komplikation selten. Allergische Reaktionen manifestieren sich als Juckreiz, Brennen, Hautausschlag an den Injektionsstellen. In schweren Fällen können Angioödeme, Lymphadenopathien (geschwollene Lymphknoten) und anaphylaktischer Schock auftreten.

2. Lipodystrophien - gestörte Lipogenese und Lipolyse im subkutanen Gewebe im Bereich der Insulininjektionen. Man manifestiert sich entweder durch das vollständige Verschwinden der Faser (Lipoatrophie) in Form von Vertiefungen auf der Haut oder durch das Wachstum in Form von Knoten (Lipohypertrophie). Zur Vorbeugung wird empfohlen, die Injektionsstellen regelmäßig zu wechseln, keine stumpfen Nadeln und kaltes Insulin zu verwenden.

3. Insulinödem - tritt zu Beginn der Behandlung auf, verbunden mit dem Abbruch der Polyurie und einer Zunahme des Volumens der intrazellulären Flüssigkeit (da der Einstrom von Glukose in die Zelle und folglich der intrazelluläre osmotische Druck, der den Wasserfluss in die Zelle bewirkt) zunimmt. Passieren Sie normalerweise unabhängig.

4. Das Phänomen der "Morgendämmerung". Hyperglykämie in den frühen Morgenstunden (zwischen 5-8 Uhr). Sie wird durch zirkadiane Rhythmen der Sekretion kontrainsularer Hormone - Cortisol und STH - verursacht, die zu einer Erhöhung des Glukosespiegels sowie zu einer unzureichenden Dauer der Wirkung von längerem Insulin führen, die der Patient vor dem Abendessen einnimmt. Um diesen Effekt zu reduzieren, sollten Sie die abendliche Injektion von längerem Insulin zu einem späteren Zeitpunkt verschieben.

5. Hypoglykämische Zustände und hypoglykämisches Koma. Sie sind entweder mit einem Überschuss der injizierten Insulindosis oder mit einer Verletzung des Insulintherapiesystems (Verabreichung von Insulin ohne nachfolgende Nahrungsaufnahme, intensive körperliche Anstrengung) verbunden. Es ist durch das Auftreten von Hungergefühlen, Schwitzen, Schwindel, Doppelbildern, Taubheit der Lippen und der Zunge gekennzeichnet. Die Pupillen des Patienten sind stark erweitert. In schweren Fällen treten Muskelkrämpfe mit der nachfolgenden Entwicklung von Koma auf. Hilfe Ist die Aufnahme von 50,0-100,0 g Zucker in warmem Wasser oder Tee gelöst, können Sie Süßigkeiten, Honig, Marmelade verwenden. Wenn der Patient das Bewusstsein verloren hat, ist es notwendig, 20-40 ml 40% ige Glucoselösung intravenös zu injizieren oder Honig in sein Zahnfleisch zu reiben (es enthält Fructose, die durch die Mundschleimhaut gut aufgenommen wird). Es ist wünschenswert, eines der kontrainsularen Hormone einzuführen - 0,5 ml einer 0,1% igen Lösung von Adrenalin subkutan oder 1-2 ml Glucagon intramuskulär.

6. Insulinresistenz (Verringerung der Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber der Wirkung von Insulin und der Notwendigkeit, seine tägliche Dosis auf 100-200 U zu erhöhen). Die Hauptursache für Insulinresistenz ist die Produktion von Antikörpern gegen Insulin und dessen Rezeptoren. In der Regel wird die Produktion von Antikörpern durch xenogene Insuline verursacht. Diese Patienten müssen daher auf humane Insuline übertragen werden. Aber auch menschliches Insulin kann zur Bildung von Antikörpern führen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass es durch subkutanes Insulingewebe unter Bildung von antigenen Peptiden zerstört wird.

7. Sommodji-Syndrom (chronische Insulindosis). Die Verwendung hoher Insulindosen führt zu einer Hypoglykämie am Anfang, aber dann entwickelt sich eine reflexartig entwickelte Hyperglykämie (eine kompensatorische Freisetzung kontrainsularer Hormone - Cortisol, Adrenalin, Glucagon). Gleichzeitig werden Lipolyse und Ketogenese stimuliert, es entsteht eine Ketoazidose. Das Syndrom manifestiert sich durch starke Schwankungen des Blutzuckerspiegels während des Tages, Episoden von Hypoglykämie, Ketoazidose und Ketonurie ohne Glykosurie, erhöhter Appetit und Gewichtszunahme trotz des schweren Diabetesverlaufs. Um dieses Syndrom zu beseitigen, müssen Sie die Insulindosis reduzieren.

FV: Flaschen und Kartuschen von 5 und 10 ml mit einer Aktivität von 40 U / ml und 100 E / ml.

Neue Insulinpräparate.

Ultrakurz wirkende Insulinpräparate.

Lizproinsulin (Lysproinsulin, Humalog). Traditionelles Insulin bildet in Lösung und in hexaminischen Gewebekomplexen, die die Aufnahme in das Blut etwas verlangsamen. In Lisproinsulin wird die Sequenz der Aminosäuren an den Positionen 28 und 29 der B-Kette mit β-pro-Lys-yl-pro geändert. Diese Änderung wirkt sich nicht auf das aktive Insulinzentrum aus, das mit dem Rezeptor interagiert, verringert jedoch die Fähigkeit, Hexamer und Dimere 300 Mal zu bilden.

Die Wirkung von Insulin lispro beginnt bereits in 12-15 Minuten und die maximale Wirkung hält 1-2 Stunden bei einer Gesamtdauer von 3-4 Stunden an.Diese Kinetik der Wirkung führt zu einer stärker physiologischen Kontrolle der postprandialen Glykämie und verursacht seltener hypoglykämische Zustände zwischen den Mahlzeiten.

Lizproinsulin sollte unmittelbar vor einer Mahlzeit oder unmittelbar danach eingenommen werden. Dies ist besonders bei Kindern praktisch, weil Die Einführung von normalem Insulin erfordert, dass eine Person eine streng gemessene Anzahl von Kalorien zu sich nimmt, aber der Appetit des Kindes hängt von seiner Stimmung, Launen und Eltern ab und kann ihn nicht immer davon überzeugen, die richtige Menge an Nahrung zu sich zu nehmen. Lizproinsulin kann nach einer Mahlzeit eingegeben werden und berechnet die Anzahl der Kalorien, die das Kind erhalten hat.

FV: 10 ml Vials (40 und 100 U / ml), 1,5 und 3 ml Kartuschen (100 U / ml).

Aspartsinsulin (Insulin Aspart, NovoRapide). Es ist auch ein modifiziertes ultrakurzes Insulin. Durch Ersetzen des Prolinrests durch Asparaginsäure an Position 28 der B-Kette erhalten. Es wird unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht, wobei es möglich ist, die postprandiale Glykämie stärker als bei der Einnahme von normalem Insulin zu reduzieren.

FV: Kartuschen mit 1,5 und 3 ml (100 U / ml)

Insulinpräparate ohne Spitzenwirkung.

Glargininsulin (Glargineinsulin). Insulin mit drei Substitutionen in der Polypeptidkette: Glycin an Position 21 der A-Kette und zusätzliche Argininreste an Position 31 und 32 der B-Kette. Eine solche Substitution führt zu einer Änderung des isoelektrischen Punktes und der Insulinlöslichkeit. Verglichen mit NPH-Insulinen ist die Konzentrationskurve von Glargin flacher und der Wirkungspeak ist schwach ausgeprägt.

Dieses Insulin wird zur Modellierung der Basalinsulinsekretion bei Personen mit einem intensivierten Insulintherapieprogramm empfohlen.

Insulinpräparate zur enteralen Verwendung.

Derzeit entwickelte Insulinpräparate zur oralen Verabreichung. Zum Schutz vor Zerstörung durch proteolytische Enzyme wird Insulin in solchen Präparaten in ein spezielles Aerosol (Oraline, Generex) gegeben, das auf die Mundschleimhaut gesprüht wird, oder in ein Gel (Ransuline), das oral eingenommen wird. Das letzte Medikament, das in der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften entwickelt wurde.

Der Hauptnachteil dieser Wirkstoffe ist derzeit die Unmöglichkeit einer ausreichend genauen Dosierung, da Ihre Absorptionsrate ist variabel. Es ist jedoch möglich, dass diese Medikamente in der Insulinbedarfsphase als Alternative zur subkutanen Verabreichung von Insulin bei Menschen mit Insulinunabhängigem Diabetes Anwendung finden.

In den letzten Jahren gab es Berichte, dass der Konzern Merck besorgt Co. untersucht die im Pilz enthaltene Substanz, parasitär auf den Blättern einiger afrikanischer Pflanzenarten. Wie vorläufige Daten zeigen, kann diese Verbindung als insulinomimetisch aktivierende Insulinrezeptoren von Zielorganen betrachtet werden.

Insulin ist das jüngste Hormon.

Struktur

Insulin ist ein Protein, das aus zwei Peptidketten A (21 Aminosäuren) und B (30 Aminosäuren) besteht, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Insgesamt sind 51 Aminosäuren im reifen Humaninsulin vorhanden und sein Molekulargewicht beträgt 5,7 kDa.

Synthesis

Insulin wird in den β-Zellen des Pankreas in Form von Präproinsulin synthetisiert, an dessen N-Ende die terminale 23-Aminosäure-Signalsequenz angeordnet ist, die als Leiter für das gesamte Molekül in den Hohlraum des endoplasmatischen Retikulums dient. Hier wird die terminale Sequenz sofort abgespalten und Proinsulin wird zum Golgi-Apparat transportiert. In diesem Stadium befinden sich die A-Kette, die B-Kette und das C-Peptid im Proinsulinmolekül (Verbindung ist das Verbinden). Im Golgi-Apparat wird Proinsulin zusammen mit den für die "Reifung" des Hormons erforderlichen Enzymen in sekretorischen Granulaten verpackt. Wenn die Körnchen zur Plasmamembran bewegt werden, werden Disulfidbrücken gebildet, das C-Peptid-Bindemittel (31 Aminosäuren) wird ausgeschnitten und das endgültige Insulinmolekül wird gebildet. In dem fertigen Granulat liegt Insulin in kristalliner Form in Form eines Hexamers vor, das unter Beteiligung von zwei Zn 2+ -Ionen gebildet wird.

Insulinsyntheseschema

Regulierung der Synthese und Sekretion

Die Insulinsekretion erfolgt kontinuierlich, und etwa 50% des aus β-Zellen freigesetzten Insulins steht in keiner Weise mit der Nahrungsaufnahme oder anderen Einflüssen in Verbindung. Während des Tages setzt die Bauchspeicheldrüse etwa 1/5 der Insulinreserven frei.

Der Hauptstimulator der Insulinsekretion ist eine Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut über 5,5 mmol / l, die maximale Sekretion liegt bei 17-28 mmol / l. Eine Besonderheit dieser Stimulation ist eine biphasische Erhöhung der Insulinsekretion:

• Die erste Phase dauert 5-10 Minuten und die Hormonkonzentration kann sich um das 10fache erhöhen, woraufhin die Menge abnimmt.
• Die zweite Phase beginnt ungefähr 15 Minuten nach dem Einsetzen der Hyperglykämie und dauert während des gesamten Zeitraums an, was zu einem Anstieg des Hormonspiegels um das 15-25 fache führt.

Je länger die Blutkonzentration von Glukose bleibt, desto größer ist die Anzahl der β-Zellen mit der Insulinsekretion verbunden.

Die Induktion der Insulinsynthese erfolgt vom Moment des Eindringens der Glucose in die Zelle bis zur Translation von Insulin-mRNA. Sie wird durch eine Erhöhung der Transkription des Insulingens, eine Erhöhung der Stabilität der Insulin-mRNA und eine Erhöhung der Translation der Insulin-mRNA reguliert.

Aktivierung der Insulinsekretion

1. Nachdem Glukose (über GluT-1 und GluT-2) in β-Zellen eindringt, wird sie durch Hexokinase IV phosphoryliert (Glukokinase, hat eine geringe Affinität für Glukose).

2. Als nächstes wird Glucose durch Aerobic oxidiert, während die Oxidationsrate von Glucose linear von ihrer Menge abhängt.

3. Als Ergebnis wird ATP angesammelt, dessen Menge auch direkt von der Glukosekonzentration im Blut abhängt.

4. Die Anhäufung von ATP regt den Verschluss ionischer K + -Kanäle an, was zu einer Depolarisation der Membran führt.

5. Die Depolarisation der Membran führt zur Öffnung potenzialabhängiger Ca 2+ -Kanäle und zum Einströmen von Ca 2+ -Ionen in die Zelle.

6. Ankommende Ca 2+ -Ionen aktivieren Phospholipase C und lösen den Mechanismus der Signaltransduktion von Calcium-Phospholipid aus, um DAG und Inosit-Triphosphat (IF₃)

7. Das Auftreten von IF₃ im Cytosol öffnet Ca 2+ -Kanäle im endoplasmatischen Retikulum, was die Akkumulation von Ca 2+ -Ionen im Cytosol beschleunigt,

8. Ein starker Anstieg der Konzentration von Ca 2+ -Ionen in der Zelle führt zur Übertragung von sekretorischen Körnern auf die Plasmamembran, zu deren Fusion mit dieser und zur Exozytose reifer Insulinkristalle nach außen.

9. Als nächstes der Zerfall von Kristallen, die Trennung von Zn 2+ -Ionen und die Freisetzung aktiver Insulinmoleküle in den Blutstrom.

Schema der intrazellulären Regulation der Insulinsynthese unter Beteiligung von Glukose

Der beschriebene Leitmechanismus kann in der einen oder anderen Richtung unter dem Einfluss einer Reihe anderer Faktoren eingestellt werden, wie Aminosäuren, Fettsäuren, gastrointestinalen Hormonen und anderen Hormonen sowie der Nervenregulation.

Von den Aminosäuren beeinflussen Lysin und Arginin am stärksten die Sekretion des Hormons. Sie stimulieren die Sekretion jedoch fast nicht, ihre Wirkung hängt von der Anwesenheit von Hyperglykämie ab, d.h. Aminosäuren verstärken nur die Wirkung von Glukose.

Freie Fettsäuren sind auch Faktoren, die die Insulinsekretion stimulieren, aber auch nur in Gegenwart von Glukose. Bei Hypoglykämie haben sie den gegenteiligen Effekt, indem sie die Expression des Insulingens unterdrücken.

Logisch ist die positive Empfindlichkeit der Insulinsekretion für die Wirkung von Hormonen des Gastrointestinaltrakts - Inkretine (Enteroglucagon und Glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid), Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin und gastrohemmendes Polypeptid.

Die Erhöhung der Insulinsekretion bei längerer Exposition gegenüber somatotropem Hormon, ACTH und Glucocorticoiden, Östrogenen und Progestinen ist klinisch wichtig und in gewissem Maße gefährlich. Dies erhöht das Risiko der Abreicherung von β-Zellen, eine Abnahme der Insulinsynthese und das Auftreten von Insulin-abhängigem Diabetes mellitus. Dies kann beobachtet werden, wenn diese Hormone in der Therapie verwendet werden oder bei Pathologien, die mit ihrer Überfunktion verbunden sind.

Die Nervenregulation von Pankreas-β-Zellen umfasst eine adrenerge und cholinerge Regulation. Stress (emotionale und / oder körperliche Anstrengung, Hypoxie, Hypothermie, Verletzungen, Verbrennungen) erhöhen die Aktivität des sympathischen Nervensystems und hemmen die Insulinsekretion aufgrund der Aktivierung von α₂-Adrenorezeptoren. Auf der anderen Seite Stimulation von β₂-Adrenorezeptor führt zu erhöhter Sekretion.

Die Insulinsekretion wird auch von n.vagus kontrolliert, der wiederum vom Hypothalamus kontrolliert wird, der auf die Blutzuckerkonzentration anspricht.

Ziele

Insulinzielorgane umfassen alle Gewebe, die Rezeptoren dafür haben. Insulinrezeptoren sind in fast allen Zellen außer Nervenzellen zu finden, jedoch in unterschiedlichen Mengen. Nervenzellen haben keine Insulinrezeptoren, weil es dringt einfach nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein.

Der Insulinrezeptor ist ein Glykoprotein, das aus zwei Dimeren aufgebaut ist, von denen jedes aus α- und β-Untereinheiten besteht (αβ).₂. Beide Untereinheiten werden von einem Gen des Chromosoms 19 kodiert und entstehen durch partielle Proteolyse eines einzelnen Vorläufers. Die Halbwertszeit des Rezeptors beträgt 7-12 Stunden.

Wenn Insulin an den Rezeptor bindet, ändert sich die Konformation des Rezeptors und sie binden sich aneinander und bilden Mikroaggregate.

Die Bindung von Insulin an den Rezeptor löst eine enzymatische Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen aus. Zunächst autophosphorylierte Tyrosinreste in der intrazellulären Domäne des Rezeptors selbst. Dies aktiviert den Rezeptor und führt zur Phosphorylierung von Serinresten an einem spezifischen Protein, dem Insulinrezeptorsubstrat (SIR oder häufiger der IRS des englischen Insulinrezeptorsubstrats). Es gibt vier Arten solcher IRS-IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Insulinrezeptorsubstrate umfassen auch Grb-1- und Shc-Proteine, die sich von der IRS-Aminosäuresequenz unterscheiden.

Zwei Mechanismen zur Verwirklichung der Wirkungen von Insulin

Weitere Veranstaltungen sind in zwei Bereiche unterteilt:

1. Die Prozesse, die mit der Aktivierung von Phosphoinositol-3-Kinasen verbunden sind - steuern hauptsächlich die metabolischen Reaktionen des Stoffwechsels von Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden (schnelle und sehr schnelle Wirkungen von Insulin). Dazu gehören auch Prozesse, die die Aktivität von Glukosetransportern und die Glukoseabsorption regulieren.

2. Reaktionen, die mit der Aktivität von MAP-Kinaseenzymen zusammenhängen - im Allgemeinen kontrollieren sie die Chromatinaktivität (langsame und sehr langsame Insulinwirkungen).

Eine solche Unterteilung ist jedoch bedingt, da sich in der Zelle Enzyme befinden, die für die Aktivierung beider Kaskadenwege empfindlich sind.

Reaktionen, die mit der Aktivität der Phosphatidylinosit-3-Kinase zusammenhängen

Nach der Aktivierung tragen das IRS-Protein und eine Reihe von Hilfsproteinen zur Fixierung des heterodimeren Enzyms Phosphoinositol-3-Kinase mit regulatorischem p85 (der Name stammt aus dem MM-Protein 85 kDa) und der katalytischen p110-Untereinheit auf der Membran. Diese Kinase phosphoryliert Membranphosphatidylinositphosphate an der 3. Position zu Phosphatidylinositol-3,4-diphosphat (PIP₂) und vor Phosphatidylinosit-3,4,5-triphosphat (PIP₃). Wird als Pip angesehen₃ kann unter der Wirkung von Insulin als Membrananker für andere Elemente wirken.

Wirkung von Phosphatidylinosit-3-kinase auf Phosphatidylinosit-4,5-diphosphat

Nach der Bildung dieser Phospholipide wird die Proteinkinase PDK1 (3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1) aktiviert, die zusammen mit DNA-Proteinkinase (DNA-PK, englische DNA-abhängige Proteinkinase, DNA-PK) Proteinkinase B (auch häufig als Phosphat bezeichnet) AKT1, englische RAC-alpha-Serin / Threonin-Protein-Kinase), die über PIP an die Membran gebunden ist₃.

Die Phosphorylierung aktiviert die Proteinkinase B (AKT1), verlässt die Membran und wandert in das Zytoplasma und den Zellkern, wo sie zahlreiche Zielproteine ​​(mehr als 100 Stück) phosphoryliert, die eine weitere zelluläre Antwort liefern:

Phosphoinositol-3-Kinase-Mechanismus der Insulinwirkung

• Insbesondere die Wirkung der Proteinkinase B (AKT1) führt zur Bewegung von Glucosetransportern GluT-4 auf die Zellmembran und zur Absorption von Glucose durch Myozyten und Adipozyten.
• B. auch aktive Proteinkinase B (AKT1), phosphoryliert und aktiviert Phosphodiesterase (PDE), die cAMP zu AMP hydrolysiert, mit dem Ergebnis, dass die Konzentration von cAMP in Zielzellen abnimmt. Da unter Beteiligung von cAMP die Proteinkinase A aktiviert wird, die die Glykogen-TAG-Lipase und -Phosphorylase stimuliert, wird durch Insulin in Adipozyten die Lipolyse unterdrückt und in der Leber die Glykogenolyse gestoppt.

Phosphodiesterase-Aktivierungsreaktionen

• Ein anderes Beispiel ist die Wirkung der Proteinkinase B (AKT) auf die Glykogen-Synthase-Kinase. Die Phosphorylierung dieser Kinase inaktiviert sie. Folglich kann es nicht auf Glykogen-Synthase einwirken, es phosphorylieren und inaktivieren. Somit führt die Wirkung von Insulin zur Retention der Glykogensynthase in aktiver Form und zur Synthese von Glykogen.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Aktivierung des MAP-Kinasewegs

Ganz am Anfang dieses Weges kommt ein weiteres Insulinrezeptorsubstrat ins Spiel - das Shc-Protein (Src (Homologie-2-Domäne, das das transformierte Protein 1 enthält)), das an den aktivierten (autophosphorylierten) Insulinrezeptor bindet. Als nächstes interagiert das Shc-Protein mit dem Grb-Protein (dem Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenen Protein) und zwingt es, sich mit dem Rezeptor zu verbinden.

Auch in der Membran befindet sich ständig Protein Ras, das sich in einem ruhigen Zustand befindet, der mit dem BIP zusammenhängt. In der Nähe des Ras-Proteins befinden sich "Hilfsproteine" - GEF (engl. GTF-Austauschfaktor) und SOS (engl. Son of sevenless) sowie Protein-GAP (engl. GTPase-Aktivierungsfaktor).

Die Bildung des Shc-Grb-Proteinkomplexes aktiviert die GEF-SOS-GAP-Gruppe und führt zum Ersatz von GDP durch GTP im Ras-Protein, das dessen Aktivierung (den Ras-GTP-Komplex) und die Signalübertragung zur Raf-1-Proteinkinase bewirkt.

Wenn die Proteinkinase Raf-1 aktiviert wird, bindet sie an die Plasmamembran, phosphoryliert zusätzliche Kinasen an Tyrosin-, Serin- und Threoninresten und interagiert gleichzeitig mit dem Insulinrezeptor.

Als nächstes aktivierte Raf-1-Phosphorylate (aktiviert) MAPK-K, eine Proteinkinase von MAPK (englische mitogenaktivierte Proteinkinase, auch MEK, englische MAPK / ERK-Kinase), die ihrerseits das Enzym MAPK (MAP-Kinase) phosphoryliert. oder auch ERK (engl. extrazelluläre signalregulierte Kinase).

1. Nach Aktivierung der MAP-Kinase direkt oder über zusätzliche Kinasen phosphorylieren sie cytoplasmatische Proteine ​​und ändern ihre Aktivität, z.

• Aktivierung von Phospholipase A2 führt zur Entfernung von Arachidonsäure aus Phospholipiden, die dann in Eicosanoide umgewandelt werden.
• Aktivierung der ribosomalen Kinase löst Proteintranslation aus,
• Aktivierung von Proteinphosphatasen führt zur Dephosphorylierung vieler Enzyme.

2. Ein sehr großer Effekt ist die Übertragung des Insulinsignals in den Zellkern. MAP-Kinase phosphoryliert unabhängig und aktiviert dadurch eine Reihe von Transkriptionsfaktoren, wodurch das Lesen bestimmter Gene sichergestellt wird, die für die Teilung, Differenzierung und andere zelluläre Reaktionen wichtig sind.

MAP-abhängiger Weg für Insulineffekte

Eines der mit diesem Mechanismus assoziierten Proteine ​​ist der Transkriptionsfaktor CREB (engl. CAMP Response Element Binding Protein). Im inaktiven Zustand ist der Faktor dephosphoryliert und beeinflusst die Transkription nicht. Unter der Wirkung der Aktivierung von Signalen bindet der Faktor an bestimmte CRE-DNA-Sequenzen (engl. CAMP-Response-Elemente), wodurch das Lesen von Informationen aus der DNA und deren Implementierung verstärkt oder geschwächt wird. Neben dem MAP-Kinase-Weg ist der Faktor empfindlich gegenüber Signalwegen, die mit Proteinkinase A und Calcium-Calmodulin assoziiert sind.

Die Geschwindigkeit der Auswirkungen von Insulin

Die biologischen Wirkungen von Insulin werden durch die Entwicklungsrate geteilt:

Sehr schnelle Effekte (Sekunden)

Diese Effekte stehen im Zusammenhang mit Änderungen bei Transmembrantransporten:

1. Aktivierung von Na + / K + -ATPasen, die die Freisetzung von Na + -Ionen und den Eintritt von K + -Ionen in die Zelle bewirken, was zu einer Hyperpolarisierung der Membranen von Insulin-empfindlichen Zellen (außer Hepatozyten) führt.

2. Aktivierung des Na + / H + -Austauschers auf der Cytoplasmamembran vieler Zellen und der Austritt von H + -Ionen aus der Zelle gegen Na + -Ionen. Dieser Effekt ist wichtig für die Pathogenese der Hypertonie bei Typ-2-Diabetes mellitus.

3. Die Inhibierung von Ca 2+ -ATPasen der Membran führt zu einer Verzögerung von Ca 2+ -Ionen im Zytosol der Zelle.

4. Verlassen Sie die Membran der Myozyten und Adipozyten der Glukosetransporter GluT-4 und erhöhen Sie das 20- bis 50-fache des Glukosetransportvolumens in die Zelle.

Schnelle Effekte (Minuten)

Schnelle Auswirkungen sind Änderungen der Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsraten von metabolischen Enzymen und regulatorischen Proteinen. Dadurch steigt die Aktivität.

• Glykogen-Synthase (Glykogen-Speicherung),
• Glucokinase, Phosphofructokinase und Pyruvatkinase (Glykolyse),
• Pyruvatdehydrogenase (Acetyl-SkoA erhalten),
• HMG-Scoa-Reduktase (Cholesterinsynthese),
• Acetyl-SCA-Carboxylase (Fettsäuresynthese),
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Pentosephosphatweg),
• Phosphodiesterase (Einstellung der Wirkungen der Mobilisierungshormone Adrenalin, Glucagon usw.).

Langsame Effekte (Minuten bis Stunden)

Langsame Auswirkungen sind die Veränderung der Transkriptionsrate der für den Stoffwechsel, das Wachstum und die Zellteilung verantwortlichen Gene, z.

1. Induktion der Enzymsynthese

• Glukokinase und Pyruvatkinase (Glykolyse),
• ATP-Citrat-Lyase, Acetyl-SCA-Carboxylase, Fettsäuresynthase, cytosolische Malatdehydrogenase (Fettsäuresynthese),
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (Pentosephosphatweg),

2. Unterdrückung der mRNA-Synthese beispielsweise für PEP-Carboxykinase (Gluconeogenese).

3. Erhöht die Serumphosphorylierung des ribosomalen S6-Proteins, wodurch Translationsprozesse unterstützt werden.

Sehr langsame Effekte (Stunden-Tag)

Sehr langsame Effekte verwirklichen Mitogenese und Zellvermehrung. Diese Effekte umfassen beispielsweise

1. Erhöhung der Leber bei der Synthese von Somatomedin, abhängig vom Wachstumshormon.

2. Erhöhen Sie das Zellwachstum und die Proliferation im Synergismus mit Somatomedin.

3. Übergang von Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus.

Pathologie

Unterfunktion

Insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus. Um diese Pathologien in der Klinik zu diagnostizieren, verwenden Sie aktiv Belastungstests und die Bestimmung der Konzentration von Insulin und C-Peptid.