2.5.2.2. Sulfa-Drogen

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Sulfonamide - antimikrobielle Mittel, Derivate des Sulfanilsäureamids (weißes Streptocid). Ihre Entdeckung bestätigte die Vorhersage von P. Erlich über die Möglichkeit der selektiven Zerstörung von Mikroorganismen mit zytotoxischen Substanzen mit resorptiver Wirkung. Das erste Medikament dieser Gruppe, Prontosyl (rotes Streptozid), verhinderte den Tod von Mäusen. mit einer zehnfach letalen Dosis hämolytischen Streptokokken infiziert.

Auf der Grundlage des Sulfanilamidmoleküls in der zweiten Hälfte der 30er Jahre wurden viele andere Verbindungen synthetisiert (Norsulfazol, Etazol, Sulfazin, Sulfacyl usw.). Das Auftreten von Antibiotika hat das Interesse an Sulfonamiden verringert, sie haben jedoch nicht an klinischer Bedeutung verloren. Derzeit sind langwirkende Substanzen (Sulfapyridazin, Sulfene usw.) und insbesondere kombinierte Arzneimittel (Cotrimoxazol und seine Analoga, zu denen neben Sulfanilamid Trimethoprim gehört) weit verbreitet. Die Präparate haben ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkung (grampositive und gramnegative Bakterien, Chlamydien, einige Protozoen - die Erreger von Malaria und Toxoplasmose, pathogene Pilze - Actinomyceten usw.).

Sulfonamide werden in folgende Gruppen eingeteilt:

2. Präparate, die vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden, aber langsam über die Nieren ausgeschieden werden (langwirkend): Sulfamethoxypyridazin (Sulfapiridazin), Sulfamonometoxin, Sulfadimethoxin, Sulfalen.

Die erste und die zweite Gruppe, die im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert werden, werden zur Behandlung von systemischen Infektionen verwendet. Drittens - zur Behandlung von Darmerkrankungen (Arzneimittel werden nicht absorbiert und wirken im Lumen des Verdauungstraktes); der vierte ist topisch und der fünfte (Kombinationspräparate mit Trimethoprim) ist wirksam bei Infektionen der Atemwege und des Harntraktes sowie bei Magen-Darm-Erkrankungen.

Der Wirkmechanismus. Sulfonamide verursachen Bakteriostase. Sie sind kompetitive Antagonisten der para-Aminobenzoesäure (PABA), die für die Synthese von Folsäure durch Mikroorganismen notwendig ist: Letztere in Coenzym-Form (Dihydrofolsäure, Tetrahydrofolsäure) trägt zur Bildung von Purin- und Pyrimidinbasen bei, die das Wachstum und die Entwicklung von Mikroorganismen gewährleisten. Sulfonamide haben eine ähnliche chemische Struktur wie PABA und werden daher von einer mikrobiellen Zelle anstelle von PABA eingefangen. Dadurch wird die Folsäure-Synthese gestoppt. Menschliche Zellen sind nicht in der Lage, Folsäure zu synthetisieren (sie kommt aus der Nahrung), was die Selektivität der antimikrobiellen Wirkung dieser Arzneimittel erklärt. Sulfonamide beeinflussen nicht die Bakterien, die PABK bilden. In Gegenwart von Eiter, Blut und Produkten zur Zerstörung von Geweben, die eine große Menge PABK enthalten, sind Arzneimittel nicht wirksam. Medikamente, die als Folge der Biotransformation PABK (Novocain, Dikain) bilden, sind Antagonisten von Sulfonamiden.

Kombinierte Arzneimittel: Co-Trimoxazol (Bactrim, Biseptol), Sulfat, das neben Sulfanilamid-Arzneimitteln (Sulfamethoxazol, Sulfamonometoxin) Trimethoprim enthält, sind hochaktive antibakterielle Wirkstoffe. Trimethoprim, das die Dihydrofolsäure-Reduktase hemmt, blockiert seinen Übergang zu aktiver Tetrahydrofolsäure. Mit der Einführung von kombinierten Sulfanilamid-Medikamenten inhibierte daher nicht nur die Synthese von Folsäure, sondern auch deren Umwandlung in aktives Coenzym (Tetrahydrofolat). Die Medikamente haben bakterizide Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien.

Der Hauptweg der Verabreichung von Sulfonamiden ist durch den Mund. Im Dünndarm werden sie schnell und vollständig resorbiert (mit Ausnahme von gewogenen Medikamenten - Phthalazol, Phtazin, Salazosulfanilamidie, die für Darminfektionen verschrieben werden), binden sich an Blutplasmaproteine, und dann beginnen sie allmählich aus der Bindung freizusetzen Bruchteil Fast alle Sulfonamide gehen gut durch Gewebebarrieren, einschließlich hepatohepatischer, hämatoenzephalischer und plazentarer Zellen. In der Leber werden sie biotransformiert, ein Teil wird in die Galle ausgeschieden (besonders langwirksam, daher erfolgreich bei Infektionen der Gallenwege eingesetzt.

Der Hauptweg für die Biotransformation von Sulfonamiden ist die Acetylierung. Acetylierte Metaboliten verlieren ihre antibakterielle Aktivität, sind schlecht löslich und können in der sauren Umgebung des Urins Kristalle bilden, die die Nierenkanäle schädigen oder blockieren. Bei Infektionen der Harnwege verschreiben sich Sulfonamide mit niedriger Acetylierung und werden mit dem Urin in freier Form (Urosulfan, Etazol) freigesetzt.

Ein weiterer Weg der Biotransformation ist die Glucuronidierung. Die meisten lang wirkenden Medikamente (Sulfadimethoxin, Sulfalen) verlieren ihre Aktivität durch Bindung an Glucuronsäure. Die gebildeten Glucuronide sind gut löslich (es besteht keine Gefahr der Kristallurie).

Ihre Ernennung in einem frühen Alter ist jedoch sehr gefährlich, da die funktionelle Unreife von Glucuronyltransferase (Glucuronidierungskatalysator) zur Ansammlung von Sulfanilamid im Blut und zur Vergiftung führt. Sulfonamide und ihre Biotransformatsin-Produkte werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Wenn die Ausscheidung der Nierenerkrankung verlangsamt, können toxische Wirkungen auftreten.

Trotz der ausgeprägten Selektivität der Wirkung erzeugen Sulfatrika zahlreiche Komplikationen: allergische Reaktionen, Schädigung der parenchymalen Organe (Nieren, Leber), Nervensystem, Blut und blutbildende Organe. Eine häufige Komplikation ist die Kristallurie infolge der Kristallisation von Sulfonamiden und deren acetylierten Metaboliten in den Nieren, Harnleitern und der Harnblase. Wenn sie ausgefällt werden, bilden sie Sand, Steine, die das Nierengewebe reizen, die Harnwege verstopfen und zu Nierenkoliken führen. Zur Prophylaxe verschreiben Sie ein reichliches Getränk, reduzieren Sie den Säuregehalt des Urins (zur Alkalisierung des Urins verschreiben Sie Citrate oder Natriumbicarbonat). Die Verwendung von Kombinationen aus 2-3 Sulfanilamiden ist sehr effektiv (die Wahrscheinlichkeit einer Kristallurie nimmt um den Faktor 2-3 ab).

Komplikationen des Blutes manifestieren sich durch Zyanose, Methämoglobinämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose.

Die Zyanose entwickelt sich als Folge der Blockade der Erythrozyten-Carboanhydrase, wodurch die Freisetzung von Kohlendioxid und das Hämoglobin mit Sauerstoff angeregt werden. Die Hemmung der Peroxidase- und Katalase-Aktivität trägt zur Akkumulation von Peroxiden in Erythrozyten und zur anschließenden Oxidation von Hämoglobin-Eisen (Methämoglobin) bei. Erythrozyten enthaltende rote Blutkörperchen verlieren die osmotische Stabilität und werden lysiert (hämolytische Anämie).

Im Knochenmark können unter dem Einfluß von Sulfonamiden Schädigungen der blutbildenden Zellen beobachtet werden, was zur Entwicklung einer Agranulozytose, einer aplastischen Anämie, führt.

Die Bildung zellulärer Elemente des Blutes erfolgt mit der obligatorischen Beteiligung von Folsäure, die der Körper aus der Nahrung erhält, oder als Abfallprodukt der saprophytischen mikrobiellen Flora des Darms: Sulfonamide hemmen bei längerer Anwendung die saprophytischen Mikroorganismen des Darms, und dann, wenn die Folsäure nicht ausreichend mit der Nahrung aufgenommen wird Eine aplastische Anämie kann auftreten.

Das Auftreten von Leukopenien ist auf die Blockade von Zink enthaltenden Enzymen zurückzuführen, die in großer Anzahl in Leukozyten enthalten sind. Die direkte toxische Wirkung von Sulfonamiden auf Leukozyten als Anilinderivate ist ebenfalls wichtig.

Die Wirkung von Sulfonamiden auf das Zentralnervensystem äußert sich in Form von Schwindel, Kopfschmerzen, Verlangsamungsreaktionen, Depressionen. Schädigung des peripheren Nervensystems in Form von Neuritis, Polyneuritis (Hypovitaminose B₁, Verletzung der Cholinacetylierung).

Schwangere sollten nicht mit Sulfonamiden, insbesondere mit Bactrim, verordnet werden, da diese Medikamente teratogen wirken und ein Risiko für die fötale intrauterine Entwicklung darstellen. Stillende Frauen sollten keine Sulfonamide einnehmen, da sie in die Muttermilch übergehen.

Obwohl der Wert von Sulfonamiden für die klinische Praxis in letzter Zeit aufgrund der großen Anzahl resistenter Stämme gesunken ist, werden Kombinationsarzneimittel immer noch häufig verwendet: Hohe antibakterielle Aktivität, langsame Resistenzen und ein geringer Prozentsatz an Komplikationen. Sie werden bei Harn- und Darminfektionen, Atemwegserkrankungen (Bronchitis, Otitis, Sinusitis) eingesetzt. Cotrimoxazol wird für Menschen mit AIDS mit Pneumocystis-Pneumonie verschrieben, die die Haupttodesursache bei solchen Patienten darstellt.

Bei topischer Anwendung muss man sich erinnern; dass die Medikamente nur in einer sauberen Wunde wirken, da das Vorhandensein von Eiter, nekrotischem Gewebe und Blut eine große Menge PABA enthält, was die antibakterielle Aktivität von Sulfonamiden hemmt. Daher ist es notwendig, die Wunde vorzubehandeln, mit Wasserstoffperoxid und anderen Antiseptika zu spülen und dann das Arzneimittel anzuwenden. Außerdem hemmen Sulfonamide die Bildung von Granulationen, so dass sie während der Wundheilung durch andere lokale Mittel ersetzt werden müssen.

Sulfonamide: ein antimikrobieller Mechanismus

Veröffentlicht am: 05/02/2015
Schlüsselwörter: Sulfonamide, Arzneimittel, Einstufung, antimikrobielle Wirkung.

Die ersten chemotherapeutischen Breitspektrum-Antibiotika waren Sulfonamide. Diese Gruppe von antimikrobiellen Wirkstoffen, die bereits in den 30er Jahren des 20. Jahrhunderts in die Praxis umgesetzt wurde, erwies sich als hochwirksam. Obwohl das Interesse an Sulfonamiden in den 70er und 80er Jahren etwas abgeschwächt wurde, gewinnt sie heute wieder an Bedeutung.

Chemisch leitet sich diese Gruppe von Arzneimitteln von Sulfanilamid (Sulfanilsäureamid) ab. Die Schaffung der wirksamsten, langlebigsten und weniger toxischen Sulfonamide beruht auf der Substitution des Wasserstoffatoms in der Amidgruppe (-N'H & sub2;). Die Anwesenheit einer freien Aminogruppe (-N = H & sub2;) in para-Stellung ist für die antimikrobielle Wirkung zwingend. In dieser Hinsicht wird die Substitution von Wasserstoffatomen in N⁴ äußerst selten verwendet. Dies ist nur erlaubt, wenn das Radikal im Körper abgespalten wird und die Aminogruppe freigesetzt wird.

Der Bereich der antimikrobiellen Wirkung von Sulfonamiden ist recht breit und umfasst die folgenden Erreger von Infektionskrankheiten:

Bakterien: pathogene Kokken (grampositiv und gramnegativ); E. coli; Erreger der Ruhr (Shigella); Cholera vibrio; Pathogene von Gasbrand (Clostridien); Anthrax-Pathogen; Erreger der Diphtherie; Erreger der katarrhalischen Pneumonie. Chlamydien: Erreger des Trachoms; Erreger der Ornithose; Erreger der Inguinal-Lymphogranulomatose. Actinomyceten (Pilze). Das einfachste: Toxoplasma; Plasmodia Malaria.

Der Wirkungsmechanismus von Sulfonamiden

Ein Hauptmerkmal von Sulfonamiden ist ihre chemische Ähnlichkeit mit para-Aminobenzoesäure (PABA), die bekanntermaßen für Prokaryoten notwendig ist, um Purin- und Pyrimidinbasen zu synthetisieren - die strukturellen Komponenten von Nukleinsäuren (DNA und RNA). In Prokaryoten ist PABA in der Struktur von Dihydrofolsäure (DGPC) enthalten, die von vielen Mikroorganismen synthetisiert wird. Die signifikante chemische Ähnlichkeit von para-Aminobenzoesäure und Sulfonamiden ermöglicht es letzteren, mit PABA um die Bindung an das Substrat zu konkurrieren, wodurch der Metabolismus von Mikroorganismen gestört wird.

Grundlage des Wirkmechanismus von Sulfonamiden ist daher das Prinzip des kompetitiven Antagonismus, das sich wie folgt darstellen lässt:

DGFK ➞ die Bildung von tetrahydrofolsäure (tetrahydrofolsäure) reduziert ➞ Störung der normalen Synthese von Purinen und Pyrimidinen ➞ Hemmung der Synthese von Nukleinsäuren (DNA und RNA) ➞ Wachstumshemmung aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit Sulfonamide erfassten PABA mikrobielle Zelle statt ➞ Recycling PABA verletzt und kompetitives Enzym digidropteroatsintetazy ➞ Verletzung Synthese hemmt und Vermehrung von Mikroorganismen (bakteriostatische Wirkung).

Sulfonamide haben eine hohe antimikrobielle Selektivität. Dies wird durch die Tatsache erklärt, dass eukaryotische Zellen keine Dihydropteroatsynthetase (ein Substrat für die Wirkung von Sulfonamiden) enthalten und die fertige Folsäure entsorgen. Letzteres gelangt mit Nahrung in Form eines Vitamins in den menschlichen Körper oder wird von der normalen Darmflora synthetisiert.

Supphanilamide für die resorptive Wirkung

Von großem praktischem Interesse sind Sulfonamide für die Resorptionswirkung. Trotz der großen Anzahl dieser Arzneimittelgruppen liegt der Hauptunterschied zwischen Sulfonamiden für die Resorptivwirkung in den Merkmalen ihrer Pharmakokinetik, die sich in ihrer Klassifizierung widerspiegeln:

Kurzwirkende Sulfonamide
(4-6-mal täglich 1,2-prozentiges Sulfanilamid (Streptotsid); Sulfadimidin (Sulfadimezin); Sulfathiazol (Norsulfazol); Sulfaethidol (Etazol); Sulfacarbamid (Urosulfan); Sulfazoxazol; Sulfanilamide durchschnittliche Dauer
(3-4 mal täglich verschrieben, t½ = 10-24h): Sulfadiazin (Sulfazin); Sulfamethoxazol; Sulfamoxal. Lang wirkende Sulfonamide
(1-2 mal täglich ernennen, t½ = 24-48 h): Sulfapyridazin; Sulfamonometoxin; Sulfadimethoxin. Superlange Sulfanilamide
(1 mal pro Tag ernennen, t½> 48 h): Sulfamethoxypyrazin (Sulfalen); Sulfadoxin.

Die Wirkungsdauer dieser Sulfonamide wird durch ihre Fähigkeit zur Bindung an Plasmaproteine, die Geschwindigkeit des Metabolismus und die Ausscheidung bestimmt. Die Biotransformation von Sulfonamiden findet in der Leber statt und besteht darin, niedermolekulare endogene Verbindungen an die Aminogruppe in vierter para-Position (-N = H & sub2;) zu binden. Die resultierenden Verbindungen werden ihrer antibakteriellen Aktivität beraubt, da die chemische Affinität zu para-Aminobenzoesäure verloren geht.

Ein charakteristisches Merkmal von kurzwirksamen Sulfonamiden und deren durchschnittliche Wirkungsdauer ist die Zugabe eines Essigsäuremoleküls durch N⁴-Acetylierung von Sulfonamiden. Die resultierenden acetylierten Sulfonamidderivate (Acetate) sind schwache Säuren und lösen sich gut in Blutplasma (da sie sich aufgrund des leicht alkalischen pH-Wertes in einem ionisierten Zustand befinden). Beim Eintritt in den primären Urin, wo das Medium sauer ist, werden acetylierte Sulfonamidderivate jedoch nicht ionisiert, sind in Wasser schlecht löslich und bilden Kristalle (Kristallurie), die ausfallen. Die Wahrscheinlichkeit der Ausfällung von Kristallen in den Nieren kann durch die Einführung großer Flüssigkeitsvolumina, insbesondere von alkalischen, verringert werden (da die saure Umgebung die Ausfällung von Sulfonamiden und deren acetylierten Derivaten begünstigt).

Der Acetylierungsgrad verschiedener Wirkstoffe variiert. Supifarbamid, das schnell von den Nieren ausgeschieden wird, wird in geringerem Maße acetyliert und erzeugt eine hohe antimikrobielle Konzentration im Urin, während die Nierenfunktion praktisch nicht beeinträchtigt wird, was die Indikationen für die Anwendung bestimmt - Harnwegsinfektionen (Pyelitis, Pyelonephritis, Hydronephrose, Zystitis ).

Sulfanilamide mit langer und überlanger Wirkung werden mit Glucuronsäure konjugiert, dh sie unterliegen Glucuronidierungsreaktionen. Dieser Weg der Biotransformation von Sulfonamiden beeinflußt die Aminogruppe in der invertierten para-Position (-N = H & sub2;) nicht, die frei bleibt. Als Ergebnis behalten Glucuronidsulfonamide ihre antibakterielle Aktivität bei und sind wirksam bei der Behandlung von Infektionskrankheiten des Harntraktes. Es ist wichtig, dass die gebildeten Glucuronide gut löslich sind und nicht im Urin ausfallen. Daher ist die Kristallurie für lang wirkende und langlebige Sulfonamide nicht typisch.

Im Prozess der Biotransformation verbrauchen diese Wirkstoffgruppen jedoch die für den Metabolismus von sowohl exogenen als auch endogenen Verbindungen erforderlichen Glucuronsäurevorräte. Glucuronsäure ist insbesondere ein notwendiger Bestandteil des Bilirubinstoffwechsels, und sein Mangel kann Gelbsucht verursachen. Daher sind Sulfonamide mit verlängerter und überlanger Wirkung bei Kindern und Personen mit Lebererkrankungen kontraindiziert. Andere Nebenwirkungen von Sulfonamiden sind allergische Reaktionen (Juckreiz, Hautausschlag), Leukopenie. Die Anwendung von Sulfonamiden ist kontraindiziert bei schweren Erkrankungen der blutbildenden Organe, allergischen Erkrankungen, Überempfindlichkeit gegen Sulfanilamid-Medikamente, Schwangerschaft (möglicherweise teratogene Wirkung).

Quellen:
1. Vorlesungen in Pharmakologie für höhere medizinische und pharmazeutische Ausbildung / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Verlag Spektr, 2014.
2. Pharmakologie mit der Formulierung / MD Gayevy, V. I. Petrov, L. M. Gaevaya, V. Davydov, - Moskau: ICC March 2007.

Sulfonamide - eine Liste von Medikamenten, Indikationen für die Anwendung, Allergien

Sulfanilamide wurden bereits vor dem ersten Antibiotikum Penicillin zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten eingesetzt. Durch die Modifizierung der ursprünglichen Verbindung wurden viele Derivate erhalten, von denen die meisten inzwischen durch die entwickelte Resistenz von Mikroorganismen an Bedeutung verloren haben.

Trotzdem werden moderne Präparate der Sulfonamidgruppe ziemlich häufig zur Behandlung verschiedener Infektionen verwendet, insbesondere der kombinierten Art von Biseptol, externen Cremes und Salben oder Augentropfen von Albucid. Viele der bisher zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen eingesetzten Medikamente sind aktuell für die veterinärmedizinische Praxis relevant.

Sind Sulfanilamide Antibiotika oder nicht?

Ja, Sulfonamide sind eine separate Gruppe von Antibiotika, obwohl sie nach der Erfindung des Penicillins anfangs nicht in die Einstufung einbezogen wurden. Lange Zeit galten nur natürliche oder halbsynthetische Verbindungen als "real", das erste aus Kohlenteer und seinen Derivaten synthetisierte Sulfanilamid nicht. Später änderte sich die Situation.

Heute sind Sulfonamide eine große Gruppe bakteriostatischer Antibiotika, die gegen eine Vielzahl infektiöser und entzündlicher Erreger wirken. Bisher wurden Antibiotika-Sulfonamide häufig in verschiedenen Bereichen der Medizin eingesetzt. Im Laufe der Zeit haben die meisten von ihnen jedoch aufgrund von Mutationen und bakterieller Resistenz an Bedeutung verloren. Zu therapeutischen Zwecken werden nun häufiger kombinierte Mittel verwendet.

Sulfonamid-Einstufung

Es ist bemerkenswert, dass Sulfopharmaka entdeckt wurden und viel früher für medizinische Zwecke eingesetzt wurden als Penicillin. Die therapeutische Wirkung einiger industrieller Farbstoffe (insbesondere Prontosyl oder "rotes Streptozid") wurde 1934 vom deutschen Bakteriologen Gerhard Domagk gezeigt. Dank dieser Verbindung, die gegen Streptokokken wirkt, kurierte er seine eigene Tochter und wurde 1939 Nobelpreisträger.

Die Tatsache, dass der bakteriostatische Effekt nicht der farbgebende Teil des Prontosylmoleküls ist, sondern Aminobenzolsulfamid (auch bekannt als "weißes Streptozid" und die einfachste Substanz in der Sulfonamidgruppe), wurde 1935 entdeckt. Durch seine Modifikation wurden alle anderen Wirkstoffe dieser Klasse später synthetisiert davon sind in der Medizin und in der Veterinärmedizin weit verbreitet. Sie besitzen ein ähnliches Spektrum antimikrobieller Wirkung und unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Parametern.

Einige Medikamente werden schnell absorbiert und verteilt, andere werden länger absorbiert. Es gibt einen Unterschied in der Dauer der Ausscheidung aus dem Körper, aufgrund derer die folgenden Arten von Sulfonamiden unterschieden werden:

• Kurzwirksam, dessen Halbwertszeit weniger als 10 Stunden beträgt (Streptotsid, Sulfadimidin).
• Die durchschnittliche Dauer, deren T 1 /₂ 10-24 Stunden - Sulfadiazin, Sulfamethoxazol.
• Langzeitwirkung (T-Halbwertszeit von 1 bis 2 Tagen) - Sulfadimetoksin, Sulfamonometoksin.
• Superlang - Sulfadoxin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfalen - die länger als 48 Stunden angezeigt werden.

Diese Einteilung wird für orale Medikamente verwendet, es gibt jedoch Sulfanilamide, die nicht aus dem Gastrointestinaltrakt adsorbiert werden (Phthalylsulfathiazol, Sulfaguanidin), und auch Silbersulfadiazin, das ausschließlich zur topischen Anwendung bestimmt ist.

Der Wirkungsmechanismus von Sulfonamiden

Sulfonamide sind erstklassige AMP für die breite Anwendung. In den letzten Jahren hat die Verwendung von Sulfonamiden in der klinischen Praxis erheblich abgenommen, da sie in ihrer Wirksamkeit den modernen Antibiotika erheblich unterlegen und hoch toxisch sind. Bezeichnend ist die Tatsache, dass die meisten Mikroorganismen aufgrund der Langzeitanwendung von Sulfonamiden Resistenzen entwickelt haben.

Wirkmechanismus

Sulfonamide wirken bakteriostatisch. Als chemische Analoga von PABA hemmen sie kompetitiv das bakterielle Enzym, das für die Synthese von Dihydrofolsäure, einer Vorstufe von Folsäure, verantwortlich ist, die der wichtigste Faktor für die Aktivität von Mikroorganismen ist. In Umgebungen, die eine große Menge an PABA enthalten, wie Eiter oder Gewebezersetzungsprodukte, ist die antimikrobielle Wirkung von Sulfonamiden erheblich geschwächt.

Einige topische Sulfonamidzubereitungen enthalten Silber (Silbersulfadiazin, Silbersulfathiazol). Infolge der Dissoziation werden Silberionen langsam freigesetzt und üben eine bakterizide Wirkung (aufgrund der Bindung an DNA) aus, die nicht von der PABA-Konzentration an der Applikationsstelle abhängt. Daher bleibt die Wirkung dieser Arzneimittel in Gegenwart von Eiter und nekrotischem Gewebe erhalten.

Aktivitätsspektrum

Sulfonamide waren anfangs gegen eine Vielzahl von grampositiven (S. aureus, S. pneumoniae usw.) und gramnegativen (Gonokokken, Meningokokken, H. influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella usw.) wirksam. Außerdem wirken sie auf Chlamydien, Nokardii, Pneumocystis, Actinomyceten, Plasmodium-Malaria, Toxoplasma.

Gegenwärtig sind viele Staphylokokken-Stämme, Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Meningokokken und Enterobakterien durch ein hohes Maß an erworbener Resistenz gekennzeichnet. Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa und die meisten Anaerobier sind von Natur aus resistent.

Silberhaltige Arzneimittel wirken gegen viele Erreger von Wundinfektionen - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida-Pilze.

Pharmakokinetik

Sulfonamide werden im Verdauungstrakt gut aufgenommen (70-100%). Höhere Blutkonzentrationen werden beobachtet, wenn Arzneimittel mit kurzer Wirkung (Sulfadimidin usw.) und mittlerer Dauer (Sulfadiazin, Sulfamethoxazol) eingesetzt werden. Sulfonamide mit Langzeitwirkung (Sulfadimethoxin usw.) und Langzeitwirkung (Sulfalen, Sulfadoxin) sind in größerem Maße mit Blutplasmaproteinen verbunden.

Sie sind in Geweben und Körperflüssigkeiten weit verbreitet, einschließlich Pleuraerguss, Peritoneal- und Gelenkflüssigkeiten, Mittelohr-Exsudat, Kammerfeuchtigkeit, Gewebe des Urogenitaltrakts. Sulfadiazin und Sulfadimethoxin passieren die BBB und erreichen Serumkonzentrationen von 32-65% bzw. 14-30% im Liquor. Durch die Plazenta gehen und die Muttermilch betreten.

Metabolisiert in der Leber, hauptsächlich durch Acetylierung, unter Bildung mikrobiologisch inaktiver, aber toxischer Metaboliten. Von den Nieren etwa zur Hälfte unverändert ausgeschieden, wobei die alkalische Urinausscheidung zunimmt; kleine Mengen werden in der Galle ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist die Anreicherung von Sulfonamiden und ihrer Metaboliten im Körper möglich, was zu einer toxischen Wirkung führt.

Bei der lokalen Anwendung von silberhaltigen Sulfonamiden entstehen hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen. Die systemische Absorption durch die beschädigte (Wunde, Verbrennungs) Oberfläche der Sulfonamidhaut kann 10% erreichen, Silber - 1%.

Unerwünschte Reaktionen

Systemische Medikamente

Allergische Reaktionen: Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrome (häufiger bei Verwendung lang wirkender und langlebiger Sulfonamide).

Hämatologische Reaktionen: Leukopenie, Agranulozytose, hypoplastische Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie.

Leber: Hepatitis, toxische Dystrophie.

ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Lethargie, Verwirrung, Desorientierung, Euphorie, Halluzinationen, Depressionen.

Gastrointestinaltrakt: Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, pseudomembranöse Kolitis.

Nieren: Kristallurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, tubuläre Nekrose. Kristallurie wird häufig durch schwerlösliche Sulfanilamide (Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfalen) verursacht.

Schilddrüse: Funktionsstörung, Kropf.

Sonstiges: Lichtempfindlichkeit (erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht).

Lokale Vorbereitungen

Lokale Reaktionen: Brennen, Jucken, Schmerzen an der Applikationsstelle (meistens kurzfristig).

Systemische Reaktionen: allergische Reaktionen, Hautausschlag, Hautrötung, Rhinitis, Bronchospasmus; Leukopenie (bei längerer Anwendung auf großen Flächen).

Hinweise

Systemische Medikamente

Toxoplasmose (üblicherweise Sulfadiazin in Kombination mit Pyrimethamin).

Malaria durch Chlorofin-resistente P. falciparum (in Kombination mit Pyrimethamin).

Lokale Vorbereitungen

Gegenanzeigen

Allergische Reaktionen auf Sulfapräparate, Furosemid, Thiaziddiuretika, Carboanhydrase-Inhibitoren und Sulfonylharnstoff-Derivate.

Es sollte nicht bei Kindern bis zu 2 Monaten angewendet werden. Eine Ausnahme ist die angeborene Toxoplasmose, bei der Sulfonamide aus gesundheitlichen Gründen eingesetzt werden.

Schwere abnorme Leberfunktion.

Warnungen

Allergie Es ist ein Kreuz zu allen Sulfamitteln. Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur können Sulfonamide nicht bei Patienten angewendet werden, die allergisch gegen Furosemid, Thiaziddiuretika, Carboanhydrase-Inhibitoren und Sulfonylharnstoff-Derivate sind.

Schwangerschaft Da Sulfonamide die Plazenta passieren und im Tierversuch nachteilige Auswirkungen auf den Fötus gezeigt haben, wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillen Sulfonamide dringen in die Muttermilch ein und können bei gestillten Babys zu nuklearer Gelbsucht sowie bei Kindern mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel zu hämolytischer Anämie führen.

Pädiatrie Sulfonamide konkurrieren mit Bilirubin um die Bindung an Plasmaproteine ​​und erhöhen das Risiko, bei Neugeborenen eine nukleare Gelbsucht zu entwickeln. Da Leberenzymsysteme beim Neugeborenen nicht vollständig gebildet werden, können erhöhte Konzentrationen an freiem Sulfanilamid das Risiko für eine nukleare Gelbsucht weiter erhöhen. Daher sind Sulfonamide bei Kindern bis zu 2 Monaten kontraindiziert. Eine Ausnahme ist die angeborene Toxoplasmose, bei der Sulfonamide aus gesundheitlichen Gründen eingesetzt werden.

Geriatrie Bei älteren Menschen besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Hautreaktionen, hämatopoetische Depression und thrombozytopenische Purpura (letzteres vor allem in Kombination mit Thiaziddiuretika). Erfordert strikte Kontrolle. Wenn möglich, vermeiden Sie die Ernennung von Sulfonamiden bei Patienten über 65 Jahre.

Eingeschränkte Nierenfunktion. Die Verlangsamung der renalen Ausscheidung führt zur Ansammlung von Sulfonamiden und ihrer Metaboliten im Körper, was das Risiko einer toxischen Wirkung erheblich erhöht. Nephrotoxische Reaktionen können sich insbesondere bis zur Entwicklung einer schweren interstitiellen Nephritis und Nekrose der Nierentubuli verstärken. Daher sollten Sulfonamide nicht bei Nierenversagen verwendet werden.

Leberfunktionsstörung. Verlangsamung des Metabolismus von Sulfonamiden mit erhöhtem Risiko toxischer Wirkung. Mögliche Entwicklung einer toxischen Leberdystrophie. Sulfonamide sind bei schwerer Leberpathologie kontraindiziert.

Pathologische Veränderungen im Blut. Das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen steigt.

Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase. Hohes Risiko für hämolytische Anämie.

Porphyrie. Vielleicht die Entwicklung eines akuten Anfalls von Porphyrie.

Lokale Anwendung Bei längerer Anwendung oder Anwendung auf großen Hautoberflächen muss die Funktion der Nieren, der Leber und des Bildes des peripheren Bluts kontrolliert werden.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Sulfonamide können die Wirkung und / oder die toxische Wirkung von indirekten Antikoagulanzien (Cumarin- oder Indandion-Derivaten), Antikonvulsiva (Hydantoin-Derivaten), oralen Antidiabetika und Methotrexat aufgrund ihrer Verdrängung von der Verbindung mit Proteinen und / oder Schwächung ihres Metabolismus verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die eine Depression des Knochenmarks, Hämolyse und hepatotoxische Wirkungen verursachen, kann das Risiko toxischer Wirkungen steigen.

In Kombination mit Sulfonamiden kann die Wirkung von Östrogen-haltigen Kontrazeptiva geschwächt werden und die Häufigkeit von Gebärmutterblutungen kann ansteigen.

Mit der gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin kann der Metabolismus erhöht werden, was mit einer Abnahme der Serumkonzentration und der Wirksamkeit einhergeht. Gleichzeitig steigt das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung.

Es wird nicht empfohlen, gleichzeitig Sulfonamide und Methenamin (Hexamin) zu verwenden, da bei der sauren Reaktion von Urin ein erhöhtes Risiko für Kristallurie besteht.

Phenylbutazon (Butadion), Salicylate und Indomethacin können Sulfonamide aus ihrer Verbindung mit Plasmaproteinen verdrängen und ihre Konzentration im Blut erhöhen.

Patienteninformationen

Sulfonamid-Medikamente müssen auf leeren Magen mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden; Die verbrauchte Flüssigkeitsmenge (vorzugsweise ein alkalisches Getränk) sollte ausreichend sein, um die Diurese für einen Erwachsenen auf mindestens 1,2 Liter pro Tag zu halten. Bei topischer Anwendung ist auch viel zu trinken erforderlich.

Beobachten Sie die Verabreichungsart während der gesamten Behandlung, überspringen Sie die Dosis nicht und nehmen Sie sie in regelmäßigen Abständen ein. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie so bald wie möglich ein. Nehmen Sie nicht, wenn es fast Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen. Verdoppeln Sie nicht die Dosis.

Setzen Sie sich nicht direktem Sonnenlicht aus und vermeiden Sie ultraviolette Strahlung.

Seien Sie vorsichtig, wenn Schwindel auftritt.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Zahnbürsten, Zahnseide und Zahnstocher verwenden. zahleingriffe verschieben.

Konsultieren Sie einen Arzt, wenn innerhalb von wenigen Tagen keine Besserung eintritt oder neue Symptome auftreten.

Co-Trimoxazol

Kombiniertes antimikrobielles Arzneimittel, bestehend aus 5 Teilen Sulfamethoxazol (dh Sulfanilamid von durchschnittlicher Dauer) und 1 Teil Trimethoprim. Bei der Erstellung wurde der synergistische Effekt der Komponenten berücksichtigt. Es stellte sich jedoch heraus, dass bei der Kombination von Trimethoprim mit Sulfamethoxazol im Verhältnis 1: 5 Synergieeffekte nur in vitro erzielt werden können, während sie sich im klinischen Einsatz praktisch nicht manifestiert. Nach modernen Konzepten wird die Aktivität von Co-Trimoxazol hauptsächlich durch das Vorhandensein von Trimethoprim bestimmt. Die Sulfanilamid-Komponente ist nur bei Pneumocystic Pneumonie, Toxoplasmose und Nocardiose von Bedeutung. In den meisten klinischen Situationen bestimmt ihr Vorhandensein das Risiko von Nebenwirkungen, die für Sulfanilamide charakteristisch sind.

Wirkmechanismus

Sulfamethoxazol ersetzt kompetitiv PABA und verhindert die Bildung von Dihydrofolsäure. Trimethoprim blockiert seinerseits die nächste Stufe des Folsäuremetabolismus, wodurch die Bildung von Tetrahydrofolsäure gestört wird. Co-trimoxazol hat eine bakterizide Wirkung.

Aktivitätsspektrum

Co-Trimoxazol wirkt gegen viele grampositive und gramnegative aerobe Mikroorganismen. Staphylokokken sind empfindlich (einschließlich einiger Methicillin-resistenter Stämme), Pneumokokken, einige Streptokokkenstämme. Von den gramnegativen Kokken sind Meningokokken und M. Catarrhalis am empfindlichsten.

Co-Trimoxazol wirkt auf eine Vielzahl von Enterobakterien, wie etwa E. coli, viele Klebsiella-Arten, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella und andere. S. Maltophilia, Nocardia und Pneumocysten.

Laut einer Studie, die 1998-2000 durchgeführt wurde, sind in Russland mehr als 60% der S. pneumoniae-Stämme, etwa 30% der E. coli und H. influenzae, etwa 100% der Shigella-Resistenzen gegen Co-Trimoxazol resistent.

Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa, viele Gonokokken und Anaerobier haben eine natürliche Resistenz.

Pharmakokinetik

Nach der Einnahme wird im Verdauungstrakt gut aufgenommen. Bioverfügbarkeit - 90-100%. Die maximale Plasmakonzentration wird in 2-4 Stunden erreicht und dringt besonders bei Entzündungen der Membranen in die BBB ein. Die Bestandteile von Co-Trimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol) sind zu 45% bzw. 60% an Plasmaproteine ​​gebunden. Teilweise von der Leber verstoffwechselt, hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden, in geringer Menge - mit Galle. Die durchschnittliche Halbwertszeit beider Komponenten beträgt etwa 10 Stunden, bei Nierenversagen ist deren Anreicherung im Körper möglich.

Unerwünschte Reaktionen

Gastrointestinaltrakt: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, pseudomembranöse Kolitis.

Allergische Reaktionen: Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom.

Hämatologische Reaktionen: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Methämoglobinämie.

Leber: cholestatische Hepatitis.

ZNS: Kopfschmerzen, psychische Störungen, aseptische Meningitis (letztere vor allem bei Patienten mit Kollagenose).

Nieren: Kristallurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, renale tubuläre Nekrose.

Stoffwechselstörungen: Kropf, Schilddrüsenfunktionsstörung, Hypoglykämie, Hyperkaliämie.

Lokale Reaktionen: Thrombophlebitis (mit einem / in der Einleitung).

Hinweise

Darminfektionen: Shigellose, Salmonellose, Reisedurchfall (in Regionen mit geringer Resistenz).

In der Gemeinschaft erworbene Infektionen MEP: akute Zystitis, chronische rezidivierende Zystitis, Pyelonephritis (in Regionen mit geringer Resistenz).

Infektionen durch S. Maltophilie und B. Cepacia.

Pneumocystis-Pneumonie (Behandlung und Vorbeugung).

Gegenanzeigen

Allergische Reaktionen auf Sulfapräparate, Furosemid, Thiaziddiuretika, Carboanhydrase-Inhibitoren, Sulfonylharnstoff-Zubereitungen.

Es sollte nicht bei Kindern unter 2 Monaten angewendet werden, außer bei Kindern, die von HIV-infizierten Müttern geboren wurden.

Schwerer Nierenversagen

Schwere abnorme Leberfunktion.

Megaloblastische Anämie im Zusammenhang mit Folsäuremangel.

Warnungen

Allergie Tritt während der Anwendung von Co-Trimoxazol ein Hautausschlag auf, muss dieser umgehend abgebrochen werden, um die Entwicklung schwerer allergisch-toxischer Hautreaktionen zu vermeiden. Co-Trimoxazol sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die allergisch gegen Furosemid, Thiaziddiuretika, Carboanhydrase-Hemmer und Sulfonylharnstoff-Derivate sind.

Schwangerschaft Die Anwendung von Co-Trimoxazol während der Schwangerschaft (insbesondere in den Trestern I und III) wird nicht empfohlen, da die Sulfakomponente zu nuklearem Ikterus und hämolytischer Anämie führen kann und Trimethoprim den Stoffwechsel von Folsäure stört.

Stillen Sulfamethoxazol dringt in die Muttermilch ein und kann bei gestillten Babys zu nuklearer Gelbsucht sowie bei Kindern mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel zu hämolytischer Anämie führen. Trimethoprim stört den Stoffwechsel von Folsäure.

Pädiatrie Sulfonamide konkurrieren mit Bilirubin um die Bindung an weiße Plasmaproteine ​​und erhöhen das Risiko, bei Neugeborenen eine nukleare Gelbsucht zu entwickeln. Da Leberenzymsysteme beim Neugeborenen nicht vollständig gebildet werden, können erhöhte Konzentrationen an freiem Sulfamethoxazol das Risiko für eine nukleare Gelbsucht weiter erhöhen. In dieser Hinsicht sind Sulfonamide bei Kindern bis zu 2 Monaten kontraindiziert. Co-Trimoxazol kann jedoch bei Kindern im Alter von 4 bis 6 Wochen angewendet werden, die von HIV-infizierten Müttern geboren wurden.

Geriatrie Bei älteren Menschen besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Hautreaktionen, generalisierte hämatopoetische Depression und thrombozytopenische Purpura (letzteres vor allem in Kombination mit Thiaziddiuretika). Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigt das Risiko einer Hyperkaliämie. Eine strenge Kontrolle ist erforderlich, und wenn möglich sollten lange Gänge von Co-Trimoxazol vermieden werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion. Die Verlangsamung der renalen Ausscheidung führt zur Anhäufung von Co-Trimoxazol-Komponenten im Körper, was das Risiko einer toxischen Wirkung erhöht. Co-Trimoxazol sollte nicht bei schwerem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 15 ml / min) angewendet werden. Bei Nierenschaden steigt das Risiko einer Hyperkaliämie.

Leberfunktionsstörung. Verlangsamung des Metabolismus von Sulfonamiden mit erhöhtem Risiko toxischer Wirkung. Mögliche Entwicklung einer toxischen Leberdystrophie.

Funktionsstörung der Schilddrüse. Bei der Anwendung im Zusammenhang mit der möglichen Verschlimmerung einer Schilddrüsenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Hyperkaliämie Die Komponente von Co-Trimoxazol-Trimethoprim kann eine Hyperkaliämie verursachen, deren Risiko bei älteren Menschen bei Verletzung der Nierenfunktion bei der Verwendung von Kalium oder kaliumsparenden Diuretika besteht. In diesen Patientengruppen sollte der Kaliumgehalt im Blutserum überwacht werden, und im Falle der Entwicklung einer Hyperkaliämie sollte Cotrimoxazol abgeschafft werden.

Pathologische Veränderungen im Blut. Das Risiko hämatologischer Nebenwirkungen steigt.

Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase. Hohes Risiko für hämolytische Anämie.

Porphyrie. Vielleicht die Entwicklung eines akuten Anfalls von Porphyrie.

Patienten mit AIDS. Das Risiko von Nebenwirkungen steigt bei Patienten mit AIDS signifikant an.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Die Sulfanilamid-Komponente kann die Wirkung und / oder die toxische Wirkung von indirekten Antikoagulanzien (K-Marin oder Indandion-Derivaten), Antikonvulsiva (Hydantoin-Derivaten), oralen Antidiabetika und Methotrexat aufgrund ihrer Verdrängung von der Verbindung mit Proteinen und / oder Schwächung ihres Metabolismus verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten, die eine Depression des Knochenmarks, Hämolyse und hepatotoxische Wirkung verursachen, kann das Risiko für die Entwicklung entsprechender toxischer Wirkungen steigen.

In Kombination mit Co-Trimoxazol kann die Wirkung von oralen Kontrazeptiva geschwächt werden und die Häufigkeit von Gebärmutterblutungen kann ansteigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cyclosporin kann der Metabolismus erhöht werden, was zu einer Abnahme der Serumkonzentration und der Wirksamkeit führt. Gleichzeitig steigt das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung.

Phenylbutazon, Salicylate und Indomethacin können die Sulfanilamidkomponente aus ihrer Assoziation mit Plasmaproteinen verdrängen und dadurch ihre Konzentration im Blut erhöhen.

Es sollte nicht mit Penicillinen kombiniert werden, da Sulfonamide ihre bakterizide Wirkung schwächen.

Patienteninformationen

Co-Trimoxazol muss mit einem vollen Glas Wasser auf leeren Magen eingenommen werden. Ordnungsgemäße Verwendung von flüssigen Dosierungsformen für die orale Verabreichung (Suspension, Sirup).

Halten Sie das Verabreichungsschema während des gesamten Behandlungsverlaufs streng ein, überspringen Sie die Dosis nicht und nehmen Sie sie in regelmäßigen Abständen ein. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie so bald wie möglich ein. Nehmen Sie nicht, wenn es fast Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen. Verdoppeln Sie nicht die Dosis.

Verwenden Sie keine abgelaufenen oder zersetzten Produkte, da diese giftig sein können.

Sie müssen Ihren Arzt konsultieren, wenn innerhalb weniger Tage keine Besserung eintritt oder neue Symptome auftreten.

Nehmen Sie während der Behandlung mit Co-Trimoxazol keine anderen Arzneimittel ein, ohne einen Arzt zu konsultieren.

Befolgen Sie die Aufbewahrungsregeln und halten Sie sich von Kindern fern.

Sulfa-Drogen

Der Mechanismus der bakteriostatischen Wirkung von Sulfonamiden steht im Zusammenhang mit ihrem kompetitiven Antagonismus mit para-Aminobenzoesäure (PABA).

PABA ist in der Struktur von Dihydrofolsäure enthalten, die von vielen Mikroorganismen synthetisiert wird. Aufgrund der chemischen Ähnlichkeit mit PABA verhindern Sulfonamide den Einbau in Dihydrofolsäure. Darüber hinaus hemmen sie kompetitiv die Dihydropteroatsynthetase. Die Verletzung der Synthese von Dihydrofolsäure reduziert die Bildung von Tetrahydrofolsäure, die für die Synthese von Purin- und Pyrimidinbasen notwendig ist.

Das Wirkungsspektrum von Sulfonamiden ist recht breit:

a) bakterienpathogene Kokken (grampositive und gramnegative), E. coli, Dysenteriepathogene, Vibrio cholerae, Gasgangrenpathogene, Anthrax, Diphtherie, katarrhalische Pneumoniepathogene, Zuflüsse, Pest;

b) Chlamydien - Erreger von Trachom, Paratrahom, Ornithose, Inguinal-Lymphogranulom;

d) Protozoen - der Erreger der Toxoplasmose, Malariaplasmodium.

Bei Verstößen gegen die Prinzipien der Chemotherapie entwickeln sich resistente Keime. Ursachen der Resistenz: Mikroben produzieren mehr PABA und entwickeln Bypasswege der Proteinsynthese. Es ist zu berücksichtigen, dass einige Arzneimittel, deren Molekül den Rest PABK enthält (z. B. Novocain), eine ausgeprägte Antisulfanilamid-Wirkung haben können.

Sulfonamid-Einstufung

1. Sulfonamide, die schlecht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden und langsam aus dem Körper freigesetzt werden (hauptsächlich im Darm wirken):

Sulgin - zur Behandlung von Durchfall, Kolitis, Enterokolitis, Beförderung von Durchfallstöcken, Typhusstöcken, zur Vorbereitung auf eine Darmoperation.

Phthalazol - Spaltung in Norsulfazol und Phthalsäure. Die Angaben sind gleich. Weniger giftig als Sulgin.

2. Sulfonamide mit guter Resorbierbarkeit aus dem Gastrointestinaltrakt:

Norsulfazol wirkt hauptsächlich auf hämolytische Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Staphylokokken, E. coli. Es durchdringt das Gehirn und die Lunge. Es wird intern bei Infektionen des bronchopulmonalen Systems, Meningitis, Staphylokokken und Streptokokken-Sepsis angewendet. Verursacht Kristallurie.

Sulfadimetoksin (Madribon) - dringt schlecht durch die BHS in andere Organe und Gewebe durch. Es wird von den Nieren in Form von löslichen Glucuroniden ausgeschieden, verursacht also praktisch keine Kristallurie.

ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE DER BEHANDLUNG MIT SULPHANILAMID

1. Frühzeitige Behandlung

2. Die Behandlung dauert mindestens 7 Tage.

3. Hohe Dosen des Arzneimittels.

Geben Sie am ersten Tag der Behandlung maximale Einzel- und Tagesdosen für die Sättigung an. Für kurzwirksame Sulfonamide beträgt die höchste Einzeldosis 2,0; täglich 7,0; Die Empfangsfrequenz beträgt 4-6 mal. In den folgenden Behandlungstagen wird die tägliche Dosis um 1,0 pro Tag reduziert. Kursdosis bis 30,0.

Langzeitwirkstoffe: Ernennen Sie am ersten Tag einmal 2,0 und in den folgenden Tagen einmal 0,5 bis 1,0. Kursdosis bis 10,0.

4. Zur Verhinderung von Kristallurie ist ein alkalisches Getränk erforderlich (3 Liter Flüssigkeit pro Tag).

5. Sulfanilamide hemmen saprophytische Bakterien im Darm und synthetisieren B-Vitamine. Daher ist es notwendig, durchschnittliche Dosen von B-Vitaminen vorzuschreiben.

6. Vor und während der Behandlung eine Blutuntersuchung durchführen.

7. Informieren Sie sich vor der Verschreibung über die Verträglichkeit des Patienten.

Sulfonamide

Sulfonamide sind Derivate von Sulfanilsäureamid (para-Aminobenzolsulfamiden), einem Strukturanalog von para-Aminobenzoesäure (PABA) (Abb. 18.2). PABK ist ein Substrat für die Synthese von Nukleinsäuren in einer Mikrobenzelle. Aufgrund dieser strukturellen Ähnlichkeit verletzen Sulfonamide die Synthese von Nukleinsäuren in vielen Mikroorganismen, wodurch die antimikrobielle Wirkung dieser Arzneimittel sichergestellt wird. Sulfonamide waren die ersten chemotherapeutischen antimikrobiellen Wirkstoffe mit einem breiten Wirkungsspektrum für den systemischen Gebrauch: Laut dem bildlichen Ausdruck einiger Wissenschaftler wurden Sulfonamide zu "den ersten magischen Medikamenten, die die Medizin veränderten", die Morbidität und Mortalität bei vielen Infektionen signifikant reduzierten. Langfristige, mehr als 70 Jahre klinische Verwendung, in vielen Mikroorganismen, die zuvor auf die Wirkung von Sulfonamiden empfindlich waren, wurde eine Resistenz gegen diese antimikrobiellen Mittel entwickelt. Dies reduzierte die klinische Bedeutung von Sulfonamiden und beschränkte ihre Verwendung vorwiegend auf Harnwegsinfektionen. Ab Mitte der 70er Jahre wurden einige Sulfonamide in Form von Kombinationspräparaten mit Benzylpyrimidinen eingesetzt, die auch die Synthese von Nukleinsäuren, insbesondere mit Trimethoprim, stören. Diese Kombination ist synergistisch und erweitert den Wirkungsbereich und die Indikationen für die Verwendung der kombinierten Arzneimittel.

Abb. 18.2. Chemische Struktur von Sulfonamiden

Historischer Hintergrund 1932 synthetisierten die im Farbenindustry-Konzern tätigen deutschen Wissenschaftler Joseph Klarer und Fritz Mitch eine rote Farbstoffstreptozone oder roten Streptozid, das später unter dem Namen Prontosil patentiert wurde. Der bekannte deutsche Mikrobiologe Domagk (1895–1964), der das Labor des Bayer-Pharmakonzerns leitete, entdeckte, dass dieser Farbstoff Mäuse vor einer zehnfachen letalen Dosis hämolytischer Streptokokken und Erregern anderer Infektionen bewahrt. Es wurde festgestellt, dass Prontosil in vitro keine Wirkung auf Bakterien hatte, aber nach der Einführung in den Organismus von Mäusen waren sie vor dem unvermeidlichen Tod geschützt. Anschließend wurde eine Erklärung für diesen Widerspruch gefunden - Prontosil im Körper spaltet sich zu Sulfonamiden auf.

Die erste klinische Studie des Prontosilu-Wissenschaftlers wurde an seinem eigenen Kind durchgeführt. Domagks Tochter Hildegard verletzte sich am Finger und entwickelte eine Sepsis mit einem tödlichen Ausgang, der zu dieser Zeit unvermeidlich war. In seiner Verzweiflung war Domagk gezwungen, seiner Tochter noch nicht registrierte Penetration zu geben, und trug schnell zur Genesung des Mädchens bei. Domacc, eine starke antimikrobielle Wirkung von Pronosil, wurde in dem Artikel von 1935 in der Zeitschrift "Deutsche Medical Wochenschrift" über "Beitrag zur Chemotherapie bakterieller Infektionen" berichtet. Die Entdeckung von G. Domagka wurde von der weltweiten wissenschaftlichen Gemeinschaft hoch geschätzt. Im Jahr 1939 erhielt der Wissenschaftler den Nobelpreis für Physiologie und Medizin für die Entdeckung der antibakteriellen Wirkung von Prontosil, aber im Auftrag Hitlers war es deutschen Bürgern verboten, Nobelpreise zu erhalten. Domagk wurde verhaftet, verbrachte einige Zeit in der Gestapo und musste den Nobelpreis aufgeben. Domagk erhielt die Medaille und das Diplom des Nobelpreisträgers erst 1947 ohne monetäre Belohnung, die den Regeln entsprechend in die Reserve des Bonusfonds eingezahlt wurde.

Die Einteilung von Sulfamitteln nach pharmakokinetischen Eigenschaften:

1. Sulfonamide für die resorptive Wirkung, die im Magen-Darm-Trakt gut resorbiert werden.

1.1. Kurzwirkend (Halbwertszeit unter 6:00) - Sulfanilamid (Streptocid oder weißes Streptocid) Sulfadimidin (Sulfadimezin).

1.2. Sulfonamide mit durchschnittlicher Wirkdauer (Halbwertszeit unter 10:00): Sulfamethoxazol, Teil des kombinierten Arzneimittels Co-Trimoxazol.

1.3. Lange Wirkung (Eliminationshalbwertszeit von 24-28 Stunden) - Sulfadimetoksin.

1.4. Erhöhte Wirkung (Eliminationshalbwertszeit mehr als 48 Stunden) - Sulfat.

2. Sulfonamide, schlecht absorbiert und wirken im Darm: Phthalazol.

3. Sulfonamide zur topischen Anwendung: Sulfacetamid (Sulfacylnatrium), Silbersulfazin (Sulfargin), Silbersulfadiazin (Dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 S.)

4. Kombinierte Zubereitungen von Sulfonamiden.

4.1. Mit Salicylsäure: Salazosulfapyridin (Sulfasalazin), sa Lazodimethoksin.

4.2. Mit Trimethoprim: Biseptol (Co-Trimoxazol, Baktrim).

Pharmakokinetik von Sulfonamiden. Sulfonamide werden im Verdauungskanal gut absorbiert, während Sulfonamide mit langer Wirkung langsamer sind als solche mit kurzer Dauer. Sie erzeugen hohe Konzentrationen von Medikamenten im Blut, 20 bis 90% der Sulfonamide binden sich an Plasmaproteine. Zur gleichen Zeit verdrängen Sulfonamide andere Substanzen von Proteinen, insbesondere Bilirubin. Daher werden diese Medikamente nicht bei Hyperbilirubinämie verschrieben. Weit verbreitet in Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich Liquor (mit Ausnahme von Sulfadimethoxin). Bakteriostatische Konzentrationen von Sulfonamiden werden in der Lunge, in der Leber, in den Nieren sowie in Pleura-, Aszites-, Synovialflüssigkeiten und Galle gebildet. Die Wirkdauer wird auch durch die Intensität der Reabsorption des Wirkstoffs in den Nieren bestimmt: Sulfadimethoxin wird zu mehr als 90% resorbiert, ein hoher Grad an Reabsorption ist für Sulfen charakteristisch.

Sulfonamide werden hauptsächlich in der Leber durch Acetylierung oder Glucuronidierung metabolisiert. Acetylierte Sulfonamide sind in Wasser schlecht löslich, so dass sie, wenn sie von den Nieren entfernt werden, insbesondere in Gegenwart von saurem Urin, Kristalle bilden. Um Konkretisierung zu verhindern und die Löslichkeit von Sulfonamiden zu erhöhen, ist es notwendig, eine alkalische Urinreaktion zu erzeugen, die den Patienten Bicarbonat-Mineralwasser (alkalisches Getränk) vorschreibt. Es ist unpraktisch, saure Lebensmittel (saure Früchte und Gemüse, Säfte) bei der Behandlung mit Sulfonamiden zu behandeln.

Sulfonamide werden von den Nieren ausgeschieden. Normalerweise ist die Konzentration von Medikamenten im Urin 10-20 mal höher als im Blut. Bei Verletzung der renalen Ausscheidungsfunktion sollte die Dosis der Sulfonamide reduziert werden, und bei Niereninsuffizienz sind Sulfonamide kontraindiziert.

Pharmakologische Sulfopharmaka.

Sulfonamide wirken bakteriostatisch auf Mikroorganismen.

Spektrum der Sulfonamide:

1. Bakterien - grampositive Kokken (Streptokokken) und gramnegative Kokken (Meningokokken), E. coli, Shigella, Vibrio cholera, Clostridien, Anthrax, Diphtherie.

2. Chlamydien - Erreger von Trachom und Ornithose, Nocardia, Pneumocystis.

3. Actinomyceten (Paracoccidioide).

4. Die einfachsten - Erreger der Toxoplasmose und Malaria.

Silberhaltige Zubereitungen sind Silbersulfazin (Sulfargin), Silbersulfadiazin (Dermazin), die gegen viele Erreger von Wundinfektionen wirken.

Der Wirkmechanismus von Sulfonamiden ist ein typisches Beispiel für einen kompetitiven Antagonismus. Sulfonamide werden von denselben Transportern, die PABA tragen, in die Bakterienzelle transferiert, wodurch die Anzahl der freien PABA-Träger reduziert wird. In Zukunft konkurrieren Sulfonamide mit PABA um das aktive Zentrum des Enzyms Dihydropteroatsynthetase, reagieren auf die Bildung von Dihydropinsäure und bilden nichtfunktionelle Analoga der Folsäure. Blockiert die weitere Synthese von Purinen und Pyrimidinen sowie das Wachstum und die Vermehrung von Bakterien (Abb. 18.3). Aufgrund der Tatsache, dass in den Zellen des Makroorganismus keine Synthese von Folsäure stattfindet, sondern nur die Verwendung von Dihydrofolsäure, beeinflussen die Zubereitungen die Bildung von Purinen und Pyrimidinen im Körper des Patienten nicht.

Abb. 18.3. Wirkungsmechanismen antimikrobieller synthetischer Chemotherapeutika

Die Affinität von Rezeptoren und Enzymen der meisten Mikroorganismen für Sulfat nilamidiv ist weniger Affinität für PABA, daher sind zur Unterdrückung des Wachstums von Mikroben signifikant höhere Konzentrationen von Sulfanilamiden als PABA erforderlich. Bei der Behandlung von Sulfonamiden zu Beginn des Behandlungsverlaufs ist es erforderlich, Schockdosen (Ladungsdosen) zu verabreichen und dann ständig hohe Konzentrationen an Arzneimitteln aufrechtzuerhalten (Prinzip der rationalen Sulfanellamidotherapie).

Die antimikrobielle Wirkung von Sulfonamiden wird durch Wirkstoffe gehemmt, die sich chemisch von PABA ableiten (zum Beispiel Novocain, Novocainamid). Die pharmakologische Wirkung der Arzneimittel ist auch in der Wunde bei Entzündungen, Dung und Gewebezerstörung aufgrund hoher PABA-Konzentrationen verringert

Indikationen zur Verwendung von Sulfonamiden.

I. Einnahme resorptiver Sulfonamide:

1.1. Behandlung von Infektionen der Harnwege und der Gallenwege.

1.2. Prävention von Meningokokken-Infektionen.

1.3. Behandlung von Infektionen durch Nocardien.

1.4. Mit Parakokzidioidomykose.

1,5. Behandlung von Toxoplasmose und Malaria.

1.6. Mit Trachom und Ornithose.

1.7. Verhütung der Pest

Ii. Lokale Anwendung:

2.1. Zur Behandlung der bakteriellen Konjunktivitis bei der adjuvanten Behandlung des Trachoms sowie zu deren Vorbeugung, einschließlich zur Vorbeugung der gonorrhealen Blepharitis (Gallenwege) bei Neugeborenen, werden 30% oder 20% ige Lösungen und 30% der Augensalben Sulfacetamid (Natriumsulfacyl) verwendet.

2.2. Silbersalze von Sulfonamiden werden topisch in Form von Salben, Cremes für Verbrennungen, trophischen Geschwüren und Dekubitus verwendet.

Nebenwirkungen von Sulfonamiden.

1. Allergische Reaktionen - häufige Komplikationen, insbesondere häufiger Hautausschlag, manchmal mit Fieber. Selten gefährlichere Wirkungen, insbesondere Stevens-Johnson-Syndrom (Erythema multiforme mit hoher Mortalität), toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) - Nekrose aller Hautschichten mit ihrer Ablösung, Schädigung der inneren Organe und häufigem (25%) tödlichem Ausgang.

2. Kristallurie mit Nierenschädigung und Symptomen einer Nierenkolik.

3. Blutzellschädigung (beeinträchtigte Hämatopoese) - Leukopenie, Agranulozytose, aplastische und hämolytische Anämie (letztere entwickelt sich mit angeborenem Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase). Bei der Einnahme von Sulfonamiden muss das Blutbild kontrolliert werden.

4. Bilirubin-Enzephalopathie - Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen.

6. Lichtempfindliche Reaktionen.

Kombinierte Zubereitungen von Sulfonamiden mit anderen Arzneimitteln Die Kombination von Sulfonamiden mit Benzylpyrimidinidderivaten Benzylpyrimidine - Trimethoprim und Pyrimethamin - verstoßen gegen den nächsten Schritt in der Synthese von Nukleinsäuren. Sie blockieren die Dihydrofolat-Reduktase, was die weitere Synthese und den Metabolismus von Proteinen verletzt. Das humane analoge Enzym ist gegen diese Mittel resistent. Benzylpyrimidine haben eine größere Lipophilie und sind im Körpergewebe besser verteilt als Sulfonamide. In der kombinierten Zubereitung befinden sich 5 Teile Sulfanilamide pro 1 Teil Trimethoprim und 20 Teile Pyrimethamin - 20 Teile Sulfanilamide.

Trimethoprim ist eine schwache Base und konzentriert sich in Prostata- und Vaginalflüssigkeiten, die sauer sind, wodurch es in diesen Medien eine stärkere antibakterielle Aktivität zeigt als andere antimikrobielle Wirkstoffe.

Die meisten Mikroorganismen reagieren empfindlich auf hohe Trimethoprim-Konzentrationen im Urin (100 mg oral alle 12 Stunden). Das Medikament kann als Monotherapie bei akuten Harnwegsinfektionen eingesetzt werden.

Einzelne Mikroorganismen können gegen Benzylpyrimidinium resistent sein, zum Beispiel einige Bakterien der Darmgruppe, Haemophilus und andere.

Nebenwirkungen Benzylpyrimidine sowie andere Antifolat-Medikamente, die Nebenwirkungen verursachen, die mit Folsäuremangel in Zusammenhang stehen, sind megaloblastische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose. Benzylpyrimidinid-Gegenmittel ist Folsäure, die den Patienten nach der Verwendung von Benzylpyrimidin verschrieben werden muss, um die toxischen Wirkungen des letzteren auf die Zellen des hämatopoetischen Systems zu verhindern. Hohe Dosen von Trimethoprim verursachen Hyperkaliämie.

Kombinationsmedikamente wirken gleichzeitig auf zwei Enzyme der Nukleinsäuresynthese und haben ein breiteres Spektrum und eine bakterizide Wirkung.

Die Kombination von Sulfonamiden mit Trimethoprim-co-trimoxazol (Biseptol, Bacader). Es enthält Sulfanilamid der durchschnittlichen Wirkungsdauer Sulfamethoxazol und Trimethoprim.

Indikationen zur Verwendung. Biseptol ist das Mittel der Wahl zur Behandlung von Pneumonie, Toxoplasmose; Shigellosis Enteritis; Ampicillin- und Chloramphenicol-resistente Salmonelleninfektionen; Mittelohrentzündung; komplizierte Infektionen der unteren und oberen Harnwege; Prostatitis, Listeriose, Chancroid, Melioidose. Es ist ein Medikament der zweiten Wahl bei der Behandlung von Infektionen, die durch Staphylococcus aureus verursacht werden. Das Medikament wird alle 12 Stunden zweimal täglich 2 Tabletten verordnet. Solche Dosen können für eine längere Hemmung chronischer Harnwegsinfektionen ausreichend sein. Als Mittel zur Chemoprophylaxe von rezidivierenden (wiederkehrenden) Harnwegsinfektionen (insbesondere bei Frauen zur Vorbeugung einer postkoitalen Infektion) können Sie viele Monate lang 1 Tablette 2-mal pro Woche anwenden.

Die Kombination von Nachlaufsäurealkoholat mit Pyrimethamin-Sulfasalazin (Salazosulfupyridin) zerfällt zu 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin (Sulfanilamid wird langsam aus dem Darm absorbiert.) Die Droge wird im Darm zu Salicylsäure abgebaut, die eine antientzündliche Wirkung aufweist, sowie die entsprechenden Sulfanilatyrate und die entsprechenden Sulfanilatyrate. Darm (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn). Andernfalls ist es schwierig, Salicylsäure an den unteren Darmtrakt abzugeben, ohne die Magenschleimhaut zu schädigen.

Indikationen zur Verwendung. Colitis ulcerosa von mäßiger Schwere, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn (granulomatöse Colitis) usw.).

Sulfanilisporidneni Drogen. Sulfone

Sulfone sind die Hauptmedikamente zur Behandlung von Lepra (Lepra). Bei dieser Krankheit sind auch Anti-Tuberkulose-Antibiotika der Rifamycin-Gruppe und Fluorchinolone, die in Kombination mit dem Sulfon verwendet werden, wirksam.

Ihnen wird die Droge oral eingenommen. Diaphenylsulfon zeigt eine bakteriostatische Wirkung. Seit vielen Jahren wird es zur Behandlung aller Formen von Lepra eingesetzt, aber der unregelmäßige und unzureichende Einsatz (Motortherapie) hat zur Entwicklung von primärer und sekundärer Resistenz geführt. Diaphenylsulfon wird auch zur Behandlung von Dermatitis herpetiformis und zur Vorbeugung von Pneumocystis-Pneumonie angewendet.

Dapson verursacht allergische Reaktionen, wie z. B. noduläres Lepra-Erythem.